Способ получения аминофенилэтаноламинов Советский патент 1976 года по МПК C07C91/16 

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе, аминофенилэтанолам.инов, которые обладают биологической активностью « .могут найти применение -в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Изв.естны различные способы получеНИЯ всевозможных .производных аминофевилэтаноламиНО;в, которые благодаря своей фармакологической активности находят широкое применение в .медицинской практике.

В частности, известен способ получения 4 - амино - 3,5 - диталогенфенилэтанола.минов восстановлением соответствующего аминокетона.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения ампнофенилэтаноламинов общей формулы 1

R2 - фтор, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода, оксиалкил, аминоалкил, диалкиламиноалкил, трифторметил, алкоксил, нитро-, циано-, карбоксн-, карбалкокси- или кар. бамоилгрзшпа;

НзиК4 (одинаковые или различные) - водород, неразветвленный или разветвленньш алкил с 1-6 атомами углерода, оксиалкил, циклоалКНл, цяклоалкилалкил, алкенил, алкинил или замещенный или незамещенный аралкил,

которые обладают высокой биологической активностью.

Согласно изобретению описывается способ получения аминофенилэтаноламиноз общей формулы 1 или их солей, заключающийся в том, что ацетофенон общей формулы 2 ,I

ОН

--а

ск-гн -к

к..

СО-С} 2-N

25 лде R,-водород, фтор, хлор, бром, йод или цианогруппа;30 где R,, Ra. Rs и R, имеют указанные значения.

подвергают восстановлению одним йз известных способав.

Восстановление приводят .предпочтительно в растворителе, таком ка/к метанол, метанол/вода, этанол, изопропанол, простой эфир, тетрагидрофуран или диоксан, целесообразно при ириаденении комплексного гидрида металла, тажаго KaiK -боран или алюмогидрид лития, изопропилата алю.миния, в присутствии первичного или каталитически возбужденного водорода при температуре между -20° С и температурой кипения применяемого растворителя.

Восстановление с помощью комплексных гидридов металлов 1проводят предпочтительно с бораном «атрия .при комнатной температуре. При применении реакционноспособного комплексного гидрида металла, такого KaiK алюмогидрид лития, а также в случае необходимости, повышенных температурах одновременно могут быть восстановлены указанные под значением радикала Rg циан-, 1карбокси-, карбалкокси- или карбамоильные группы.

Бели восстановление проводят с помощью водорода в присутствии катализатора, такого как нвкель Ренея, платины или палладия (на угле), то указанные под значением радикала Кз и/или R4 алкенильные или алкинильные радикалы могут быть переведены в соответствующие алкильные радикалы и/или возможно имеющиеся бензильные радикалы могут быть отщеплены гидрогенолизом.

Целевые продукты выделяют известными методами в свободном виде или переводят в соли, Используя для этого следующие кислоты: соляную, бромистоводородную, серную, фосфорную, молочную, лимонную, винную, малеиновую или фумаровую в виде рацемата или оптически активного антипода.

Пример 1. 1-(4-амино-3 - бром-5фторфенил)-2-диэтиламиноэтанол.

3,4 г гадрохлорида 4-аМИно - 3-бром-2диэтиламино-5-|фторацетофенона растворяют в 20 мл метанола. Размещивая, при комнатной температуре медленно добавляют раствор 570 мг борана натрия з 5 мл воды. Путем одновременного добавления по каплям Зн. соляной кислоты устанавливают значение рН между 3 и 6. По окончании добавления раствора борана натрия продолжают размещивать еще в течение 30 мин при комнатной тем пературе. Затем добавляют 3 н. соляную кислоту до того, пока не -будет достигнуто значение рН 1. Солянокислый раствор дважды экстрагируют хлороформом, экстракты хлороформа отделяют. Водный раствор с помощью аммиака подщелачивают и полностью экстрагируют. Хлороформные экстракты соединяют, сушат над сульфатам натрия и сгущают в вакууме досуха. Остается бесцветное масло, которое растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты. После добавления соляной кислоты в эфире осаждается бесцветный осадок, который отсасывают и растворяют в воде. Водный раствор с по.мощью щелочи натрия подщелачивают и экстрагируют хлороформо м. Экстракт хлороформа промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остается остаток - бесцветное -масло.

Структурный анализ с помощью спектра ЯМР (СОСЬ): 0,85-1,2 ч/млн триплета 6 протонов, N(CH2-СНз)2, 2,4-2,9 ч/млн мультиплета 6 протонов, N(Cn2-)з, 4,15 ч/млн синтлета (2 протона, NH2,

4,4-4,7 ч/млн мультиплета (1 протон, СН), 4,85 ч/млн синглета (1 протон, ОН), 6,9- 7,4 4/.«.w мультиплета (2 аро матических протона).

Пример 2. 1-Г.идрохлорид (4-аминоЗ-хлор-5 - трифторметил.фенил) - 2 - третбутиламиноэтанола.

80 г гадрохлорида 4-амино-2-г ег.-бутилаэдиио-З-хлор - 5 - трифторметилацетофенона (разложение меЖ|Ду 223 и 231° С)

растворяют в 500 мл метанола и охлаждают до -15° С. Размешивая, в течение 1 часа по порциям прибавляют 9,5 г бор гидрида натрия, поддерживая температуру минус 5 - минус 15° С. По истечении 1 часа

при температуре -15° С подкисляют с иомощью 2 н. соляной кислоты и удаляют метанол в вакууме. Оставшийся водный раствор с помощью 2 н. раствора аммиака подщелачивают и экстрагируют уксусным эфиром. Промывают органическую фазу водой, высущивают и добавляют 50 мл 4,5 и. соляной кислоты в изопропаноле. Выделившийся гидрохлорид указанного вещества отсасывают и промывают уксусным и простым

эфиром. Т. пл. 205-207° С (разложение). Концентрированием маточного раствора можно получать дальнейщее количество вещества.

Пример 3. 1-Гидрохлорид (4-амино3-бром - 5-цианфенил)-2 - диметиламиноэтанола.

15,2 г 4-амино-:3 - бром-5-циан-2-диметиламиноацетофенона растворяют в 300 мл метанола. Размещивая, ири комнатной температуре по каплям добавляют раствор 10 г боргидрида натрия в 100 мл воды. Оставляют стоять в течение ночи, разрущают имеющийся :еще бортидрид натрия подкислением с помощью соляной кислоты, упаривают метанол IB вакууме, поглощают остаток .водой, подщелачивают ам.миакОМ, 3 раза экстрагируют с помошью приблизительно 150 Л1л хлороформа каждый раз, хлороформный раствор дважды промывают небольщим количеством воды, сущат над сульфатом натрия и сгущают досуха. Остаток поглощают этанолом и с помощью соляной кислоты в спирте слепка подкисляют, после чего выкристаллизовывается гидрохлорид 1-(4-амино-3-бром-5-цианфенил)2-диметиламиноэтанола. Перекрнсталлизовывают из этанола. Т. пл. 187-190° С.

Пример 4. 1- (4-Амино-З-фторфенил) 2-трег.-бутиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 196-197° С (разложение). Получают из гидрохлорида 4-амино-2-трег.-бутиламино-З-фторацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 1.

Пример 5. 1- (4-Амино-3-бром-5-фторфенил)-2-трег.-бутиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 207-208° С (разложение). Получают из гидрохлорида 4-амино-3бром-2-7рет.-бутиламино-5 - фторацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 1.

Пример 6. 1-(4-Амино-3 - хлор-5трифторметилфенил)-2 - ци.клобутиламиноэтаяол. Т. лл. гидрохлорида 177-178° С. Получают из гидрохлорида 4-амиио-3хлор-2-д«:Клобутиламино-5 - трифторметилащетофеноиа и боргидрида натрия аналогично примеру 2.

Пример 7. 2-Этиламино-1-(4-аминоЗ-хлор-5-фторфенил)-этанол. Т. пл. гидрохлорида 186-188° С (разложение). Получают из 2-этила1М«но-4 - амино-3-хлор-5фторацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 1.

Пример 8. 1-(4-Амино-3-.хлор-5-фторфенил)-2 - изопропиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлор ида 152-154° С (разложение). Получают «3 гидрохлорида 4-амино- (3хлор-5-фтор-2-изопрапилаМиноацетофенонаи боргидрида натрия аналогично примеру 1.

П р .и м е р 9. 1-(4-Амино - З-хлор-5фтор;фенил)-2-1ЦНклопро1пилам«ноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 175-177° С (разложение). Получают из гидрохлорида 4-амино3-хлор-2 - циклопропиламино-5-фторацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 1.

Пример 10. 1-(4-Амино-3 - хлор-5фторфенил) - 2 - грет. - бутиламиноэтанол. Т. 1ПЛ. гидрохлорида 206-208° С (разложение). Получают из гидрохлорида 4-амино2-грег.-бутиламино-3 - хлор - 5 - фторацетофенона и боргидрида нatpия аналогично при.меру 1.

П р и .м е р И. 1 - (4-Амино-3-хлор-5фтор.фенил) - трет. - пентиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 187-188° С (разложение). Получают из гидрохлорида 4-амино3-хлор-5-фтор-2-трег. - пентиламиноацетофенона и боргидрида натрия аналогично (Примеру 1.

Пример 12. 1-(4-Амино - З-хлор-5фторфенил) - 2 - 1-(3,4-метилендиоксифенил)-2-пропиламино)-этанол. Т. пл. гидрохлорида 119-121°С (разложение). Получают из 4-ами;ю-3-хлор-5-фтор-2- 1-(3,4метилендиаксифенил) - 2 - про пиламино ацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 1.

Пример 13. 1-(4 - Амино-З-хлор-5фтор|фенил)-2- диметиламиноэтанол. Т. лл.

гидрохлорида 208-210° С (разложение).

Получают из гидрохлорида 4-амино-3хлор-2-диметиламино-:5-фтораЦетофенона и

бортидрида натрия аналогично примеру 1.

Пример 14. 1-(4 - Амиио-З-хлор-5фторфенил)-2-диэтилам1ИНОэтанол. Т. пл.

39-41° С. Получают из гидрохлорида 4амино-3-.хлор-2-диэтиламино - 5 - фторадетофенона и боргидрида натрия аналогично

примеру 1.

(Пример 15. 2-Этила1МИно-1-(4 - амино-З-бром-5-фторфенил)-этанол. Т. пл. гидрохлорида 167-169° С (разложение). Получают из гидрохлорида 2 - этиламино-4амино-3-бром-5-фторацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 1.

Пример 16. 1-(4-Амино-3 - бром-50 фтор:фенил)-2-изо1Пролиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 171-173° С (разложение). Получают из гидрохлорида 4-амино-3|брО|М-5-фтор-2-изапрапила 1иноацетофенонаи боргидрида натрия аналогично -приме5 ру 1.

Пример 17. 1-(4 - Амино-З-бром-5фторфенил) -2-цикло ПрО|П1Иламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 185-187° С (разложение). Получают из 4-ам111но-3-бром-2-ЦИк0 ло|Иропиламино-5-фторацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 1.

Пример 18. 1-(4-Амино-3 - бром-5фторфенил)-2 - (окси-грег. - бутиламнно)этанола. Т. пл. 122-125° С. Получают из 5 гидрохлорида 4-ами-но-.3-бром-5-фтор-2(окси-грег.-бутиламино)-ацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 1.

Пример 19. 1-(4 - Амино-З-бром-5фторфенил)-2-грег.-1пентиламиноэтанол. Т. 0 пл. гндрохлорида 185-187° С (разложение). Получают из гидрохлорида Д-ал-шно3-1бром-5-фтор-2 - грег.-пентиламиноадетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру . 45

Пример 20. -(4-Амино - З-бром-5фторфенил) - (3,4 - метилендиоксифенил)-2-(Прошиламино -этанол. Т. пл. 126- 128°С. Получают из 4-амино-3-бром-5SO фтор-2- 1 - (3,4-метилендиоксифен11л) - 2проиила1мино -ацетофенона -и бор гидрида натрия аналогично примеру 1.

Пример 21. 1-(4 - Амино-3-хло;)-5трифторметилфенил) - 2 - изопропнламимо55 этанол. Т. пл. 104-106° С. Т. пл. гидро.хлорида 185-187° С. Получают из гидрохлорида 4-амино-3-хлор-2-изопропиламино-.5тр.ифторметилацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 2.

60 Пример 22. 1-(4-ам«но-3 - хлор-5трифтор.метилфенил) - 2-циКлопролилами)1()этанол. Т. пл. 138-139° С. Получают из 4а.мино-3-хлор-2-цикло.нроп11ламино - 5-Tpiiфторметилацетофенона и боргидрида на65 трия аналогично примеру 2.

Пример 23. 1-(4-Амино-3 - хлор-5трифторметилфенил)-2-(о.кои-7рег. - бутиламино)-этанол. Т. пл. гидрохлорида 176- 178° С (разложевие). Получают из гидрохлорида 4-амино - 3-хлор- 2-грег. - лентиламино-б-трифторметилаЦетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 2.

Пример 24. 1-(4 - Амнно-З-хлор-5тр«фторметилфенил) -2-трет. - пентиламиноэтанол. Т. пл. лидрохлорида 219-220° С. Получают из гидрохлорида 4-амино-3хлор-2-(акси-г/ ег.-бутиламино) - 5 - трифторметилащетофен-она и боргидрида натрия аналогично ор-имеру 2.

Пример 25. 1 - (4 - АмиНО-З-хлор-5трифторметилфенил)-2 - 2-1метил-4 - оксибутил-(2)-амино -этанол. Т. пл. гидрохлорида 148-150° С (разложение). Получают из 4-амино-3-хлор-2- 2-метил-4-окси-бутил(2) -амино -б-трифторметилацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 2.

Пример 26. 2- 3-этинилиентил - (3)амино -1-(4-а1МИно-3 - .хлор-5 - трифторметилфенил)-этанол. Т. пл. гидрохлорида ,185-187° С (разложение). Получают из гидрохлорида 2- 3-этинил1пентил- (3) -амино -4-амино-3 - хлор-5 - трифторметилацетофенона и боргидрнда натрия аналогично /примеру 2.

Пример 27. 1-(4 - Амино-З-хлор-5трифторметилфенил) - (3,4-метилепдиоксифенил)-2ппраппламипо -этанол. Т. пл. гидрохлорида 206-207° С (разложение). Получают из гидрохлорвда 4-амино-3хлор-2- 1 - (3,4-(метилендиоксифеиил) - 2проп.иламино -5 - трифторметилацетофенона и бор;гидрида натрия аналогично примеру 2.

Пример 28. 1-(4 - Амино-З-хлор-5трифторметилфенил) - 2-диметиламиноэта.нол. Т. пл. гидрохлорида 162--,164°С. Получают из гидрохлорида 4-амино-3-хлор-2диметиламино - 5 - трифторметилацетофенона и бортидрида натрия аналогично примеру 2.

Пример 29. 1-(4 .. Амино-З-хлор-5трифтор1метилфенил)-2-(.Ы - метилэтиламино)-этанол. Т. :пл. 48-49° С. Получают из гидрохлорида 4-амино-3-1ХЛОр-2- (N-метиламино)-5-трифтор1метила.цетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 2.

Пример 30. 1-(4 - Амино-З-хлор-5трифторметилфенил)-2-д:иэтиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 149-151° С. Получают из тидрохлорида 4-амиНО-.3-,хлор-2-диэтиламино-5 - трифторметилацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 2.

Пример 31. 1-(4 - Амино-З-хлор-5трифторметилфенил) - 2-(N - 1бензнл - .-бут«л)-аминоэтанол. Масло однородно, как показывает тонкослойная хроматография (SiO2; хлороформ : метанол 15 : 1; показатель P,f 0,75). Получают из гидрохлорида 2-aMHHo-2-(N - бензил-М-грет.-бутил)-амино-3 -хлор-5-трифторметилацетофе1 нона и боргидрида натрия аналогично примеру 2.

Пример 32. 1-(4 - Амино-3-1бром-5трифторметилфенил) - 2 - изопрапила.миноэтанол. Т. 1ПЛ. 102-.103° С. Т. ,пл. гидрохлорида 177-179°С (разложение). Получают из гидрохлорида 4-амино-3-бром-2-изапропиламино-5 - трифторметилацетофенона и

боргидрида Натрия аналогично примеру 2.

Пример 33. 1-(4-Амино-3-бром-5-трифторметилфенил) - 2 - диклапрапиламииоэтанол. Т. )пл. 141,5-142,5° С. Т. лл. гидрохлорида 195-195,5° С (разложение). Получаю г из гидрохлорида 4-амино-3-броМ-2цик; опро11иламино - 5-трифторметилацетофенона и бортидрида натрия аналогично примеру 2.

Пример 34. 1-(4 - Амино-3 - бром-5трифторметилфенил)-2-г/ ег. - бутиламииоэтанол. Т. пл. 85-87° С. Т. :пл. гидрохлорида 205-206°С (разложение). Получают из гидрохлорида 4-амино-3-бром-2-т/ ег.-бутиламино - 5-трифторметилацетофенона и

боргидрида натрия аналогично примеру 2.

Пример 35. 1-(4 - Амино-З-бром-5трифторметилфенил) -2 - ци1клобутиламиноэтанол. Т. 1ПЛ. гидрохлорида 189-191° С

(разложение). Получают из гидрохлорида

4-амино-3-1бром - 2- ци1Клобутиламино - 5трифторметилацетофенона и боргидрида натрия аналогично шримеру 2.

П р и м е р 36. 1 - (4-Амино-3-бром-5-трифторметилфенил) -2 - трет. - иентиламиноэтанол. Т. пл. гидро.хлорида 166,5-168,5° С (разложение). Получают из гидрохлорида 4-а.мино-3 - бром-2-грег.нпентиламино - 5трифторметилацетофенона и боргидрида натрия аналогично (примеру 2.

Пример 37. 2- 3-Этинилпентил-(3)амино -|1 - (4-амино - 3-бром - 5 -трифтор-метилфенил)-этанол. Т. 1пл. гидрохлорида 189- l90°C (разложение). Получают из гидрохлорида 2- 3-этинил|Нентил-(3)-амино -4-амино-3- бром-5 - трифторметилацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 2.

Пример 38. 1-(4-Амино - З-бром-5трифторметил-фенил)-2 - диметиламиноэтаНОЛ. Т. 1ПЛ. гидрохлорида 149-151° С. Получают из гидрохлорида 4-амино-3бром - 2диметиламино-5 - трифторметилацетофенона и боргидрида Натрия аналогично примеру 2.

Пример 39. 1-(4-Амино-3 - бром-5трифторметилфенил) - 2 - (N - метилэтила)Мино)-этанол. Т. пл. 52,5-53,5° С. Получают из гидрохлорида 4-амнно-3-бром-2(N-метилэтиламино) -5 - трифторметилацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 2.

Пример 40. 1-(4 - Амино-3-бром-5трифторметилфенил) - 2-диэтиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 159-160° С. Получают

из гидрохлорида 4-амино-3-:бром-2-диэтиламино-5-трифторметиладетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 2.

Пример 41. 1-(4-Амино-3 - метилфенил)-2-грег.-йутиламиноэтанол. Т. пл. дигидрохлорида 108° С (разложение). Получают из 4-аМИно-3-метил-2-Г;ое7.-бутиламиноацетофенона и боргидрида натрия аналагично -примеру 3.

Пример 42. 1-(4-Амино-3-хлор-5-метилфенил)-2-метиламиНоэтанол. Т. пл. 95- 96 С. Получают из 4-амино-3-хлор - 5-метил-2-метиламиноацетофенона и боргидрида натрия аналогично 3.

Пример 43. 2-Этиламнно-1-(4-амино-3-хлор-5-метилфен«л)-этанол. Т. пл. 107-108,5° С. Получают из 2-этила1МИНо-4амино - З-хлор-б-метилащетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 3.

Пример 44. 1-(4-Амино-3-хлор-5-метилфенил)-2-диметиламиноэтанол. Т. ил. .охлорида 120-125° С (разложение). Получают из гидрохлорида 4-амино-3хлор-2-ди1метиламино - 5 - метилацетофенона и боргидрида натрия аналогично прим еру 1.

Пример 45. 1-(4-Амино-3-хлор-5-Метилфенил) - 2 - (N - метилэтиламино)-этанол. Т. пл. гидрохлорида 93-96° С. Получают из -гидрохлорида 4-амино-3-хлор-5-метил-2- (N-метилэтилаМИно) - ацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 1. Пример 46. 1-(4-Амино-3-хлор-5-метилфенил)-2-дизтиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 118-122° С (разложение). Получают ИЗ гидрохлорида 4-аМино-3-хлор2-диэтиламино-5-метилацетофенона и боргидрида натрия аналагично примеру 1.

Пример 47. 1- (4-А|МИно-3-хлор-5-метилфенил) - 2-(Ы-бензил-М - трет.-бутил)аминоэтаиол. Т. пл. гидрохлорида 200- 201° С. Получают из 4-амино-2-(-бензилК-т/ ет.-бутил)-амино - З-хлор - 5- метилацетофенона и боргидрида натрня аналогично примеру 3.

Пример 48. 1 - (4-Амино-3-бром-5метилфенил)-2-диметиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 123-125° С (разложение). Получают из 4-амино-3-бром-2-диметиламино-5-м-етилацетофенона и боргидрида натрия аналагично нримеру 3.

Пример 49. 1-(4-Амино - 3 - бром-5метилфенил)-2-диэтиламииоэтанол. Т. пл. 48-50° С. Получают из 4-амино-3-бром-2диэтиламино-5-метилацетофеиона и боргидрида натрия аналогично примеру 3.

Пример 50. 1- (4-Амино-,3-бром-5-метилфенил)-2-(М - бензил-N - трет. - бутил)аминоэтанол. Получают из 4-амино - 36pOiM-2-(N - бензил - N-TpeT.-6yTVLT)-aMHHO5 - метилацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 3. Вещество чистое, как показывает тонкослойная хроматография (SiO2; хлороформ : метаиол 9 : 1; показатель Rf 0,9).

Пример 51. 1-(3-Этил-4-амина-5хлорфенил) - 2-диэтиламиноэтанол. Т. ;пл. гидрахлорида 121 -124° С. Получают из 3этил-4 - амино-5 - хлар-2 - диэтиламиноацетофенона и боргидрида натрия аналогично приМеру ,3.

Пример 52. 1 - (3 - Этил-4-амино-5|бромфенил)-2-диэтиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 132-134° С. Получают из 3этил-4-амино-5 - бром-2-диэтиламиноацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 3.

Пример 53. 1-(4 - АМИНо-3-трет.-бутил-5-хлорфенил) - 2-трет. - бутиламиноэта5 НОЛ. Т. пл. гидрохлорида начиная с 218°С (разложение). Получают из 4-амнно-3г/ ег.-бутил-2-Т)оег. - бутиламино - 5-хлорацетофенона и боргидрида натрия аналогично трНмеру 1.

Пример 54. 1-(4-Амино-3-о«симетилфенил) -2-диметиламиноэтанол. Получают из 4-амино-2 - ди:метиламино - 3 - оксиметилацетофенона и боргидрида натрия аналогично .примеру 1. Структурный анализ с 5 помощью УФ- и ИК-спектров. УФ-спектр (этанол) : максимально при 250 нм (Е 0,5), конечный участок от 275-305 нм ( 0,11), ИК-спектр (CH2Cl2):OH при 3600 см NH,. три 3380 и 3450 с.и-, 0 ХЧСНз)2 при 2780 и 2830 си-.

Прим ер 55. 1-(4-А|Мино-3-оксиметилфенил)-2-диэтиламиноэтанол. Т. пл. дигидрохлорида начиная с 125° С (разложение). Получают из 4-амино-2-диэтиламино-25 оксиМетилащетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 1.

Пример 56. 1- (4-Амина-3-хлор-5-цианфенил)-2-изопропиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 185-188° С. Получают из 40 амино-3-хлор-5-циан - 2-изапропиламиноаиетофенона и боргидрида натрия аналогична (Примеру 3.

Пример 57. 1-(4 - Амино-З-хлор-5цианфенил) - 2 - трет. - бутиламиноэтанол. 45 Т. пл. 125-133° С. Получают из 4-амино3-хлор-5-циан-2-трет - бутиламиноацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 3.

П р и м е р 58. 1- (4-Амино-3-хлор-5-ци50 анфенил) - 2 - диметиламиноэтанол. Т. пл. гндрохлорида 187-189° С. Получают из 4аМИно-3-хлор-5-циан - 2-диметил - аминоацетофена и бор1гидрнда натрия аналог)г-1ко примеру 3.

55 Пример 59. 1-(4-Амино-3-хлор-5-цианфенил)-2-диэтиламиноэтанол. Т. пл. 69-71° С. Получают из 4-амино-3-хлор-5цнан-2-диэтиламиноацетоф.енона и боргидрида натрия аналогично примеру 3. 60 Прим ер 60. 1-(4-Амино - З-бром-5цианфенил)-2-изопропиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 186-189° С. Получают из 4а1Мино-3-бром-5- циан-2 - изопропиламиноацетофенона и боргидрида натрия аналогична примеру 3.

11

Пример 61. 1-(4-Амино-3-бром-5-цианфенил)-2-г/7ег.- бутиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 213-215° С. Получают из 4амино-3 бром-2-г/7ег. - бутиламино - б-цианацетофенона и -боргидрида натрия аналогично примеру 3.

Пример 62. 1-(4-Амино-3-брол1-5-цианфенил)-2-диэтиламиноэтанол. Т. пл. 72-74° С. Получают из 4-амино-3- бром-5циан-2-диэтиламиноацетофенона и боргидрида натрия аналогично .примеру 3.

Пример 63. 1-(4-Амино-3-бром-5-карбоксифенил)-2 - трет. - бутиламиноэтанол. Т. -пл. начиная с 218° С (раз.яожение). Получают из 4-а1Мино-3-:бром-2-грег. - бутиламино-5-карбоксиацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 3.

Пример 64. I - (4-Амино-З - хлор-5м-етаксифенил) -2-трет. - бутиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 175-178° С (разложение). Получают из гидрохлорида 4-амино2-г/7ег. - бзтиламино - 3 - хлор-5 - метоксиацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 1.

Пример 65. 1-(4-Амино-3-бром-5трифторметилфенил) - 2 - цнклопентилаэдиноэтанол. Т. ,пл. 100-102,5° С (разложение). Ползчают из гидрохлорида 4-амино3-бром-2-1ЦИклопентиламино - 5 - трифтррметилацетофенона и боргидрида натрия аналогично .примеру 2.

Пример 66. 1- (4-Амино-3-бром-5-ц,ианфенил)-2-циклопропиламиноэтанол.

7,5 г 4-амино-3-.брам-5-циан-2-циклопропиламиноацетофенона распворяют в 200 мл тетрагидрофурана и 100 мл воды и при комнатной тем.пературе добавляют 3 г боргидрида натрия и разМвшивают в течение 1 часа, избыточный боргидрид натрия разрушают доба1влением ацетона. Отфильтровывают и отгоняют растворитель в вакууме; остаток растворяют в горячем изопрапаноле и добавлением соляной кислоты в изоироианоле лолучают гидрохлорид 1(4-амино-З-бром - 5 - цианфенил)-2-диклопропиламиноэтанола и перекристаллизовы1вают его из изопрапанола. Т. .пл. 190- С (разложение).

Пример 67. 1-(4 - Амино-З-бром-5фторфенил) -2-1циклобутиламиноэтанол.

А. 20 г 4-амино-3-бром-5-фторацетофенона растворяют в 300 мл хлороформа. При температуре кипения, размешивая, по каплям медленно добавляют раствор 4,3 мл брома в 20 мл хлороформа. По окончании добавления продолжают размешивать еще в течение 5 мин при температуре кипения и затем охлаждают до комнатной температуры. К сырому раствору 4-амино-3-2-Д11бром-5-фторацетофенона, продоллсая размешивать I охлаждая льдом, прикапывают смесь из 15 г циклобутиламина и 14 мл триэтиламина. По окончании добавления в течение 2 час нагревают до температуры обратного холодильника. После охлажде12

ния промывают водой и органическую фазу в вакууме сгущают досуха. Остаток состоит из сырого 4-амино-3-бром-2-циклобутиламино-5-фторацетофенона.

Б. Полученный по способу А сырой кетон растворяют в 30 мл тетрагидрофурана. К раствору добавляют 5 мл воды и затем, размешивая и охлаждая льдом, по порциям прибавляют 4,5 г боргидрида натрия. Охлаждая, раствор в течение 3 час размешивают и затем при комнатной температуре оставляют стоять в течение ночи. Затем избыточный боргидрид натрия разрушают добавлением ацетона и раствор в вакууме

сгущают досуха. Остаток распределяют между водой и хлороформом, органическую фазу 3 раза экстрагируют с помощью loo мл 2 н. соляной кислоты каждый раз, соединенные экстракты соляной кислоты с

помощью гидроокиси натрия подщелачивают и экстрагируют хлороформом. Хлороформовый раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и в вакууме сгущают досуха. Остаток сырого 1-(4-амино-З-бром-5-фторфенил) - 2-циклобутиламиноэтанола растворяют в изопропаноле и подкисляют с помощью соляной кислоты в эфире до значения рН 5. После добавления простого эфира выкристаллизовывается

гидрохлорид желаемого соединения, который перекристаллизовывают из изопропанола. Т. пл. 164-166°С (разложение).

Пример 68. 1-(4-Амино-3-бром-5-фторфенил)-2-циклопентиламиноэтанол. Т. пл.

гидрохлорида 167-170° С (разложение). Получают из 4-амино-3-бром-2-циклопентиламино-5-фторацетофенона и боргидрнда натрия аналогично примеру 67.

П р и м е р 69. 1-(4-Амино-3-бром-5-фторфенил)-2-циклогексиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 191 -195° С (разложение). Получают из 4-амино-3-бром-2-циклогексиламино-5-фторацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 67.

Приме р 70. 1-(4-Амино-3-бром-5-фторфенил)-2-циклогептиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 187-189° С (разложение). Получают из 4-амино-3-бром-2-циклогептиламино-5-фторацетофенона и боргидрида

натрия аналогично примеру 67.

Пример 71. 1-(4-Амино-3-фтор-5-йодфенил)-2-циклопроп11ламиноэтанол. Т. пл, гидрохлорида 199-201° С (разложение). Получают 113 4-а,мино-2-циклапропиламино3-фтор-5-йодацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 67.

Пример 72. 1- (4-Амино-3-фтор-5-йодфенил)-2-изопропиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 203-205° С (разложение). Получают из 4-амино-3-фтор-2-изопропиламино-5-йодацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 67.

Пример 73. 1-(4-Амино-3-фтор-5-йодфенил)-2-циклобутиламиноэтанол. Т. пл.

гидрохлорндг 197-199° С (разложение).

Получают нз 4-амино-2-циклобутиламино3-фтор-5-йодаи,етофеноиа я боргидрида натрия аналогично примеру 67.

Пример 74. 1-(4-Амино-3-фтор-5-йодфенил)-2-грет.-бутиламиноэтанол. Т. пл. гпдрохлорида 207-209° С (разложение). Получают из 4-амино-2-трег.-бутиламино3-фтор-5-йодацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 67.

П р и м е р 75. 1-(4-Амино-3-фтор-5-йодфенил) -2-окси-трег.-бутиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 200-202° С (разложение). Получают из 4-амино-3-фтор-2-окси77;ет.-бутиламино-5-йодацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 67.

Пример 76. 2-Этиламино-1-(4-аминоЗ-циан-5-фторфенил)-этанол. Т. ил. гидрохлорида 216-218° С (разложение). Получают из 2-этиламино-4-амино-3-циан-5фторацетофеноиа и боргидрида натрия аналогично примеру 67.

Пример 77. 1-(4-Амино-3-цнан-5-фторфенил)-2-цикло1пропиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 188-190° С (разложение). Получают из 4-амино-3-циан-2-циклопроииламино-5-фтораиетофенона и боргидрида натрия аналогично иримеру 67.

П р и м е р 78. 1-(4-Амино-3-циан-5-фторфенил)-2-изоироииламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 182-184° С (разложение). По аучают из 4-амино-3-ц,иан-5-фтор-2-изопропиламиноацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 67.

П р и м е р 79. 1-(4-Амино-3-ииаи-5-фторфеиил)-2-ииклобутиламиноэтаиол. Т. пл. гидрохлорида 222-224° С (разложение). Получают из 4-амино-3-циан-2-циклобутиламино-5-фторацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 67.

П р и м е р 80. 1-(4-Амино-3-циан-5-фторфенил)-2-трет.-бутиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорнда 242-243° С (разложение). Получают из ,4-амино-2-трег.-бутиламино3-циан-5-фторацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 67.

Пример 81. 1-(4-Амино-3-циан-5-фторфенил)-2-циклопеитиламииоэтанол. Т. ил. гидрохлорида 184-186° С (разложение). Получают из 4-амино-3-циан-2-циклопентиламино-5-фторацетофенона и боргидрида иатрия аналогично примеру 67.

П р и м е р 82. 1-(4-Амиио-3-циан-5-фторфеиил)-2-7рет.-пеитиламиноэтаиол. Т. пл. гидрохлорида 172-175° С (разложение). Получают из 4-амиио-3-циаи-5-фтор-2грег.-пентиламииоацетофенона и боргидрида натрия аналогично гаримеру 67.

Пример 83. 1-(4-Амино-3-циан-5-фторфенил)-2-диметиламиноэтанол.

Получают из 4-амино-3-циан-2-диметиламино-5-фторацетофеноиа и боргидрида натрия аналогично примеру 67. Масло; структурный анализ с помощью спектра ЯМР (CDsOD) : 2,2-2,65 ч1млн мультиОН

плета (8 протонов; N-CHj и N-СН - -СН2-N i; 7,15-7,4 ч/млн мультиплета (2 ароматических протона); 4,6- 4,-9 ч1млн мультиплета (4 протона; 3 заОН

меняемых протона и -СН-СН2-N j.

/

Пример 84. 1-(4-Амино-3-циан-5-фторфенил)-2-диэтиламиноэтанол.

Получают из 4-амнно-3-циан-2-диэтиламино-5-фтораиетофенона и боргидрида иатрия аналогично примеру 67. Масло; структурный анализ с помощью спектра ЯМР (CDsOD) : 0,85-1,2 ч/млн триплета 6 протонов; -N-(СНг-СНз) 2,45- 2,85 ч/млн мультиплета 6 протонов;

-N-(СНг-СНз)2 и -СН-CH2-N

I

4,5-4,85 ч/млн синглета и триплета (4 протона; 3 заменяемых протона и

-он

I

-СН-СН2-);7,1-7,4 ч1млн мультиплета (2 ароматических протона).

Пример 85. 1-(4-Амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2 - (циклопропплметиламиио)-этанол. Т. пл. гндрохлорпда 186- 187° С (разложение). Получают из 4-амино-З-хлор - 2-(и.иклоиропилметиламино)-5трифторметилацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 66.

Пример 86. 1- (4-Амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2 - пиклопентиламиноэтаиол. Т. ил. гидрохлорида 188-190° С (разложение). Получают из 4-амино-3-хлор-2циклопентиламино-5 - трифторметилацетофенона и боргидрида натрия аиалогично примеру 66.

Пример 87. 1- (4-Амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2 - циклогексиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 213-214° С (разложение). Получают из 4-амино-3-хлор-2циклогексиламино-5 - трифторметилацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 66.

Пример 88. 1-(4-Амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2 - циклогептпламиноэтаиол. Т. пл. гидро.хлорида 163-165° С. Получают из 4-амино-3-хлор-2-циклогаптиламино-5-трифторметилацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 66.

Пример 89. 1-(4-Амино-3-бром-5-трифторметилфенил)- 2 - (циклопролилметилзмино)-этанол. Т. пл. гидрохлорида 173- 175° С (разложение). Получают из 4-амино-3 - бром-2-(цпклопроиилметиламино)-5трифторметилацетофенона и боргидрида иатрия аналогично примеру 66.

Пример 90. 1-(4-Амино-3-хлор-5-циаифенил)-2-циклопроппламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 175-177° С. Получают из 415

амино-3-хлор-5-циан-2-циклопропиламиноацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 66.

Пример 91. 1-{4-Амино-3-хлор-5-цианфенил)-2-пропиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 187-189° С. Получают из 4-амино-3-хлор-5-циан-2 - ироииламиноацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 66.

Пример 92. 1-(4-Амино-3-хлор-5-цианфенил)-2-циклобутиламиноэтанол. Т. ил. гидрохлорида 178-180° С (разложение). Получают из 4-амино-3-хлор-5-циан-2-циклобутиламиноацетофенона и боргидрида натрия аналогично иримеру 66.

Пример 93. 1-(4-Амино-3-хлор-5-дианфенил)-2-в7ор.-бутиламииоэтанол. Т. шл. дигидрохлорида 190-191° С. Получают из 4-амино-2-вгор,-бутиламино-3-хлор-5-цианацетофенона и боргидрида натрия аналогично иримеру 66.

Пример 94. -(4-Амино-3-хлор-5-цианфенил)-2-(окси-трег.-бутиламино) - этанол. Т. пл. гидрохлорида 228-230° С (разложение). Получают из 4-амино-3-хлор-5-циан2-(окси - г/7ет.-бутиламино)-ацетофенона и боргидрида натрия аналогично иримеру 66. Пример 95. 1-(4-Амино-3-хлор-5-цианфенил)-2-циклопентиламиноэтаиол. Т. пл. гидрохлорида 138-144° С. Получают из 4амино-3-хлор-5-циаи-2-циклоиентиламиноацетофенона и боргидрида натрия аналогично иримеру 66.

Пример 96. 1-(4-Амино-3-хлор-5-цианфенил)-2-Т;оег.-пентиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 218-220° С (разложение). Получают из 4-амино-3-хлор-5-циаи-2трет.-пентиламиноацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 66.

Пример 97. 1-(4-Амино-3-хлор-5-цианфенил)-2-циклогептиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 235-237° С (разложеиие). Получают из 4-амино-3-хлор-5-циан-2-циклогептиламиноацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 66.

Пример 98. 1-(4-Амино-3-хлор-5-цианфенил)-2 (3,4 - метилендиоксифенил)-2пропиламино -этанол. Т. пл. гидрохлорида 189-192° С. Получают из 4-амино-3-хлор5-циаи-2-{1-(3,4 - метилендиоксифенил)-2ироииламино -ацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 66.

Пример 99. 1-(4-Амино-3-бром-5-цианфенил)-2-циклобутиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 215-216° С (разложение). Ползчают из 4-амино-3-бром-5-циан-2-циклобутиламиноацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 66.

Пример 100. 1-(4-Амино-3-бром-5циаифенил) -2- (окси-трег.-бутиламино) -этанол. Т. пл. гидрохлорида 221-222° С. Получают из 4-амино-3-бром-5-циан-2-(окснгрег.-бутиламино)-ацетофенона и боргидрида натрия аналогично иримеру 66.

Пример 101. 1-(4-Амино-3-бром-5-ци16

анфенил)-2-циклопентиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 177° С. Получают из 4-амино3-бром-5-циан-2 - циклоиентиламииоацетофенона и боргидрида натрия аналогично

примеру 66.

Пример 102. 1-(4-Амино-3-бром-5-цианфенил)-2-грет.-иентиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 202-204° С (разложение). Получают из 4-амино-3-бром-5-циаи-2грег.-пентиламиноацетофенона и боргидрида натрия аналогично иримеру 66.

Пример 103. 1- (4-Амино-3-бром-5-цианфенил)-2-ииклогексиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 209-210° С (разложеиие).

Получают из 4-амино-3-бром-5-циан-2-циклогексиламиноацетофенона и боргидрида натрия аналогично иримеру 66.

Пример 104. 1-(4-Амино-3,5-дицианфенил)-2-циклопропиламиноэтанол. Т. пл.

гидрохлорида 222-223° С (разложение). Получают из 4-амино-2-циклот роииламино3,5-дицианацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 66.

Пример 105. 1-(4-Амино-3,5-дицианфенил)-2-изопроииламиноэтаиол. Т. ил. гидрохлорида 224-226° С (разложение). Получают из 4-амино-3,5-дициан-2-изопропиламииоацетофенона и боргидрата натрия аналогично иримеру 66.

Пример 106. 1-(4-Амино-3,5-дицианфенил)-2-циклобутиламииоэтанол. Т. пл. гидрохлорида 258°С (разложение). Получают из 4-амино-2-циклобутиламино-3,5диииаиацетофенона и боргидрида натрия

аналогично примеру 66.

Пример 107. 1-(4-Амиио-3,5-дицианфенил)-2-8гор.-бутиламиноэтанол. Т. ил. гидрохлорида 197-199° С. Получают из 4ами1Но-2-вгор.-бутила.мино-3,5 - дидианацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 66.

Пример. 108. 1-(4-Амино-3,5-дицианфенил)-2-грет.-бутиламиноэтанол. Т. пл. гпдрохлорида 251-253° С (разложение).

Получают из 4-амино-2-грег.-бутиламиио3,5-дициаиацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 66.

Пример 109. 1-(4-Амиио-3,5-дицианфеиил)-2-(окси - трет.-бутиламино)-этанол.

Т. пл. гидрохлорида 240-241° С (разложение). Получают из 4-амино-3,5-дициаи-2(окси-г/7ег.-бутиламино)-ацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 66. Пример 110. 1-(4-Амино-3,5-дицианфенил)-2-циклопентиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 214-216° С. Получают из 4амино-2-циклопентцламино-3,5-дицианацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 66).

Пример 111. 1-(4-Амино-3,5-дицианфенил)-2-г/ ет.-иентиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 231-233° С (разложение). Получают из 4-амино-3,5-дициан-2-грег.пентиламиноацетофенона и боргидрида натрия аналогично иримеру 66. Пример 112. 1-(4-Амино-3,5-дицианфенил)(3,4 - метилендиоксифенил)-2пропиламино -этанол. Т. пл. гидрохлорида 219-22-2° С (разложение). Получают из 4амиио-3,5-дициаи-2- 1-(3,4-метилендиоксифенил)-2-пропиламино -ацетофеноиа и боргидрида натрия аналогично примеру 66. Пример 113. 1-(4-Амино-3 - хлор-5диэтиламинометилфенил)-2-г/)ег.-бутиламиноэтанол. Т. ил. 65-69° С. Получают из 4амиио-2-трег.-бутиламино-3-хлор-5-диэтиламинометилацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 66. Пример 114. 1-(4-Амино-3-бром-5-диэтиламинофенил)-2-7рег.-бутиламиноэтано.г. Т. пл. 96-100° С. Получают из 4-амино-3бром-2-т/ ег.-бутиламино-5-диэтиламинометилацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 66. Пример 115. 1-(4-Амино-3-хлор-5-нитрофенил)-2-грег.-бутиламиноэтанол. Т. пл. 148-149° С. Получают из 4-амино-2-трег.бутиламино-3-хлор-5-нитроацетофенона и боргидрида натрия аналогично иримеру 66. Пример 116. 1 - (4-Амино-3-бром-5-нитрофенил)-2-г/7ег.-бутиламиноэтанол. Т. ил. 151-152° С. Получают из 4-амино-3-бром2-грег.-бутиламино-5-нитроацетофенона и боргидрида натрия аналогично иримеру 66. Пример 117. 1-(4-Амино-3-цианфенил)-2-циклобутиламиноэтанол. Т. пл. гидробромида начиная с 193° С (разложение). Получают из гидрохлорида 4-амино-3-циан-2-циклобутиламиноацетофенона и боргидрида натрия аналогично примеру 1. Аналогично получают следующие соединения:1-(4-амино-3-цианфенил)-2-грег.-пентиламиноэтанол, т. пл. 143° С; 1-(4-амино-3 - трифторметилфенил) - 2трет.-бутиламиноэтанол, т. пл. гидрохлорида 172-174° С (разложение); 1-(4-амино-3 - трифторметилфенил) - 2трег.-иентиламиноэтанол, т. пл. гидроброми.да 174-175° С (разложение). Пример 118. /-1-(4-Амино-3-фторфенил)-2-трет.-бутиламиноэтанол и а-1-(4-амино-3-фторфенил)-2-т/ ет.-б5тиламииоэтанол. А. /-1-(4-ацетиламиио-3 - фторфенил)-2(М-бензил-Ы - 7-/)ет.-бутил)-амино-О-(М-карбобензокси-Ь-аланил)-этанол и а-1-(4-ацет1 ламино-3-фторфенил)-2 .. (N - бензил-Nтрет.-бутил)-амино-0 - (N - карбобензоксиL-аланил) -этанол. К раствору из 15 г К-карбобензокси-Ьаланина в 300 мл абсолютного тетрагидрофурана добавляют 14,5 г К,Н-карбонилдиимидазола и размешивают в течение 3 час ири комнатной температуре. Затем прибав ляют раствор из 10 3 а,/-1-(4-ацетиламиио3-фторфенил)-2-(Н-бензил-М - трет.-бутил) аминоэтанола в 200 мл абсолютного тетра гидрофурана и кусочек натрия величиной с горошину и размешивают в течение 12 дней при комнатной температуре. По истечении того времени в вакууме сгуш,ают досуха и статок распределяют между хлороформом водой. Хлороформную фазу сушат сульатом натрия и в вакууме сгущают досуха. олученные таким образом (как смесь) 2 настереомерных эфира показывают разичные показатели г при тонкослойной хроматографии (силикагель G фирмы Мерк; хлороформ : ацетон 10 : 1). казанный остаток упаривания очищают хроматографией на колонне с силикагелем, причем диастереомерные эфиры не разделяют (500 г силикагеля; элюент - хлороформ ; ацетон 10: 1). Содержащие вещество фракции в вакууме сгущают досуха и перекристаллизовывают из простого эфира. Получают бесцветные кристаллы, состоящие из чистого /-1-(4ацетиламино-3-фторфенил)-2-(Н - бензил-Nгрег.-бутил)-амино-О-(Н - карбобензокси-Lаланил)-этанола; а 364 -101° (с 2,0; метанол); показатель R 0,27. Указанный маточный раствор в вакууме сгущают досуха. С помощью колонны для хроматографии (100 г силикагеля; элюент- хлороформ: ацетон 20:1) изолируют диастереомерный эфир с большим показателем R (Rf 0,33). Получают бесцветное масло, состоящее из а-1-(4-ацетиламино-3фторфенил)-2-(М-бензил - N-трет . бутил)амино-О-(1 -карбобензокси-Ь-алаиил) - этанола; а .364 -65° (с 2,0; метанол); показатель RfO,33. Б. /-1-(4-Амиио-3-фторфенил)-2-трег.-бутиламиноэтанол. 2 г /-1-(4-ацетиламино-3фторфенил) -2- (М-бензил-К - трет. - бутил) амино-О- (М-карбобензокси-Ь-аланил) -этанола растворяют в 60 мл этанола. К раствору добавляют 20 мл 5 н. едкого натра и в течение 4 час нагревают с обратным холодильником. После охлаждения распределяют между хлороформом и водой и водную фазу еще 4 раза экстрагируют хлороформом.Соединенные хлороформные растворы сушат над сульфатом натрия и в вакууме сгущают досуха. Остаток, состоящий из /-1 - (4-ампно-З-фторфеиил) -2- (N-бензилN-грет.-бутил) -аминоэтаиола, растворяют в 50 мл метаиола ii подкисляют с помощью соляной кислоты в эфире до значения рН 6, добавляют 0,2 г иалладия на угле (10%-ный) при комиатной температуре и под давлением 5 атм иодвергают гидрированию в а пиаратуре Парра до окончания иоглощеиия водорода. После отсасывания катализатора в вакууме сгущают досуха и твердый остаток, состоящий из гидрохлорида /-1-(4-амино-3фторфенил) -2-грег-бутиламиноэтанола, путем добавления простого эфира выкристаллизовывают из изопропанола. Т. пл. 199- 200° С (разложение); а -123,3° (с 1,0; метанол).

19

В. а-1-(4-амино-3-фторфенил)-2-грег.-бутиламиноэтанол.

Указанный масляный а-1-(4-ацетиламнно-3-фторфенил)-2-(.Ы-бензил-Н - трет. - бутил) -амино-О- (Ы-карбобензокси-Ь-аланил) этанол растворяют в 30 мл этанола. К этому раствору добавляют 10 мл 5 н. едкого натра и в течение 4 час нагревают до температуры обратного холодильника. После охлаждения распределяют между хлореформом и водой и водную фазу еще 4 раза экстрагируют хлороформом. Соединенные хлороформные растворы сушат над сульфатом натрия и в вакууме сгущают досуха. Остаток, состоящий из а-1-(4-амино3-фторфенил)-2-(Ы-бензил-Ы-трег. - бутил)аминоэтанола, растворяют в 25 мл метанола и подкисляют с помощью соляной кислоты в эфире до значения рН 6, добавляют 0,1 2 палладия на угле (10%-ного) и при комнатной температуре и под давлением 5 атм подвергают гидрированию в аппаратуре Парра до окончания поглощения водорода. После отсасывания катализатора в вакууме сгущают досуха и твердый остаток, состоящий из гидрохлорида а-1-(4амино-3-фторфенил)-2 - грег. - бутиламиноэтанола, пзтем добавления простого эфира выкристаллизовывают из изоиропанола.

Т. пл. 198-200° С (разложение); 4-124,4° (с 1,142; метанол).

Пример 119. а-1 - (4-Амино-3-хлор-5трифторметилфенил)-2-грег. - бутиламиноэтанол и /-1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил) -2-грег.-бутиламиноэтанол.

А, а, /-1-(4-Амино-3-хлор-5 - трифторметилфенил)-2-грег.-бутиламино-О . (-)ментоксикарбонил -этанол.

К раствору из 8,8 г а, М-(4-амино-3хлор-5-трифторметилфенил)-2-грет. - бутиламиноэтанола в 50 мл пиридина, размешивая, при 20° С прикапывают 56,6 мл 0,5 М раствора (-)ментилового эфира хлормуравьиной кислоты в толуоле. По истечении 2 час раствор в вакууме уиаривают досуха. Растирают масляный остаток сперва с водой и после декантирования огстоявшегося наверху раствора поглощают простым эфиром. Промывают эфирный раствор последовательно водой, 2 н. раствором аммиака (причем выделивщийся между фазами осадок растворяется) и опять водой. Высушенный с помощью сульфата магния эфирный раствор 4 н. соляной кислоты в изопропаноле доводят до значения рН 6. При этом смесь гидрохлоридов указанных диастереомерных соединений выкристаллизовывается. Отсасывают и промывают простым эфиром.

При тонкослойной хроматографии с силикагелем G фирмы Мерк, с бутилацетатом: циклогексаном -9:1 кристаллизат показывает два одинаково сильных пятна с показателями R/ - 0,45 и 0,55.

Б. Разделение а- и /-1-(4-амино-3-хлор-520

трифторметилфенил)-2-грег. - бутиламиноО- (-) ментоксикарбонил -этанола.

3,0 г приведенной смеси гидрохлоридов а- и /-1-(4-амино-3 - хлортрифторметилфеиил)-2-грег.-бутиламино . О-(-) ментоксикарбонил -этанола суспендируют- небольшом количестве воды, наслаивают простым эфиром, добавляют 5,0 мл 2 н. раствора аммиака и встряхивают до полного растворения. Отделяют эфирную фазу, промывают ее водой, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Масляный остаток на колонне с силикагелем (диаметр 6,5 см, длина 107 см, 2,2 кг силикагеля) со смесью из бутилацетата и циклогексана (19:1) подвергают хроматографии (скорость истечения 120 мл/час). Соединяют фракции с чистым веществом с показателем Rf 0,55 и в вакууме освобождают от растворителя. Остаток выкристаллизовывают из петролейного эфира (т. кип. 40- 60° С). Получают а-1-(4-амино-3-хлор-5трифторметилфенил)-2-грег. - бутиламиноО-(-)ментоксикарбонил -этанол. Т. пл. 95,5-96,5° С; а , +74,1° (с 1,0; хлороформ).

После выделения фракций, которые содержат геометрически изомерные соединения и которые для разделения могут подвергаться дальнейшей хроматографии, содержащие почти чистое вещество с показателем Rf 0,45 фракции соединяют и упаривают в вакууме. Однократной перекристаллизацией полученного остатка из петролейного эфира получают хроматографически чистый М-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-грег.-бутиламино - О - (-) ментоксикарбонил - этанол. Т. пл. 102-

104° С; -273,5 (с 1,0; хлороформ).

В. а-1- (4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-грет.-бутиламиноэтанол.

1,6 г а-1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-грег. - бутиламино-О-(-)меитоксикарбонил -этанола растворяют в 16мл метанола и в течение 65 час оставляют стоять примерно при 20° С. Упаривают в вакууме и очищают остаток хроматографией на колонне (силикагель-хлороформ: :метанол: концентрированный аммиак 90 : 10 : 1). Содержащие желаемое вещество фракции соединяют и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в уксусном эфире, к раствору добавляют рассчитанное количество 4 н. соляной кислоты в изопропаноле, причем гидрохлорид указанного соединения выкристаллизовывается. Т. лл. выше 194° С (медленное разложение); +154,9° (с 1,0; метанол).

Г. 1-1- (4-Амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-грег.-бутиламиноэтанол.

Получают из 1,58 г М-(4-амино-3-хлор5-трифторметилфенил) - 2-трег.-бутиламино-О - (-)ментоксикарбонил - этанола

сольволизом с помощью метанола и хроматографической очисткой аналогично примеру для энантиомерного соединения. Т. пл. гидрохлорида выше 194° С (медлениое разложение); -154,8° (с 1,0; метанол).

Пример 120. а-1-(4-Амино-3-бром-5фторфенил)-2-грет. - бутиламиноэтаиол и /-1-(4-амино-3-бром-5-фторфенил) - 2-трет.бутиламиноэтанол.

205 г а, /-(4-амино-3-бром-5 - фторфеннл)-2-грег.-бутиламиноэтанола и 118 г дибензонл-О-винной кислоты растворяют в 2,5 л горячего этанола, фильтруют и для кристаллизации оставляют стоять в течение дня ири комиатиой темиературе. Полученный иродукт 6 раз перекристаллизовывают из метанола/иростого эфира, причем иолучают чистый (4-амино-3-бром-5фторфенил)-2-тре7.-бутиламииоэтанол - дибензоил-О-тартрат с т. ил. 206-208° С (разложенне); -Ь332,9° (с 2,9; метанол).

Пагревая, соль растворяют в метаноле и концентрированном аммиаке и осиование при добавлеиии воды доводят до кристаллизации, Полученное основание растворяют в абсолютном этаноле, нейтрализуют добавлением соляной кислоты в абсолютном этаноле и закаичивают кристаллизацию гидрохлорида а-1- (4-амино-3-бром-5-фторфенил) - 2-гре7.-бутиламиноэтанола путем добавления иростого эфира. Т. ил. 234- -235° С (разложение); а . + 132,0 (с 2,0;метанол).

Маточные растворы осадка (4-амиио-3-бром-5-фторфеиил)-2-грет. . бутиламиноэтанол -дибензоил-В-тартрата и маточные растворы первой перекристаллизации соединяют, сгущают до меиьщего объема и путем добавления коицеитрированного аммиака и воды выделяют основание. 140 г полученного таким образом 1-(4-амино-3бром-5-фторфепил)-2-трег. - бутиламиноэта1 ола (/-форма обогащенная) растворяют в 1,8 л абсолютного этанола и к этому добавляют раствор из 82 г ди-бензоил-Ь-винной кислоты в 500 мл абсолютного этапола, сгущают до объема 1 л и для кристаллизации оставляют стоять в течение 3 дней цри комиатной темнературе. Полученный продукт 6 раз перекристаллизовывают из метанола/иростого эфира. При этом получают (4-амиио-3-бром-5-фторфенил)2-трег.-бутиламиноэтапол - дибензоил - Lтартрат в чистом виде. Т. пл. 204-206°С (разложение); а ,|и -330,2 (с 2,0; метанол).

Нагревая, соль растворяют в метаноле н концентрированном аммиаке и выделяют основание путем добавления воды. Полученное основаиие растворяют в абсолютном этаноле, нейтрализуют добавлением

соляной кислоты в абсолютном этаноле и добавлением простого эфира, гидрохлорид /-1-(4-амино-3-бром-5-фторфеппл) - 2-трет.бутиламиноэтанола доводят до кристаллизации. Т. пл. 218-220° С (разложение); 133,9° (с 2,0; метанол).

Пример 121. а-1-(4-Амипо-3-хлор-5фторфенил)-2-грет.-бутиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 210-211° С (разложение); -Ы39,7° (с 2,0; метапол). Получают из а, M-(4-aминo-3-xлop-5-фтopфeппл)2-тplгг.-бyтилaминoэтaнoлa путем фракиионной кристаллизации дибензоил-В-тартрата аналогично примеру 120.

/-1-(4-амино-3-хлор-5-фторфенил)-2-грег.бутиламииоэтапол. Т. пл. гпдрохлорида

209-210° С (разложение) .зи -139,2 (с 2,0; метаиол).

Получают из а, /-1-(4-амино-3-хлор-5фторфеннл) -2-т/ ет.-бутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации дпбепзоил-Ь-тартрата аналогично примеру 120.

Пример 122. а-1-(4-Амино-3-хлор-5ипанфенил)-2-7рег.-бутиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 197-199° С (разложение); а 3, 59,9° (с 2,0; метанол). Получают из а, М-(4-амино-3-хлор-5-пиаифенил)-2r/jer.-бутиламиноэтаиола путем фракционной кристаллизации дпбепзоил-В-тартрата аналогично иримеру 120.

/-1-(4-амино-3-хлор-5-цпанфеиил)-2-грег.бутпламиноэтанол. Т. ил. гидрохлорида 199-202° С (разложение); -59,85° (с 2,0; метанол). Получают из а, М-(4-амппо-З-хлор-5 - пианфенил)-2-грег.-бутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации дибензоил-Ь-тартрата апалогично иримеру 120.

Пример 123. 1-(4-Амиио-3-бром-5карбамоилфенил)-2-диметпламиноэтанол.

2 г 1-(4-амипо-3-бром-5-цпапфенил)-2диметиламиноэтанола в течение 4 час кипятят с раствором 5 г гидроокиси натрия в 120 мл 50%-ного этанола. Отгоняют этанол, разбавляют остающийся водный раствор 100 мл воды и 3 раза экстрагируют хлороформом. Xv opoфopмный раствор сущат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток затвердевает и его затем иерекрпсталлпзовывают из хлороформа. Т. пл. иачиная с 93° С (разложение).

Пример 124. 1-(4-Амино-3-бром-5карбоксифенил)-2-диметиламиноэтанол.

2 г 1-(4-амино-3-бром-5 - цианфенил)-2диметиламипоэтанола в течение 4 час кипятят с раствором 5 г гидроокиси натриа в 120 мл 50%-ного этанола. Отгоняют этанол, оазбавляют остающийся водный раствор 100 мл воды и экстрагируют 3 раза хлороформом. Водную фазу нейтрализуют, сгущают досуха, остаток обрабатывают этанолом, отфильтровывают, фильтрат cry23

щают. Остаток опять обрабатывают этанолом и отфильтровывают. После упаривания последнего фильтрата остается остаток 1-(4-амино-3-бром-5 - карбоксифенил)-2-диметиламиноэтанола, т. пл. 240-250° С (разФормула изобретения 1. Способ получения амннофенилэтаноламинов общей формулы 1: CH-CHif-N р где R - водород, фтор, хлор, бром, йод или цианогруппа; Ra - фтор, иеразветвленный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода, оксиалкил, аминоалкил, диалкиламиноалкнл, трифторметил, алкоксил, нитро-, циаНО-, карбокси-, карбалкокси- или карбамоилгруппа;Кз и R4 (одинаковые или различные) - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, оксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкииил или замещенный или незамещенный аралкил, или их солей, отличающийся тем что ацетофенон общей формулы 2 P-N.-Y-CO-CHr-N I jj Я где RI, R2, RS и R4 имеет указанные зна чения.

24

ложение). Его структуру определяют УФ-спектрами. ИК-опектр (КВг): СОО при 1620 см- NH+ при 2000-3500 смУФ-спектр (этанол): максимально при 220 и 330-340 нм, конечный участок при 250 нм. подвергают восстановлению одним из известных способов с последующим выделением целевого продукта известными методами в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода. 2.Способ по п. I, отличающийся тем, что процесс проводят в растворителе. 3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстановление проводят комплексным гидридом металла, изопропилатом алюминия или каталитически при температуре между -20° С и температурой квпения исследуемого растворителя. Приоритет по признакам: 18.12.72при RI - водород, хлор или бром; Ra - фтор, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода, оксиалкил, аминоалкил, диалкиламиноалкил, трифторметил, алкоксил, циано-, карбокси-, карбалокси- или карбамоилгруппа; RS и R4 (одинаковые или различные)- водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил, алкенил, алкинил или замещенный, или незамещенный аралкил; 12.10.73при RI - фтор, йод или цианогруппа;Ra - нитрогруппа; RS и R4 - оксиалкил или циклоалкилалкил.