Способ получения аминофенилэтаноламинов или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07C91/16 

3

НОЛ, простой эфир или тетрагидрофуран, предпочтительно при лрЕменении ком-плеконого гидрида ;металла, такого ка,к бара« натрия илИ алюимогидрнд лития, водорода в момент выделения или вадорода в присутствии катализатора, такого .как нилель Ренея, палладия на угле или платины, преимущественно лри {-20) -100° С, .предпочтительно при температурах до точки кипения применяемого растворителя.

Взаи.модействие можно также про)водить восстановлением полученного в реакторе соединения обш,€Й формулы На

CO-CH N-R,

H,N

где Ri, Rg и RS имеют указанные выше значения.

Полученные соединения общей формулы I можно разделять на их оптически активные антиподы путем расщепления рацематов или разделения смеси диастереомерных соединений общей формулы Ilia

К,

CH-(iH,-JVRu

R,

где RI, R2, RS имеют указанные выще значения;R4-атом водорода или аралжильный радикал; RS - атом .водорода или ацильный

радикал; Re- асиМ(Метр|ИЧНый ацильный

радикал,

с последующим отщеплением радикалов Re, Ro и R4, при условии, что RS означает ацильный радикал и R4 - загмещаиный ,в .случае необходимости банзильный ралика.л.

В кНчестве асимметричного ац«ль-ного радикала Re, :В частности, пригодны замещенные у атома азота оптически активные а-амнноадильные .р.адикалы, яацряме-р N-бензилоксикарбо1Нил-Ь-1аланилрадикал, или оптически актиВные тертвнилоксикарбонилрадикалы; н anip И1М е р (-) -м епт и л OIKC И1к а р:бо|н и л р а.д и.к а л.

Разделение смеси диастереомерных соединений выщеукаэанной общей фор.мулы Ilia на чистые диастереомерные соединения целесообразно .проводить фракционной кристаллизацией -и/или хроматографией на колонне на инертном носителе. :

Последующее отщепление радикалов RS и Re лучще осущаствлять гидролизо-м или сользолизом в присутствии воды или подходящего спирта, такого как метанол, в случае необходимости в присутствии основания или кислоты ори О-100° С.

Отщепление радикала RS можно про.водить также с .помощью комл-леконого гидрида металла, «апример алю1могидр(ида лития, в подходящем растворителе, в частности в простом эфире, тетрагидрофуране или диакса.не, предпочтительно лри (-20) - 20° С. Если в сойДИ нении общей формулы Ilia Rg означает цианогруппу, то последнюю о.д1новремеино можно та1кже восстанавливать. В зависимости от заместителей RS и Re ее отщепление может осуществляться ступенями или также в одной стадии реакции.

Если R4 оз1начает замещенный в случае необходимости бензильный радикал, то его отщепление от сое1Динений, в которых R2 «е означает нитрогруппы, проводят гидрогенолизом ъ присутствии подходящего катализатора, .напри1мер палладия на угле или сульфата бария, в ра;ст1ворителе, .например в спирте, таком .как метанол, этанол, или уксусной кислоте, в случае необходимости с .добавлением минеральной кислоты, такой как соляная кислота, и, если это необходимо, под повышенным водоро.дным давлением, лучще при 20-50° С. Если в соединении общей формулы Ilia означает циапогруппу, то последняя о.днавремен1но может быть также восстановлена. Отщвплен.ие радикала R4 можно проводить до или (после отщепления радикалов RS .и Re.

Расщепление рацемата d, /-формы в соединении выщеуказанной общей формулы I предпочтительно осущ.ествл.яют путем фракцио нной кристаллизации смеси его диастереомерных солей .с о.птически активной кислотой, например D(-)-1винной, ( + )-1ВИ1нной, дибензоил-/)-1Вииной, дибеизоил- -ви«иой, (-f )-.камфор-10-сульфо-, L(-)-Яблоч«ой, L(-b)-.MniHдальной, -а-бромкамфор-л.-сульфо-, или 1хшпюй кислоты. Расщепление ра-цемата можно также проводить хроматографией на колонне с помощью оптически активного носителя, например ацетилцеллюлозы.

Если получают соединение общей формулы I, в которой Rg означает циаиогруппу, то последнюю можно нере(вадить .в соответствующее карбамоильное соединение, и/или кар ба;моильное или .карбал-коксисоединение и их гидролизом МОЖНО переводить в соответствующее карбо1 1сильное 1соединение общей формулы I.

Получаемые соединения с неорганическими или артаническими кислотами можно иереводить в их соли, причем применяют 1, 2 или 3 эквивалеита соответствующей кислоты. В качестве .кислоты используют та.кие .кислоты, как .соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная, лимонная, ви-ипая, малеиновая или фумаровая кислоты. Применяемые в качестве исходных веществ соединения получают известными спЬсобами.

Так, например, применяемые как исходные вещества соединения общей формулы II получают окислением соот1ветствующего ацетофенаиа с двуокисью селена или окислением соответствующего фенацилбромида с дим ети лсульфокоидам. СоедиййНие общей формулы Ilia, в которой RS оЗНачает ацильный радикал и Re - атом водорода, получают нредпочтительно восстановление м соответствующего шроизводного ацетофенона, например, с бОранол натрия. Применяемые исходные .продукты не обязательно следует 1П10лучать в чистом виде, их Л1СЖ|НО применять та1кже .как сырые продукты. Пример 1. 1-(4-А.мино-3-циано-5-фторфснил)-2-т/9ег бути.ламиноэтанол. В раствор из 6 г двуокиси селе)на и 36 ,чл диоксаиа и 1 }лл воды при 60° С, размешивая, по порциям .подают 10 г 4-аМино-3-циано-5фтсрацето.фено.на. Затем в течение 4 ч нагревают .при теМПературе обратного холодильника. К. полученному таким образом раствору из 4 - аМИно-З-циано-б-фторфенилглиоксаля после охлаждения и нри внешнем охлаждении льдом дрикальивают 30 мл трет-.бутла1МИ1на. По о-кончании доба«ле1ния разбавляют с помощью 150 мл этанола и отфильтровывают от растворителя. К содержащему сырой 4-а1Мино - 3 - циаНО-5-фторфенилглиоксилиенг/ ет-бутилшмин раствору, р азмешввая и охлаждая льдом, ло порциям добавляют 6 г бор-ана натрия и в течение 10-15 ч оставляют стоять лри комнатной температуре. Затем разрушают избыточный боран натрия ацетоном, добавл.яют воду и удаляют в вакууме органические растворители. Выделившийся осадоК отсасывают, промывают водой и растйоряют в 200 мл 2.и. соляной .кислоты. Кислосоляный раствор фильтруют и затем .добавляют 10 Л. гидроокнсь натрия до достижения значения рП 6. Водную фазу промывают хлороформом и затем 10 а. гидр.оокисью натрия до щелочной реакции. Выделившийся осадок экстрагируют хлороформом, х.чороформный раствор промывают водой, сушат на.д сульфатом иатрия и в вакууме упаривают досуха. Твердый остаток 1-(4-а1МИно-3-циано-5-фторфенил)-2-грет - бутиламино.эта1нола растворяют в ЮО мл абсолютного этанола .и соляной кислотой в эфире подкисляют до значения рН 6. Уже во время подкисления соляной кислотой в эфире начинается выделение гидрохлорида в виде бесцветных кристаллов. Кристаллизацию за,канчивают добавлением простого эфира. Кристаллы отсасывают и шромывают простым эфиром. Т. пл. 242-243° С (ра.зложение). При.Мер 2. 1-(4-Амино-3-хлор-5-трифторметил фенил )-2-грет- бутиламиноэтанол. 0,4 г гидрата 4-амино-3-хлор-5-трифторметил1фенилтлиоксал растворяют в 10 мл метанола, .добавляют 0,23 г трег-бутила-мина и в течение 3 ч оставляют стоять при комнатной тем1пературе. Затем pacTiBop охлаждают до (-20)° С, добавля.ют 0,1 г борана натрия и в течение 20 мин раэмещиеают при (10) - (-20)° С. Подкисляют с помощью 2 н. соляной кислоты до значения рН 2 и -с помощью 2 II. аммиака доводят до значения рН 9, разбавляют водой и удаляют метанол в ва.кууме. Водную омесь э(кстрагируют и-ростым эфиро.м, эфирный экстракт промывают водой, сущат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Масляный остаток упаривания растворяют в небольщом количестве простого эфира }} соляной кислотой в изопропаноле доводят до 3:1ач8.пия рН 4. Получают кристаллический гидрохлорид 1 - (4-амино-3-хлор-5-трифторметилфе нил) -2-грег-бутилам.иноэтанола, который отсасываюг и промывают простым эф)1ром. Т. ,пл. 205-207° С (разложение). А1нал0гич но примерам 1 и 2 получают следующие сое.ди1не1ния: ги.дрохлорид 1-(4-амино3-фторфепил)-2-7/7ет - бутиламиноэтанола, т. пл. 196-197°С (разложение); гидрохлорид 1(4-амино-3-хлор-5-фторфенил)-2 - изолроиила1МИ1Ноэтанола, т. пл. 152-154° С (разложение); гидрохлорид 1- (4-амино-3-хлор-5-фторфенил)-2-цИ Клопропиламиноэтанола, т. пл. 175- 177° С (разложение); гидрохлорид 1- (4-ами;НО-3-хлор-5-фторфенил)-2-грет-бутиламиноэтаНОла, т. пл. 206- 208° С (разложение); гидрохлорид 1- (4-амино-3-хлор-5-фторфен,ил)-2-грег-пентиламиноэта1НОла, т. пл. 187- 188° С (разложение); гн.дрохлорид 1- (4-а.миНО-3-бром-5-фторфенил)-2-изопрониламиноэтанола, т. пл. 171- 173° С (разложение); гидрохлорид 1- (4-аМино-3-брО:М-5-фторфенил)-2-грег-|бутиламиноэтанола, т. пл. 207- 208° С (разложение); гидрохлорид 1- (4-амино-3-бром-5-фторфеиил)-2-циклобутилами1юэтапола, т. пл. 161- 166°С (разложение); гидрохларид 1- (4-амино-3-фтор-5-йодфенил)-2-ци.клонропиламиНоэтанола, т. пл. 199- 201°С (разложение); тидро.хлорид 1- (4-а,мино-3-циан-5-фторфенил)-2-изо.пропиламиноэтанола, т. пл. 182- 184° С (разложение); гидробромид 1- (4-а1МИ1НО-3-цианофенил) -2ци кло1бутила1миноэтанола, т. пл. начиная с 193° С (разложение); 1-(4-а1Мино-3-цианофенил)-2-трег - пентиламнноэтанол, т. пл. 143° С; гндрохло.рид 1 - (4-амино-3-хло1р-5-цианофенил)-,2- Пропила1МИ НОэтанола, т. нл. 187- 189° С; дигидрохлорид 1-(4-ами1но-3-хлор-5-цианофенил)-2-в7-ор - бутила.миноэтанола, т. пл. 190-191°С; 1-(4-аао1;но-3-хлор-5-цианофенил)-2 - третбутиламиноэтанол, т. пл. 125-133° С; гидрохлорид 1- (4-амино-3-хлор-5-диа1Нофенил)-2-(о.к.си-г/7ег-,бутила.мино)-этанола, т. пл. 228-230° С (разложение); гидрохлорид 1-(4-амино-3-хлор-5-цианофенил)-2-7/7ег-пентилами1Ноэтанола, т. пл. 218- 220° С (разложение);

гидрохлорид I- (4-ами;НО-3-хлор-5-цианофенил)-2-циклапентилаМИ1НОэтанола, т. пл. 138- 144° С;

гИДрохлорид 1-(4-амино-3-хлор-5-цианофенил)-2-1-(3,4-метилбндиокс фвн,ил)-2-прапил аминоэтащола, т. лл. 189-192° С;

гидрохлорид 1 - (4-аМИно-3-бром-5-цианофенил)-2-изол-ро,пила1МИ,ноэтанола, т. ил. 186- 189° С;

1гидрохлорид 1- (4-а.м.И НО-3-бром-5-цианофеяил)-2-г/7(гг-бутилаМиноэта.нола, т. пл. 213- 215° С;

гидрахлорид 1- (4-ами«о-3-бр01М-5-цианофе«йл)-2-ци.кЛОбутиламиноэтанола, т. пл. 215- 216° С (|разложеН(Ие);

1гидрохлориа 1- (4-амино-3,5-дициан10феиил) 2-г/7ег-бутиламиНОЭтанола, т. пл. 251-253° С (разложепие);

гидрохлорид 1- (4-а.мино-3-трифторметилфенил)-2-г/3(г-бутилаэдииоэта«ола, т. пл. 172- 174° С (разложение);

гидробромид 1 - (4-амино-З-трифтор.метилфенил)-2-т/7ег-пентиламвноэтаНола, т. пл. 174-175° С (разложение);

1- (4-аМино-3-хлОр-5-трифторметилфшлл) 2-изо(пропила1Миноэпа1Нол, т. пл. 104-106° С;

гидрохлорид 1-(4-ам.ино-3-хлор-5-трифтор-метилфенил)-2 - циклoбyтилa:MИiнoэтaнoлa, т. /пл. 177-178° С;

;гидрохлорид 1- (4-аМИНО-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-г/7ег-;пентиламиНоэтанола, т. пл. 176-178°С (разложение);

гидрохлорид 1- (4-амино-3-бром-5-трифторметилфенил)-2-изопроп.илаМИ1Ноэтанола, т. пл. 177- 179° С (р азложение);

1-(4-а.Мино-3-хлор-5-;н,итрофе1Нил)-2 - третбутиламиноэтаиол, т. пл. 148-149° С;

1-(4-аМино-3-бром-5-НИТрофенил)-2 - третбутила1мияоэтанол, т. юл. 151 -152° С.

Прл.мер 3. 1-(4-Амино-3-фторфбнил)-2ц .к л оир аи и л ам HIH оэ та но л.

Т. ил. гидрохлорида 157-158° С (разложение), получают из 4-а1мино-3-фторфенилглиоюсальгидрата и ци1клопропилам на аиалогич(но ири|.меру 2.

При м е р 4. 1- (4-Амино-3-хлор-5-трифторметилфенил) - 2- (циклопропилметила.мино)этанол

Т. пл. гидрохлорида 186-187° С (разложение), получают из 4-ами но-3-хлор-5-трифторметилфевилглиоксальги.драта и циклопропрглметиламина аналогично примеру 2.

Лривдер 5. /-1-(4-А|Мино-3-фторфекил)2-г/ ег-бутиламииоэтаНол и /-1-(4-аМИНо-3фторфанил) -2-г/9ег-:бутлла:миноэтанол

А. /-1- (4-Ацетнла.ми:НО-3-фторфенил)-2- (Nбензил-К-г/7ег-бутил)-амИ)но-0-(М - карбобечзокси-Ь-алаНил)-этанол и (4-ацетила 1,и«о3-фтС1рфенил)-2-(М-бенз.ил-Ы - трет - бутил)а.миио-О-(К-.карбобензокси-Ь-аланил)-этаиол. К ра.створу из 15 г К-.карбобеизокси-Ьалатина в 300 мл абсолютного тетрагидрофураЯа добавляют 14,5 г Н,Н-,карбоннлднимидазола и размешивают в течение 3 ч. при

комлатной таМПературе. Затем .прибавляют раствор из 10 г й,/-1-(4-ацет,ила мино-3-фторфеиил)-2-(Ы-.бензил-Ы-г/;ег-бутил) - а.миноэтаиола iB 200 мл абсолютного тетрагидрофурана

и куоо-чек натрия 1велич,И1Ной с гароп ину и размешивают в течение 12 дней при комнатной температуре. По истечении этого времени в ва,куу1.ме сгущают досух.а и остаток распределяют между хлороформом и водой. Хлорофо(р:м1ную фазу :Сушат сульфатом натрия и в BaiKyyiMe сгушают досуха. Полученные таким образом как смесь 2 ,диастерео1мер«ых эфира показывают различные показатели R/ п,ри тОНксслойной хроматографии (силикагель G

фирмы Мерк; хлороформ : ацетон 10 : 1).

Вышеуказавный остаток упаривания очищают хроматографией :на колонне с силнкагелем, -причем диастереомериые эфиры ие разделяют (500 г силикагеля; элюент-хлороформ : ацетон 10: 1).

Садерж1ашие вещество фракции в вакууме сгущают досуха и перекристаллизовывают из простого эфира. Получ-ают -бесцветные кристаллы, состоящие из чистого /-1-(4-аЦетилами;но-3-фт10рфенил)-.2-(.М-бенз,ил-КТ-т/7е7 - бутил)-aMHHO-O-(N-Kap6o6eH30KCH - L - аланил)этаиола.

/а о, 1:01° С (с 2,0; метанол); показатель R,- 0,27.

Выщеуказаниый маточиый раствор ,в вакууме досуха. С помощью колонны для хроматографии (100 г силикагеля; элюеит - хлороформ : ацетон 20 : 1) изолируют

диастареомер.ный эфир с большим показателем R/ (R/ 0,33). Получают бесцветное масло, сОСто ящее из (/-1-(4-ацетиламИНО-3фтopфeiнил)-2-(N-бeнзил-N-r; er-бyтнл) - а(ми«0-0-(N-кapбoбeнзoкcи-L-aлaнил)-этанола.

зи -65° С (с 2,0; ); показатель R/ 0,33.

Б. /-1-(4-АмННО-3-фторфенил)-2-г/(г - бутиламиноэтанол

2 г /-1-(4-ацетиламино-3-фторфе-нил) - 2(Х-беизил-М-т/ е7--бутил) - aMHHO-O-(N-Kap6oбензокси-Ь-аланил)-этанола растворяют в 60 мл этанола. К раствору доба1Вляют 20 мл 5 п. гидроакнсн натрия и ъ теченне 4 ч. нагревают с обратным холодильником. После охлаждения распределяют между хлороформо.ч и водой и водну о фазу еще 4 раза экстрагируют хлорофор.мом. Соединенные хлороформные растворы сушат над сульфатом натрия и в вакууме сгущают . Остаток, состоящнй из /-1-(4-ами;но-3-фторфенил)-2-(N - бензил-К-г/зег-бутил) -аминоэта1нола, растворяют в 50 мл и .подкисляют с помощью соляной кислоты в эфире ,до значения рН 6, добавляют 0,2 г палладия угле (10%-ный) и .при 1КС(М|натной тем-перату.ре н ;под давлением б ати подвергают гидрировашгю в аппаратуре Парра до окончания поглощения водорода. После отсасывания .катализатора в вакууме сгущ-ают досуха и твердый остаток,

состоящий из гидрохлорида /-1-(4-амино-39

фторфенил)-2-грет-бут,иламиноэтанола, добавлением .простого эфира выкристаллизовьтаают ji3 изопр.Опанола.

Т. пл. 199-200° С (разложение). ;y.i Ц -

,3° (с 1,0; .метадаол).

В. йг-1-(4-АМИ;но-3-фторфвнил)-2-т/9ег-бу тиламиноэтанол

Вышеуказаиный масляный й-1-(4-ацетилa,ми«o-3-фтolpфeнил)-2-(N бeнзи,л-N-г/9eт - бутил)-aMHHO-O-(N-iKap6o6eH30KCH - L - аланил)эта.нол растворяют в 30 мл этанола. К этому раствору добавляют 10 мл. 5 « гидроокиси натрия .и в течение 4 ч .нагревают до температуры обратного холодильника. Поаче охлаждения распределяют между хлороформом и водой и водную фазу еще 4 раза экстр агируют хлороформом. Соединенные хлороформные растворы сушат над сульфатом натрия и в ва1кууме сгущают досуха. Остаток, состоящий ,из б(-1-(4-амкно-3-фторфенил)-2-(Ы-бе«зил-N-rper -бутил)-аминоэта1нола, растворяют в 25 мл метанола и подкисляют С помощью СОЛЯ1НОЙ -КИСЛОТЫ IB эфире до значения рН 6, добавляют ОД г .палладия на угле (10%-ного) и прИ комнатной температуре ,и под давлением 5 ати подвергают гидрированию в аппаратуре Парра до окончания поглощения водорода. После отсасывания катализатора в вакууме сгущают досуха и твердый остаток, состоящий ,из гидрохлорида (4-ам,игно-3фтО|рфе1Нил)-2-трег -бутиламиноэтанола, добавлением простого эфира выкристаллизовывают из изопропанола.

Т. пл. 198-200° С (разложение), /а/1°4 +124,4° (с 1,142; метанСл).

Пример 6. й(-1-(4-амино-3-хлор-5-тр.ифторметилфенил)-2-т/5ет -бутиламиноэтанол и / 1-(4-ами1НО-3-хлар-5-трифторметилфенил) - 2трет -бутил аминоэтанол.

А. d, М-(4-Амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-грег-бутиламиио-О- (-) - ментоксикарбонил -этанол.

К раствору из 8,8 г d, /-1-(4-амино-3-хлор5-трифторметилфен.ил) - 2 - т/;ег-бутиламиноэтанола в 50 мл .пиридина, размешивая, и при 20° С прикапывают 56,6 мл 0,5 М раствора (-)-ментило1ВОго эфира хлармуравьиной кислоты в толуоле. По ,И1Стечвнии 2 ч раствор в .вакууме упаривают досуха. Растирают масляный остаток сперва с водой и гвосле дака;нтировани.я отстоящегося наверху ра.стБОра поглощают простым эфиром. Про.мывают эфирный раствор .последовательно в.одой, 2 н. аммиа.ком (причем выделившийся между фазами осадок растворяется) ,и опять водой. Высушенный с ;по.мощью сульфата магния эфирный р.аствор 4 н. соляной кислоты в изопропа.ноле доводят до значения рН 6. Пр.и этом смесь гидрохлоридов указанных диастереоMeipHbix сое1динений выкристаллизовывается. Отсасььвают и промывают .дростым эфи1ром.

При тонкослойной хро.матографии с силикагелем G фир.мы М.ер.к, с бутилацетатом:цик10

ло1ге.ксано1М 9 : 1 К,р|Исталлизат показывает 2 одлиаково сильных пятна с показателями Rf приблиз.ительно 0,45 и 0,55.

Б. Разделение d- и /-1-(4-амино-3-хлор-5трифторметилфенил) - 2-трет.-.бутиламино-О(-)-ментоксикарбо.ннл -этаиола.

3,0 г вышеприведенной смеси гидрохл.оридов d- и М-(4-амино-3 - хлортрифторметилф.е;нил) -2-трет.-бутила.мино-0-(-) - менто.ксикар:бонил -этанола суспендируют в небольшом количестве воды, наслаивают ;п.р.остыМ эф.иром, добавляют 5,0 мл 2н. ам.миа.ка и встряхивают до того, .пока не все будет растворено. Отделяют эфирную фазу, .промывают ее водой, сушат над сульфатом мапния и упаривают iB вакууме. Масляный остаток на колонне с сил.икагелгм (6,5 см диа.метра, 107 см длины, 2,2 кг силикагеля) со смесью из бутилацетата и циклогексана (19:1) .подвергают хроматографии (скорость истечения 20мл/ч). Соединяют фракции с чистьгм веществом с показателем К,- 0,55 и в .вакууме освобождают от растворителя. Остато.к вы.кристалл.из.азывают из пгтролейного эфира (т. ;ил. 40- 60С). Получают d - 1-(4-амино-3-хлор-5-трифтср.м.гтилфемил) -2-грег.-бутилам«но-О- (-) ментоксикарбонил -эта1Н.ол.

Т. пл. 95,5-96,5° С,/а/з;, +74,1° (,0;

ХЛО.ООфОр1М).

После выделения фракций, которые содержат геометрически изомерные соединения и которые с целью раз.делавия могут подвергаться дальнейшей хроматографии, содержащ.ие почти чистое .вещество с .показателем Rf 0,45 фракции соединяют и упаривают в вакууме. Однократной пе,рбК1ристаллизацией полученного остатка из петролейного эфира получают хрол1атографи.чески чистый /-1-(4амино-З-хлор-5-трифторметилфенил) - 2-трет бутилам.ино-О-(-) - ментоксикарбонил - этанол.

Т. .пл. 102-104° С, /а/ -, -273,5 (с 1,0; хлороформ).

в. d - 1-(4-амИНо-3-хлоо-5-трифторметилфенил) -2-г/;ет -бутила.миноэтанол

1,6 г с-1-(4-амн110-3-хлор-5-трифтог/метилфеаИл)-2-грет-бутилам1И о-О- (-) - ментокси.карбонил -этанола растворяют в 16 мл мстано.ла .и в течение 65 ч оставляют стоять приM.epiHo .при 20° С. Уларввают в вакууме и очищают остаток хроматографией на колонне (спликагель; хлороформ : метанол : копцеитрированный ам.миак 90: 10: 1). Содержащие конечные вещества фракции .соединяют .и упаривают в вакууме. Остато.к растворяют в уксус.ном эфире, к раствору добавляют рассчитанное .коли.чество 4н. соляной кислоты в изопропаноле, .пр.ичем гидрохлорид указанного соединения .выкристаллизовывается.

Т. П.Л. выше 194° С (.медленное разложение), , + 154,9° (с 1,0; метанол).

Г. /-1-(4-Амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-г/Л(гт -бутилами.ноэтанол.

Получают из 1,58 г /-1-(4-амино-3-хлор5-трифторметилфеиил) - 2 - т/зет-бутиламяноОК-) -мент.оксикарбонил -этанола сользолизом с помощью мета-нола и хрогатографической оч.исткой аналогично примеру для энантиомарного соадииания.

Т. пл. гидрохлорида выше 194° С (медленное разложение), -154,8° (,0; мета«ол).

П р и м е ip 7. d-1- (4-Амш10-3-брол1-5-фто рфеиил)-2-г/оег-бутила 1иноэтанОл ,и М-(4-амино3-б;рОМ-5-1фторфенил)-2 - г/ ег-бутиламнноэтанол.

205 г uf, M-(4-a.минo-3-бpoм-5-фтopфeнил)2-г/7e7-5yтилaiMИHoэтa Hoлa II 118 г дибеязоилО-в.ин1НОЙ кислоты раствор.яют в 2,5 л го-рячего эта1нола, фильтруют я с целью кристаллизации оставляют сто:ять iB течение дня при ком,нат1ной телшбратуре. Полученный продукт шесть -раз ле1рекристаллизовы1ва1от из метанола/и ростюго эфира, .получают чистый (Aа1М.ино-3-б|ром-5-фторфанил) - 2 - т/зет - бутилам:И1Ноэта Нол -дибензоил-О-тартрат.

т. пл. 206-208°С (разложение). ;3 |б4 -f 332,9 (с 2,0; метанол).

На.гревая, соль растворяют в метаноле и кО|НЦбнтрирО1ван1НО 1 а.м,миаке и основание добавлением вады довадят до кристаллизации. Полученное основание раст1во,ряют ,в абсатютном этаноле, нейт1рализуют доба1Вле1Н:ием соляной .кислоты в абсолют|ном этаноле и за1ка:Н1Чив.ают -кристаллизацию гидроллорида d1-{4-а.ми НО-3-бром-5-фторфенил) -2-т/9ег - бутиламиноэтанола добавлением лростого эфира.

Т. ,пл. 234-235° С (разложение), /а/ +132,0° (с 2,.0; метанол).

Маточные растворы осадка (4-ами1Но3-брО|.м-5-фторфе1НИл) - 2-г/;ег-|бутила1Миноэтанол -ди.бензоил-О-тарТ1рата и М1аточные растворы :пе)рвой перекристаллизации соединяют, сгуи1ают до меньшего объема и добавлением кон;цантрир01ванного аммвака и воды выделяют основание. 140 г лолученеого таким образом 1 - (4-a минo-3- бpoм-5-|фтqpфвнил) -2-г/7етбутиламиноэтаиола (/-форма обогащения) растворяют в 1,8 л а бсолютного этанола и к этому до-бавляют расшор .из 82 г дибензоилЬ-.винной кислоты в 500 мл .а-бсолютного этанола, сгущают до объема 1 ./г и с целью кристаллизации оставляют стоять в течение 3 дяей при комнатной температуре. Полученный продукт шесть раз 1перекристаллизовывают из мета«ола/ П|ростого эфира. При этом получают /- 1 - (4-амИно-3-бром-5-фторфенИл)2-г/5ег-бутиламн1НОэтанол - дибензОИл-Ь - тартрат в чистом виде.

Т. пл. 204-206°С (разложение), la/f -330,2° (с 2,0; метанол).

Нагревая, соль распвор-яют в метаноле и коицантрирова-ниом аммиаке и выделяют основание добавлением ,воды. Полученное основание растворяютВ аб1Солют НО1м этаноле, ней12

трализуют доба1Блвнием соляной кислоты в а|бсолют1;ю1М этаноле и добавланием простого эфира гидрохлорид М-(4-амиио-3-бром-5фторфенил)-2-7-рег-1бутиламиноэтанола доводят до .кристаллизации.

Т. пл. 218-220° С (разложение), /а/зё., 1.33,9° (с 2,0; метанол).

Л р и 1м е р 8. d-l- (4-Ами,но-3-хлар-5-фторфенил) -2-тре7--бутилам.иноэта1НОл.

Т. 1ПЛ. гидрохлорида 210-211° С (разложение), + 139,7° (с 2,0; метанол).

Получают из и,/-l-(4-aми,нo-3-xлop-5-фтopфelHил)-2-r/7eт-бyтилa.минoэтaнoлa путем фракционной кристаллизации дибензол-О-тартрата аналогич.но примеру 7.

/-1-(4-Амино - 3-хлар-5-фторфенил)-2-г/ егбутила1миноэта1нол.

Т. пл. гидрохлорида 209-210° С (разложение), /а/|°, - 139,2° (с 2,0; метанол).

Лолучают из й(,/-l-(4-aминo-3-xлop-5-фтopфelH;Ил)-2-r/5er-бyтилaминoэтaнoлa путем фракционной кристаллизации дибензоил-Ь-тартрата аналогич.но примеру 7.

Пример 9. -1-(4-Амипо-3-хлор-5-цианофенИЛ) -2-г/9ег-бут:Иламиноэтанол.

Т. пл. гидрохлорида 197-199° С (разложение), /а/и,, 59,9° (с 2,0; метанол).

Лолучают из (4-a.минo-3-xлop-5-цианофенил)-2-7рег-бутиламиноэта,нола .путем фракционной кристаллизации дибензоил-Dтарт1рата аналогично примеру 7.

М-(4 - Амич10-3-хлор-5-Цианофенил)-2-г/ егбутиламиноэта.нол.

Т. -пл. тадрохлоряда 199-202° С (разложение), -59,85° (с 2,0; метанол).

Получают из i,/-l-(4-a,.шиo-3-xл.op-5-циa:н.OiфielHил)-2 - трет - бутиламиноэтанола путем фракционной ,к,р:исталлизаци.и дибензоил-Lтартрата аналогично примеру 7.

Фор,мула изобретения

1. Способ получения аминофеиилэтанола.минОВ общей формулы I

ОНВ,

R

i i CH-CHrNC

/k. JН

R,

е RI-(Водород, фтор, хлор, бром, йод или циа«о.Группа,

- фто|р, не(раз;вет1влен.ный .или разветвленный алкил с I-5 атома(М;И углерода, оксиалкил, аминоалжил, диалкилам.иноалкил, ирифторметил, алиоксил, нитро-, циано-, |карбокси-,

карбалкоиси- или карбамоилгруппа; RS-гводород, нераз1ветвленный или раз|БетвлеН1Ный ал,кил с 1-6 атомами углерода, оконаллил, диклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил

или незамещеиный или замещенный

а1ралкил,

или их солей, отличающийся тем, что альдегид общей формулы II

RI

СО-СНО

Вг

где R, и Ra имеют вышеуказавные значения, или его гидрат восстанавливают в трисутстВИИ амл.на общей формулы III

R.

Н-Ы

где Ra имеет Вышеуказанные значения.

коМ плекс Ныл1 гидридом металла, -водородом 3 моме;нт 1выделеиия или водородом ;В присутствии катализатора с после;дующ:ИМ .выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде (рацемата или оптически а1ктив1иого антипода.

2.Способ по П. 1, отличающийся тем, что -в качестве комплексно1го гидрида металла используют алюмогидрид лития .или боран натрия, а в качестве катализатора гидрирования-никель Ренея, «платину или палладий на угле.

3.Способ :по вп. 1 и 2, о т л и ч а ю щ и и с я те-м, что процесс проводят в растворителе, таком как метанол, этанол, простой эфир или тетрагидрофуран.

4.Способ по пп. 1-3, отличающийся тем,, что процесс проводят при (-20) - 100° С.