Способ получения аминофенилэтаноламинов или их солей, рацематов или оптически-активных антиподов Советский патент 1976 года по МПК C07C91/16 

Г|:о/двергают дегалог.енированию. Его пре почтительно проводят в растворителе и це лесообразно или с трифеиилфосфииом в бен золе или толуоле, или с водородом в мета ноле, этаноле, уксусном эфире или тетрагидрофуране, и в присутствии катализатор гидрирования, Взависимости от применяемого метода реакцию проводят при комнат ной температуре или повышенной температуре, например при 100 - 150 Ci нормал ном или небольшом избыточном давлении, при применении никеля Ренея или палладия на угле, например дегалогенирование проводят при комнатной температуре и нормальном давлении. ЕСЛИ при этом в соед1шении общей фор мулы Я , Р и/или F, означают алкениль ный или алкинйльный радикал, то последние 8 течение дегалогенирования гидроган лизом мозут быть гидрировань в соответствующие а/«кильные радикалы, и/ил и бзнзильный радикал, и поеледини в течение гидрогенолиза одновременно может быть отщеплен. ЕСЛИ в соединении общей форглулы И , R означает нитрогруппу, то деггэлогенггрование предпочтительно проводят с ПОМОШБЮ трифенилфосфин а, Полученные соединения общей формулы I можно разделять на их оптически актив ные антиподы путем расщепления рацемато или разделения смеси диастереомерных сое динений общей формулы в которой и имеют указанные значения; R означает атом водорода или ацильный радикал; БРг - асимметричный ацильный радикал, с последующим отщеплением радикалов R-. Кл Н, при условии, что Е. аяильный радикал и I -замещенный при кеобходимости бензильный радикал. В качестве асимметричного ацилы-гого радикала 1 при этом, в частности, исполь зуют защии енные у атома азота оптически активные Л -аминоацильные радикалы, например W бензилоксикарбонил- 2 -аланилрадикал, или оптически активные терпенилолсикарбонилрадякалы, например (--)менти локсикарбоннлрадикал. «-.о Разделение смеси диастереомерных соединений формулы Ш на чистые диастереомерньш соединения целесообразно проводят фракционной кристаллизацией и/или хроматографией на колонне на инертном носителе. Последующее отщепление радикалов йд и Rc-t целесообразно осуществляют гидролизом или сольволизом в присутствии воды или спирта, такого как метанол при необходимости в присутствии основания или кислоты при 0-1 ОС С. Отщепление радикала 1 можно проводить при помощи комплексного гидрида металла, такого как апюмогидрид лития, в растворителе, например простом эфи|ре, тетрагидрофуране или диоксане, и целе-f сообразно при температуре от - 20 до + 20 С. ЕСЛИ при этом в соединеаши. общей формулы К означает иианогруппу, то последнюю одновременно MOJKKO восстанавливать. В зависимости от заместителей Рд 9 ®® отщепление может осзпцествляться ступенями или в одной стадии ре , ЕСЛИ i означает замещенный бензильный радикал, то его отщепление от соединений, в которых R не означает нитрогруппы, проводят гидрогенолизом в присутствии катализатора, такого как, например, палла-f дий на угле или сульфат бария, в растворнт€ ле, например в спирте (метанол, этанол), или уксусной кислоте при необходи мостк с Добавлением минеральной кислоты такой, как соляная кислота и под повыщенным водородным давлением и предпочтитель 20 . ЕСЛИ при но при те шературе этом R в соединении общей формулы 3U означает циаггогруппу, то последняя одновременно может быть восстановлена. От щепление радикала F ,, мояшо проводить до или после отщепления радикалов R й.Й5 Г асщепление рацемата i,i - форкяз в динений формулы I предпочтительно осуществляют путем фракционной кристаялизации смеси его диастереомерных солей с оптически активной кислотой, например В {)-винной. It {+)-винной, дибензоил Jj винной, дибензоил-Ь ВИННОЙ, (+)-камфор-10 -сульфО, L ()яблочной, L (4-)-миддаль-ной, и. -сК-бром-камфор-ТГ-сульфо-, 1-ХИННОЙ .л.ИСЛОТЫ. pacuiermeHHe рацемата молшо также npt водить хроматографией на колонне с помощью оптически активного носителя, например ацетилцеллюлозы. ЕСЛИ получают соединение общей (|юрму- ,, ,ты I ,, в которой i, означает аианогруппу. то последнюю можно переводить в соответ ствующее карбамоипыюе соединение, и/или карбамоильное или карбалкоксисоединёнйё и их гидролизом можно переводить в соответствующее карбоксильное соединение общей форк1улы I . Получаемые соединения общей формулы Iнеорганическими или органическими кислотами можно переводить в их соли, причем применяют 1,2 или 3 экв. соответствующей кислоты. В качестве кислоты используют такие кислоты, как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная, лимонная, винная, малеиновая или фумаровая кислоты. Применяемые в качестве исходных :веществ соединения получают известными способами. Так, применяе у ые как исходные вещества соединения общей формулы IIполучают взаимодействием соответству ющих 2-галогенацетофенонов с соответствующими аминами с последующим восстановлением полученных кетонов, например, с помощью борана натрия. Соединение общей формулы Ж , в которой S. - ацильный радикал и 1 - атом водорода, получают предпочтительно путем восстановления соответствующего производного .ацетофенона, например с бораном натрия . Применяемые исходные продукты не обязательно следует получать в чистом виде, их можно также использовать- в качестве сырых продуктов, Пример 1. Дигидрохлорид 1-{4 -амино- 3-трифторметилфенил) - 2 цикпопропи ламиноэтанола. 4,1 г 1-(4-амино-3-бром 5 трифторметилфенил)-2-циклопроп|1ламиноэтанола в сосуде для гидрирования растворяют в 2ОО м метанола и добавляют 2. г окиси палладия/, сульфата бария в качестве катализатора (5 Подвергают гидрированию до поглощения 1 моля водорода, отфильтровывают от катализатора и фильтрат сгущают в вакууме досуха. Остаток поглощают водой, с помощью 2 н. аммиака подщелачивают и водную фазу экстрагируют уксусным эфиром. Органические экстракты промывают водой, сушат и опять упаривают. Твердый остаток растворяют в изопропаноле и к раствору добавляют 2 экв. 4 н. соляной кислоты в изопропаноле. Выкристаллизованный дигидро хлорид указанного соединения отсасывак)т и промьюают изопропанолом и простым эфи ром. Т. пл. 141,5 - 142°.С (разложение). Пример 2. Гидробромид 1-( но- 3-трифторметилфенил) - 2-треГ-пентил м ноэтанола, 5 г гидрохлорида 1-(4-амино-3-бром-5-трифторметилфенил)-2-трет-пентиламиноэтанола распределяют между уксусным эфиром и 2 н. аммиаком. Орг-аническую фазу высушивают и в вакууме упаривают. Оставшееся основание растворяют в 100 мл метанола в сосуде для гидрирования, добавляют 2,5 г окиси палладия/ сульфата ба рия в качестве катализатора (5%) и подвергают гидрированию до поглощения 1 KJO- ля водорода. После удаления катализатора фильтрованием упаривают фильтрат в вакууме и перекристаллизовывают твердый ос- таток из изопропанола. Полученный гидробромид указанного соединения имеет т. пл. 174 175°С (разложение). Пример 3. 1-(4-Ам1ШО-3-метил фенил)-2-(N-бензил- N -трет-бутил )-аминоэтанол. 4.5 г 1-(4 амино--3-бром-5-метилфенил)-2-{ Nf-бензил- М -трет-бутил)-аминоэтанола растворяют в 1ОО мл метанола и 11,6 мл 2 н. соляной кислоты и в присутствии 25О мг палладия на угле (5%) подвергают гидрированию. После поглощения 315 мл водорода прекращают гидрирование, отсасывают от катализатора, отгоняют растворитель в вакууме, остаток поглощают водой и освобождают основание с ПОМОЩЬЮ аммтака. Основание экстрагируют хлороформом и подвергают хроматографии на колонне с силикагвлем. Получают основание с т, пл, 96-98 С и из него дигидрохлорид, который разлагаегся, начютая с 145°а Пример 4. 1-(4-Амга10-(-триф1 орметилфенил} 2-изо11ррпилам{шоэталол. Т, пл. 136 .; Получают из 1--(4-амино-3-бром 5-три зторметилфенил) 2 изопропилам1шоэтанола и каталитически возбужденного водорода аналогично примеру 1. Пример 5. 1-(4-Амино-3 трифтор метилфенпл)2-диметилам1шоэтанол, Т. пл, 64 6в,5°а Получают из гидрохлорида 1-(4 амшо- 3-бром- 5 трифторметилфенил) -2 дкметил- , аминоэтанола и каталитически возбужденного водорода 1 аналогично примеру 1. Пример 6. 1-(4 Амнно 3-трифторметилфенкл)2( -метилэтиламино)-этанол, Получают из 1-(4-амт1О-3-бром-5 три (|л-орметил-фенил)-2-( N -метилэтиЛамнно)-этанола и каталитически возбужденного водорода аналогично, примеру 1. Масхю; однородно, как показывает тонко™ слойная хроматография (S. О,2; 310,; I. хлороформ /метанол/ концентрированный аммиак 90 : 10 : 1); Вычислено, % : С 54,95; И 6,53; N10,68 Ci-jH. (мол. в 262,3), Найдено, %: С 34,7О; Н 6.55; N 1О,68.Пример 7. 1-(4-Амино-3-трифто метилфенил) 2-Диэтил аминоэтанол, Лолучают из гидрохлорида 1-(4-амино-3-бром- 5-трифторметилфенил) - 2-Днэтиламиноэтанола и каталитически возбужденно го водорода аналогично примеру 1. Масло однородно, как показывает тсадкослойная хроматография (,3; Si(X; хлороформ / метанол / конц«1трнрованный аммиак 90: 1О : 1); структурный анализ с помощью спектра ЯМР (CDCij) 1,1 ч/ млн. триплет t протонов, ,Н (СН,-СН,),, 2,55 ч./млн, мультиплет 6 протонов, ), 4,5ч,/млн. мультиплет (1 протон, СН), 6,7 ч,/мпн. дублет и 7,3 ч. /млн. дублет (2 ароматических протона). Пример 8. 1-(4-Амияо 3-метйлфенил)-2-(Ы -бензил- N -трет-бутил)-аминоэтанол. Точка плавления дигидрохлорнда, начиная с 145 С (разложение). Получают из 1-{4-амино-3-бром-5-метилфет ил)-2-(М-бензил- N -трет-бутил -аминоэтанола и каталитически воэбуждеин , го водорода аналогично примеру 3. Пример 9. 1-{4-Амино-3- «ианр фенил) - 2-изопропил аминоэтш1 оя. Т. пл. 159-161°С. ПолучаютИЗ 1-(4-амино-3-фом-5-1Шв нофенил)-2-изопропиламиноэтанола и каталитически возбужденного водорода аналоги но примеру 3. Пример Ю. 1-(4-Амино-3 аиано фенил) -2-трет-бутиламиноэтанол. Т. пл, 181 - 185°С. Получают из 1-{4-амино-3-бром-5-циа нофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола и ката литически возбужденного водорода аналоги но примеру 3. Пример 11. 1-(4-Амино-3-1Шанофенил)-2-Диметиламиноэтанол. Точка плавления дигидрохлорида 13О -133 С (разложение). Получают из 1-(4-амино-3-бром-5-циа ноф«1Ил)-2-диметиламиноэтанола и каталитически возбужденного водорода аналогично примеру 3. npilMep 12. 1-(4-Амино-.3-1Шш феиил) 2г-да этил аминоэтанол. Получают из 1-г(4-ам1шо-бром-5-циано фенил)-2-Диэтиламиноэтанола и каталитически возбужденного водорода аналогично примеру 3. Масло. Вычислено.%: С 67,СО; Н в,2О; Ы 18.О CjjHigNjQ (мол. в. 233.3,) Найдено,% С 67. ОО; Н 8,40: N 17,8 I Пример 13. 1--(4-Амино-3-циа нофенид)-:2 цикпопропш1аминоэтанол. 4 г i l-(4-aминo-3-6poм-5-Циaнoфeнил) -2-циклопропиламиноэтанола растворяют в метаноле и после добавления 1 г палладия на угле () при комнатной температуре и под водородным давлением 3-5 атй подвергают гидрированию. По окончании поглощения водорода отфильтровывают от ка тализатора, фильтрат в вакууме сгущают досуха и остаток распределяют между разбавленной 1 идроокисью натрия и хлороформом. Сгущением хлороформной фазы получают 1-(4-амино-3-цианофенш1)-2-«иклопрошшаманоэтанол в качестве масла, очищают его хроматографией с силикагелем (эпюент; хлороформ / метанол - 9 : 1) и добавлением соляной кислоты в эфире пере1фисталлизоБЫвают дигидрохлррид аа изо- L пропшола. Т. пл. 148 - 151 С (рааложенне). Пример 14ь 1-(4-Амино-3 трифтсфметилфенил) 2- (циклопропил метил амнно)-этда ол. Точка плавления гия2охлорида С {разложение: начиная с 11О°С нзм шеи0е цвета). Получают из 1-(4-амино-.3-фом-5-трифторметилфенил) - 2-(циклопропилметиламвно)-9танола и катаяитически возбужденного водорода аналогично примеру 1. П р и jM е р 15. 1-(4-Амино-3-трифто| етилфенил)-2-ыиклопентил аминоэтанол. Точка плавления гидрохлорида 144 - 145°С. Получают из 1(4-амш1о 3 бром-5-три 4)Торметйлфенил)-2-ыиклопентиламиноэтанола и каталитически возбужденного водорода аналогично примеру 1. Пример 16. l-(4-Aминo-3-ШIвнoфeнил)-2-aиклoбyтилaминoэтa oл. Точка плавления гидробромида, начиная с 193 С (разложение). Получают из 1-(4-амино-3-бром-5-циа нофй1ил)-2-диклобут1шамршоэтанола и каталитически возбужденного водорода аналогично примеру 13. Пример 17. 1-(4-Ам${но-3-циаиофенил)-2-Циклопентиламиноэтанол. Т. пл. 158-160°С. Получают способом из 1-(4-амино-3-бром-5-цианофен ил)- 2-циклопентил аминоэтанола и каталитически возбу деиного водорода шалогично примеру 13. П Ри м е р 18. 1-(4 Амшю-3 цианофе ил)-2-трет-пентиламлноэганол. I, пл. i.4.. Получвют спосс Пом из 1-(4-амино-3-6pciM-5-i.tH4FfO(jien ил) - 2-трет-пентиламиноэтаноля и кяталитичрски возбужденного водорода пнапо1ичи(1 примеру 13. Пример 19. t -1-(4-Амино-3 -фторфенил) - 2-тре г-бутиламиноэтанол и f -1- (4-амино- .3-|1г р(|1енил )-2-трет-бутил ям(П{оэтанол. А, - -1-(4 Аиетилам1то-3-фторфенил)-2-(М -бензил- N -трет-бутил)-амино-С)-( М-карбобенлокси-и-алвнил)-этанол и О -1-(4-ацетиламино-3-фторфенил)-2-( -бензил- N -трет-бутил)-амин о-О-(N-карбобензокси- L-аланил)-этанол. К раствору из 15 г N -карбобензоксиL-аланина в ЗОО мл абсолютного тетра.гидрофурана добавляют 14.5 г N,W -карбонилдиимидазола и размешивают в течение 3 час при комнатной температуре. Затем прибавляют раствор из Ю г J, -1-(4-ацетиламино-3-фторфенил)-2-(М -бензил- W -трот-бутил)-аминоэтанола в 20Ом абсолютного тетрагидрофурана и кусочек натрия величины с горошину и размешивают п течен е 12 дней при комнатной темп ратуре. По истечении этого времени в ваKjfyMe сгущают досуха и остаток распределяют между, хлороформом и водой. Хлоро1 юр шую фазу сушат сульфатом натрия,и в вакууме сгущают досуха. Полученные как смесь два диастереомерных эфира показывают различные показатели Рр при тонкослойной хроматографии (силикагель G фир мы Мерк; хлороформ/ацетон 10: 1). Остаток упаривания очищают хроматографи на колонне с силикагелем, причем диасте- реомерные эфиры не разделяют (5ОО г си ликагеля; элюент; хлороформ/ацетон 10: Содержащие вещество фракции в вакууме сгущают досуха и перекристаллизовывают простого эфира. Получают бесцветные крис таллы, состоящие из чистого t -1-(4-аце тил амино- 3-фторфен ил) - 2- ( -бензил- Л/ -трет-бутил)-амино-О- (N -карбобёнзокси-Ь-аланил)-этаыола.. C-sCjf -101 { С 2,0; метанол); 0,27. Маточный раствор в- вакууме сгущают досуха с помощью колонны для хроматографии (1ОО г силикагеля; элюент хлороформ/ацетон 2O:l) изолируют даас реомерный эфир с ),33. Получают бес цветноемасло, состоящее из d-1-(4-аце тиламино-3-фторфен ил)-2-( W -бензил- N -трет-бутил )-амино-О-( N -карбобензоксиL -гдлiillил). (С - 2.0; метанол); Sp О .-, . I J Б. i -1- (1-АМИНО- 3-фторфенил)-2-тре -оугиллминоэтгию;. 2 г -1-(4-«иетилам1шо-3-фпгорфенил)-2-( W -бензил- N -трет-бутил )-амино-0-(М-карбобензокси- L -аланил)-этанола растворяют в 60 мл этанола. К раствору добавляют 20 мл 5 н. гидроокиси натрия и в течение 4 час нагревают с обратным холодильником. После охлаждения распределяют между х-пороформом я водой и водную фазу еще 4 раза экстрагируют хлороформом. Соединенные хлороформные растворы сущат над сульфатом натрия и в вакууме сгущают досуха. Остаток, состоящий из 1 -1- {4-амино- 3-фто| енил) - 2 ( N - -бензил- N -трет-бутил)-аминоэтш ола, растворяют в 50 мл метанола и подкисляют с помощью соляной кислоты в эфире- до рН 6, добавляют 0,2 г палладия на угле (10%-ный) и при комнатной температуре и под давлением 5 атм подвергают гидрированию в аппаратуре Парра до окончания поглощения водорода. После отсасывания катализаторе а закууме сгущают- досуха и твердый остаток, состоящий из гидрохлорида i -1-(4-амк10 - 3-фторфенил) - 2 трет-бутил аминоэтанол о., добавлением простого эфира выкристаллизовывают из изопропанола. Т. пл. 199-2ОО С (разложение), 123,3° (& 1,О; метанол). В. а -1-{4-Амино 3-фторфенил)-2-трет бутил аминоэтанол. Масляный d -1-(4-ацетиламино-3-фторфенил)-2-( N-бензил- hJ -трет-бутил )-амкно 0-(W -карбобензокси- L -аланил)-этанол астворяют в 30 мл этанола. К этому добавляют Ю мл 5 н. гидроокиси натия и в течение 4 час нагревают до темперауры обратного холодильника. После охлаждеия распределяют между хлороформом и воой и водную фазу еще 4 раза экстрагируют лороформом. Соединенные хлороформные растворы су- шат над сульфатом натрия и в вакууме сгуща jOT досуха. Остаток, состоящий из (1-1-{4-амино-3-фторфенил)-2-С N -бензил- Й--трет -бутил)-аминоэтанола, растворяют .в 25 мл метанола и подкисляют с помощью соляной кислоты в эфире до рН 6, добавляют 0,1 г палладия на угле (10%-ный) и при комнатной температуре и под давлением 5 атм подвергают гидрированию в аппарате Парра до окончания поглощения водорода. После отсасывания катализатора в вакууме сгущают досуха, и твердый остаток, состоящий из гидр;: :./1Орида ц -1-(4-амш1О-3-фторфенил )-2-трет-бутиламиноэтанола; добавлением .;jCToro Эфира выкристаллизовыБ41ют из 4-.о;,.:июпанола.

Т. пл. 198-200 С (разложение).

(С 1,142; метанол).

Пример 20. 1(4-Амтао-3-фгорJ® Y)r 2-трет-бутнламйвоэтанол.

Точка плавленря гндрохлорида 196 197 С (разпожеяив).

Получают из 1-(4-амино-3-фом-5- i -фторфенил)-2-1рет-бутиламяноэтанола аяа-; логично приме| 1,

Аналогично получен |.-(4-амин -3 трвфторметилфевип)-а-трет- иламшоэтшол f с точкой пявваеяия гидрохяо|ЖАа 172 - 174°С {разлсжвиие).

.Формула изобретения

1; Способ получшиш амивофввияэтеиоп аминов .общей формулы I

ш

CH-CHj. 8,

где ji - фтор, неразветвл1Й(Ш|ГЙ шш разветвленный алкил с 1-5 аТомамн углен ръда, оксиалкил, аминоалкил, шалкяигамнноалкнл, трифторметил, апкоксил нитро-, циано-, карбокси-, карбалкокси- шш кй)рбамоилгруппа;

одинаковые или раашчные , неразветвленный или разветвлю - 1Ый алкал с 1-6 атомами углерода, оксизлквл, шпслоалкил, циклоалкилалкил, алке1ИЛ| алкинил или незамещенный или заме 1е 1ныв аралкил.

или их солей, рацематов или оптически активных антиподов, отличающийс я тем, что соединение общей формулы it

ОН СН-СК-.

гае %- i,

имеют указанные значения; йа I - хлор, хяор; бром или йод,

подви гакут дагалогенированию с помовшю т ф@вшвфосфЕгаа или водорода в присзгрствяй катапазатора гидрирования с пос№ 1 твавл выделением целевого нродукта 8 )aaroM ввае или в виде соли, в виде pejiW S№& шт оптически активного антипода

2 Оаосздб ко п. 1, отличающи с .я тети, что в качестве катализатора гид| rp m«ia« яспользутот никель Ренея или пвляеща& ttA угле.

3. Способ по пя. 1и2, отлича ю щ а с а тем, что процесс проводят в раотЦо гш е, таком как бензол, толуол, Meff&Sf№lt тансзй, уксусный эфир или тетраJl exspj &f по признакам: 18.13.72, где

ф1Х9р, н азветвлецный или раэвет ъпетйлё. egmsn с 1-5 атомами углерода, оксиашшп, наминоашсил, диалкнламнкоапкил, трифтор|| втгш, алкоксил, циане-, карбокси-, карбапкокрн няй карбамоилгруппа;

Й« а S - одинаковые или различные

, неразветвдеааный или разветвленный апкяя с 1-6 атомами углерода, цикдоеазхяп, , алкинил, или незамещенный аш( зеошвшектый аралквл.

12.1О.73,Г1Д . . g - нитрогруппа;

Ff, и R, - оксиашшл ,или циклоалкилалюш.