Способ получения замещенной бифенилмасляной кислоты или ее амида или соли Советский патент 1976 года по МПК C07C63/52 C07C69/76 

В качестве растворителя можно применять этиленгликоль, этанол, бутанол; пентанол, пропиленгликоль, в качестве концен трированных водных или спиртовых гидроокисей щелочных или щелочноземельных м таллов - гидроокись калия, гидроокись нат рия, в качестве водных минеральных кислот - хлористоводородную, бромистоводородную кислоты. Получаемые при применении оснований соли переводят в их кислоты путем подкисления, например соляной кислотой. Расщепление рацемата на оптически активные компоненты особенно удобно проводить с хинином. Кислоты обшей формулы 1 при желании можно перевести в соли, например в соли с неорганическими или органическими осно ваниями. В качестве органических оснований особенно удобны диэтаноламин, морфолии, циклогексиламин и пиперазин. Исходные соединения обшей формулы 2 получают, например путем декарбоксил грования соединений обшей формулы 3 имеет указанное значение означает карбоксильную группу. Декарбоксилирование начинается при на гревании этих соединений выше их температуры плавления. Нагревание продолжается до того состояния, при котором двуокис углерода не улетучивается. Исходные соединения общей формулы 2 кэпосредственно могут быть получены из таких создинений общей формулы 3, в которых радикал Q означает этирифицированчую карбоксильную группу. Декарбоксилирование проводят, например, в присутствии Бсдосодержашего диметилсульфоксида в при сутствии хлорида натрия при 130-190 С. -Исходные соединения общей формулы 2 так же могут быть получены из галогенидов обгцей формулы 4 СНз CH-CH Ha где и имеет указанное значение. На 6 - галоид, путем взаимодействия с цианидом щелочного металла в растворителе, таком ка диметилсульфоксид, диметилформамид, этанол и т.п. Пример 1. 3-(2 -фтор-4-бифенилил) бутиронитрил. Раствор 6,22 г (0,02 моль) этилового эфира 2-циан-3-(2 -фтор-4-бифенилнл) масляной кислоты, 1,2 г (0,022, моль) хлорида натрия и 0,3 мл (0,О2 моль) воды в 10 мл диметилсульфоксида нагревают, размешивая, в течение 2,5 час в масляной ванне при 15О С. После охлаждения вмешивают реакционную исходную смесь в воду и поглощают выделившееся масло в эфире. Эфирный раствор промывают водой, сушат и отгоняют растворитель. Оставшееся твердое вещество перекристаллизовывают из циклогексана. Получают 3-(2 фтор-4-бнфенилил) бутиронитрил. т.пл. 71-725с, выход 1,8 г (38% от теоретического). Пример 2. А. 3-(2-фтор-4 бифенилил) бутиронитрил. 1 г (0,0035 моль) 2-циан-3-(2 ор4-бифенилил) масляной кислоты нагревают выше температуры плавления до тех пор, пока не перестанет улетучиваться двуокись углерода. Оставшийся остаток затвердевает и его растворяют в диизо,1рапиловом эфире. После ф1Щ1Ьтрации над углем раствор сгушают. При охлаждении выкристаллизовывается 0,5 г (59% от теоретического) 3-(2 -фтор-4 бифенилил) бутиронитрила, т.пл. 74°С. Б 3-(2-фтор--4-бифенилил) масляная кислота. 4 г (0,017 моль) 3-(2 тор-4-бифенилил,) бутгфонитрила нагревают, размешивая в 20 мл этиленгликоля, добавляя 2 г (0,036 моль) гидроокиси калия, в течение 3 час при 16О С. Затем исходную реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют эфиром и эфирный раствор выкидывают. Водную фазу подкисляют разбавленной соляной кислотой и выпавший осадок поглощают в эфире. После фильтрации через уголь отгоняют растворитель. Получают 3,4 (77,5% от теоретического) 3 -(2-фтор-4-бифен{шил) масляной кислоты, которую перекристаллизовывают из диклогексана, т.пл. 10О-101 О. Пример 3. Амид 3-(2-фтор-4бифенилил) масляной кислоты. К нагретой до 100 С полифосфорной кислоте, полученной из 9,4 г орт-офосфорной кислоты к 12 г пятиокиси фосЛора, добавляют 1,2 г (0,005 моль) 3-(2-фтор4-бифенилил) бутиронитрила. Нагревают смесь в течение 1 час до НО С, затем приливают 200 мл ледяной воды и отсасывают выпавший осадок, который перекристалл изовьшают из 70%-ного метанола. Получают 1,1 г (88% от теоретического) бесцветного амида 3-(2-фтор-4-бифенилил) масляной кислоты, т.пл. 148-149 С. Пример 4. 3-(2-фтор-4-бифенилил) масляная кислота. А. Этиловый эфир 4-(2-фторфенил)-(Х,р -эпокси- р -метилгидрокоричной кислоты. Размешивая и охлаждая npja. 15-20 С в раствор 214 г (1 моль) 4 -1| 2-фторфенил) ацетофенона (т. пл. 86-88 С) и 124 г (1 моль) этилового эфира хлоруксусной ки лоты в 700 мл абсолютного бензола аода- ют порциями и 48 г (1,2 моль) амида нат рия. По окончании добавления размешивание продолжают еще 3 час при кo JHЭтнDй температуре, подают затем исходную реакционную смесь в ледяную воду и разбавляют 2 л эфира. Отделяют органическую фа ЗУ, промывают водой, сушат и удаляют рас воритель. Остается в остатке масляная жидкость, затвердевающаяся в кписталлическом виде, которая может быть перекрис таллизована из метанола (т. пл. 82-83 С) выход 221 г (73%6% от теоретического). Б. 4-(2-Фторфенил) гидратропальдегид. 230 г (0,72 моль) сырого этиловдго эфира4-(2-фторфенил)- st, р-эпокси- -мети гидрокоричной кислоты, 320 г (1,6 моль) 20%-ного натрового щелока и 500 мл эта нола нагревают, размешивая, в течение 1 ч с обратным холодильником, разбавляют водой до объема 1,2 л и встряхивают с эф ром. Эфирный раствор выкидывают. Водный щелочной раствор сгущают в вакууме на водяной бане приблизительно до половины объема и охлаждают, причем осаждается твердый осадок, который отсасывают, порциями и смешивают с 450мл 15%-ной соляной кислоты и затем нагревают в течение 2 час в масляной ванне до 110 С. По прошествии этого времени охлаждают исходную реакционную смесь и извлекают бензолом. Из бензольного раствора, который промывают водой, сушат и фильтруют над активным углем, отгоняют растворител причем остается жидкий остаток, дистиллируемый в вакууме, Получают 89 г (54% от теоретического) 4-(2-фторфенил) гидратропальдегида, т.кип. 136 С/0,5 мм рт.ст. В, 2-(2-Фтор-4-бифенил)-1-пропанол. В раствор 88,5 г (0,38 моль) 4-(2фторфенил) гидратропальдегида в ЬоО мл метанола, подают, размешивая, 16,0 г (0,41 моль) борангидрида натрия порциями при 10-15 С, размешивают еще 30 мин при комнатной температуре, подают затем исходную реакционную смеСь в воду и извлекают эфиром. Эфирный раствор сушат и удаляют растворитель. Оставшийся остаток перекристаллизовывают из 4ОО мл циклогексана. Получают 2-(2-фтор-4-бифенилил)-1пропанол, т.пл. 72-73 С, выход 71 г (81,5% от теоретического). Г. 1-Бром-2-(2-фтор-4-бифенилил) пропан. В 14 г (0,06 моль) 2-(2 }ггор-4-бифенилил -1-пропанола в 30 мл безводного тетрахлорметана вкапывают, размешивая, при -8 С раствор 5,5 г (0,02 моль) трибромида фосфора в 40 мл безводного тетрахлорметана. По окончании добавки смесь размешивают еше в течение 1 час при этой температуре, затем медленно нагревают до 25-30 С, еще раз размешивают в течение 1 час, затем отгоняют растворитель под вакуумом в водяной бане, причем получают 16 г сырого жидкого 1-бром-2(2-фтор-4-биф9Ш1пкл)-пропана. Д. 3-(2-фтор-4-бифенилил; бутиронитрил. 16 г полученного по примеру 4 сырого продукта нагревают в 40 мл абсолютного диматнлсульфоксида с 3,5 г цианида натрия в тачание 90 мин, размешивая, до 105 С затем выливают на лед/воду и три раза встряхивают с эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат, фильтруют над активным углем и удаляют растворитель. Оставшийся остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира. Получают 5 г 3-(2 -фтор-4-бкфенилил)-бутиронитрила т.пл. 74-75°0. Е. 3-(2-фтор-4-бифенилил) масляная кислота. 4 г (0,017 моль) 3-(2-фтар-4-бифенилил) бутиронитрила нагревают в растворе 2 г (0,036 моль) гидроокиси калия в 20мл этиленгликоля в течение 3 час, размешивая до 160 О. После охлаждения разбавляют реакционный продукт водой и встряхивают с эфиром. Водную фазу подкисляют разбавленной соляной кислотой, причем осаждается осадок, который поглощают эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат, фильтруют над активным углем и удаляют растворитель. Оставшуюся 3-(2- ор-4бифенилил)- масляную кислоту перекристаллизовывают из циклогексана, т.пЛ. 99-100°С. Выход 3,4 г (77,5% от теоретического) . При омылении 3-(2-фтор-4-бифенилнл) бутиронитрила ледяной уксусной кислотой и концентрированной соляной кислотой (в течение суток с обратным холодипьникэм) получают йО% с-т теоретк.-зского 3-(2ч|)тор-4 бифэн -шил) масляной кислоты. П р и м е р 5. Разцэленте. ранэмТ-- ес кой 3-(2«-ф1ор-4-бифэнклил) масляг-ю - гсис лоты на оптичаскй акти.Е;ные сосга1зны -. ча ти. 77,5 г (0,3 мопь) 3.-.(Й ;;ггср- 4.бйфе НИЛИ.Г1) масляной кисл()ты растворяют в 1,5 л этанола и смешивают с раствором 97,2 г (0,3 моль) хинина для pacaienne™ ния раяемата в 1,5 л этанола. Получакзт бесцветный осадок А , который отсасывают, и фильтрат В. Осадок А iS раз перекристаллизовьдаают из этанола (всего 30 л причем получают правозра1даюп :у;;о . фтор-4-биф8Кнлкл) масляную кнслоту, т.пл. 87-88°С к(из штклогексана),Г«г(Л 34,5°, выход 5,5 г. Из фильтрата В удаляют растворитель и остаток поглощшот г-орячкм мбд-ало.чом (500 мл). При охлаждениЕ осахщаэтсй ос док, который отсасывают к зь-ки.аывагот Фильтрат еще 4 раза обрабатываг;-/- та:у.пм же образом метанолом. Оставшийся после выпаривания метанола остаток раст.зоряют в 500 к-ш теплого уксусного эфира и по лучают при стоянии осадок, который отсасывают и перекрнсталлкзоЕ}ывают пркб.га зительно из 50G мл уксусного эфира. Получарэт левовращаюшую 3-( 4-бифенилил) масляную кислоту, т.пл. 85-87 С ({3 циклогексана), 33,5 , выход 2,3 г. Формула изабрэтэния 1. Способ получения замещенной бифенилмасляной кислоты или еэ амида общей формулы f % У %-СН-СИ -СОБ где R - атом г-алогена, В ОН- икиМН.,- группа, ИЛЕ соли, отличающийся тем, что (4 бифеннл) бутиронитрил обшей формулы CH-CH -CK где к имеет указанное значение, подвергают частичному или полному омылению в кислой или щелочной среде прк 100-200 С с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде гли: S Виде соли, или в виде радематов, ияй в виде оптическ№-ан:тив1й1Х изомеров. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что омыление проводят в среде полярного растворителя и в качестве основания применяют концентрированные водные или спгфтовыэ гидроокиси щелочных или щелочноземельных металлов, а в качес ва кислоты - водные растворы минеральных кислот. щ и и с я тем, что частичное омыление проводят полифосфорной кислотой. Приоритеты по признакам: 17.08.72при R - атом галогена, В - ОН- или N H -rpynnaj 03.05.73по признаку Спосоо получения замешенной бифенилмасляной кислоты или ее амида, или соли.