Способ получения производных 2,4,-бис/азиридинил-1/-6-амино-симмтризина Советский патент 1976 года по МПК C07D251/18 

Изобретение относится к способу полу чения новых производных 2,4-бис-(азиридиНИЛ-1)-6-амино-симм-триазина, которые могут найти применение в качестве биолог чески активных веществ. Известна реакция, последовательного ам нолиза хлористого цианура оксиалкиламина ми и этиленимином. Однако способ получения как и сами ;ооединения - производные 2,4-бис-(азири:динил-1)-6-амино-симм-триазина общей формулы t. NHCRj CHlUs,)OHlb кхЧм где К - водород, мeти; этил или 2-оксиэтил;Rj -- водород или метил, в литературе не описашл и являются новыми, а также обладают повышенной растворимостью в воде Способ заключается в том, что хлорис- гый цианур подвергают взаимодейс гвию с первичным амином общей формулы 11 H2NCl i CH(R2)DH,j , где R. и R- имеют указанные выше значения, в присутствии основания в среде растворителя и реакцией полученного 2,4-дихлор-6,-амино-симм-триазина ; с этилен- имином в среде растворителя в присутствии основания. Предпочтительно реакцию хлористого цианура с амином обшей формулы 11 проводят в ацетоне или водном ацетоне при температуре от -10 до +1О С в присутствие основания. В качестве основания могут быть использованы избыток амина, водные растворы карбонатов щелочных металлов, щелочей. В начале реакции предпочтительно поддерживать рН реакционной смеси 6,О-6,5, в конце - 8,О-В, 5. Реакдию полученного пронзвохиюго 2,4-дихлор -б-амино-симм-триазинп с этйленимнном лучше проводить в среде органического растворителя, предпочтительно в диоксане при 5-10°С. в качестве акцептора хлористого водорода Б этой реакции используют высокоосновиые третичные эмины, предпочтительно триэтиламин в изомолярном|к этиленимкну количестве. П р и м, е р 1. Получение 2,4-бис( аэи нринил- )-6-{ 1,3-диоксиизопропил)-амино симм-триазина. а. Конденсация хло{эистого цианура с 1,3-диоксиизопропиламииом. К раствору О, О 2 моль хлористого цианура в 8О мл ацетона при интенсивном перемешивании и охлаждении до - 5 С по каплям прибавляют раствор 1,3-диоксиизопропиламина в 2О мл воды с такой скоростью, чтобы реакционная смесь оставалась почти нейтраль ной (рН 6-7 при контроле с помощью рН-метра со стеклянным электродом).-Далее жидкость осторожно подщелачивают 20 мл 1 н. NaOH, поддерживая щелочность в пределах рН 8,О-8,5, а температуру на уровне -5 С. Окончив добавление щелочи, прекращают охлаждение, дают смеси принять комнатную температуру и ацетон отгоняют в вакууме при температуре бани не выще ЗО С. Кубовый остаток охлаждают в ледяной бане и выделившийся осадок отфильтровьгоают, хорощо отжимают на фильтре, раст воряют в 160 мл этиладетата {на холоду) и раствор сущат над безводным сульфатом магния. Водный фильтрат насыщают хлористым натрием и экстрагируют продукт реакции 150 мл этил ацетата (пятью порциями, по 30 мл). Экстракт сушат над безводным сульфатом магния. Оба этилацетатных раствора после отделения рсущителя объединяют и упаривают в вакууме (при температуре в бане не выше 30 С) до объема 20 мл. Остаток разбавля ют 60 мл гексана и после стояния в течение ЗО-бО мин отфильтровывают выделивш ся осадок, который промывают на фильтре 5-10 мл гексана и сушат в вакууме при комнатной температуре. Получают 3,8-3,9 белого порошка (78-81,5% от теоретического), который анализируют на хлор. Продукт, содержащий не менее 29% галогена, можно использовать в следующей стадии синтеза. Менее чистый кристаллизуют из 2О об. ацетона, причем сгушениями маточника (в вакууме) получают дополнительное количество вещества, которое в случае нео ходимости подвергают повторной кристалли зации. В последнем случае получают суммарно 2,3-2,4 г очищенного .вещества (48 5О% от теоретического). Двукратная кристаллизация продукта, полученного непосред ствен1го из реакции, дает такой же чистый препарат. 2,4-Дихлор-6-( 1,3-диоксиизопропил)амино-симм-триазин - белый микрокристе-лический порошок, растворимый в воде и в олярных органических растворителях. Опеделенной температуры плавления не имеет, . к. при нагревании быстро разлагается. . Найдено,%: 23,2, 23,1; С129,3, 29,5. CgHg Вычислено,%: N23,42; Cl29,70. б) Аминирование 2,4-диxлop-6-(l,3-диoкиизoпpoпил)-амино-триазина этиленимином. 0,015 моль аминируемого продукта расторяют в 100 мл безводного диоксана и к хлаждаемому раствору при +10 С и .механическом перемешивании прибавляют по кап-, ям раствор 0,045 моль этиленимина и 0,045 моль триэтиламина в 40 мл диоксана в течение 15-20 мин, после чего реакционной массе дают медленно принять ком-натную температуру и размешивают в течение еще 3,5 ч. Для завершения реакции смесь выдерживают в течение 1 ч при 4О-45 С, .образующийся осадок гидрохлори-jда триэтиламина отделяют фильтрованием, промывают на фильтре 10 мл диоксана и объединенный фильтрат упаривают в вакууме (при температуре в бане не выше 4O°C} почти досуха. Сиропообразный остаток обрабатывают безводнь1м эфиром до затвердевания массы, образовавшийся осадок от- ; фильтровывают и кристаллизуют из восьмикратного объема абсолютного метанола. Кристаллический продукт выделяется после выдержки в течение нескольких часов при 0-2 С. Получают 1,55 г целевого веществ ва. Дополнительное количество продукта (0,49 г) выделяется при упаривании фильтрата на 2/3, В итоге получают 2,04 г (54% от теоретического) 2,4-бис-азипиридинил-1-6-( 1,3-диоксииаопропил)-амино-симм-триазина в виде белого порошка, не имеющего определенной температуры плавления. Вещество растворяется в воде, низших спиртов, мало растворимо в этилацетате, бензоле. Найдено,%: N33,95,33,83. Вычислено,%: N33,35. Найдено: эквивалент по азиридиновой группе 128,5. Вычислено: эквивалент по азиридиновой группе 126,14, Пример 2. Получение 2,-бис-(ази ридинил-1 )-6-( диокси-трет-бутил)-амино-симм-триазина. а) Конденсация цианурхлорида с диокси-трет- тиламином. Реакцию между О, О 2 моль хлористого цианура и эквимолекулярным количеством диокси-трет-бутиламин проводят в условиях, описанных в примере 1 с той лишь разницей, что для ускорения процесса допускают более высокие значения рН: 7,0-7,5 при загрузке амина и 8,0-8,5 при добавлении раствора едкого натра. После завершения реакции, на что уходит 1,5 ч, ацетон отгоняют в вакууме, а продукт реакции извлекают этилацетатом. Высушенный экстракт сгущают в вакууме почти досуха и оставшийся сироп обрабатывают 20-30 мл гексана и отфильтровывают. Получают 4,06 г (80% от теоретического) неочишенного процукта, пригодно го, однако для дальнейшего использования При необходимости вещество кристаллизуют из десятикратного объема этилацетата. 2,4-Дихлор-6-(диокси трет-бутил)-амино| :имм-триазин - белый порошок, разлага|ющийся при нагревании и не имеющий определенной температуры плавления. Найдено,%: С127,6; N21,9, 22,2. . Вычислено,%: Ct28,5; . N22,12. б) Аминирование 2,4-диxлop-б-{диoкcи-тpeт-бyтил)-aминo-cимм-тpиaзинa этиленимином, 0,015 моль аминнруемого продукта растворяют в 1ОО мл безводного диоксана и в условиях, аналогичных приведенным в предыдущем примере, проводят реакцию, :прибавляя по каплям раствор 0,045 моль этиленимина и 0,О45 моль триэтиламина IB 5О мл диоксана. После завершения реак ци1 и отделения гидрохлорида триэтилами;на раствор целевого продукта сгущают до объема 1О мл, разбавляют 60 мл гексана и оставляют в вакууме на несколько часо 1при О-2 С, Образовавшийся осадок отфильтровывают, кристаллизуют из десятикратного объема абсолютного этанола и получают 2,1 г (53% от теоретического) 2,4-бис-(азиридиш1Л-1)-6-(диокси-трет-бутил амино- симм-триазина в виде белого порош ка, не имеющего определенной температуры плавления. Допол1штельное количество это:го продукта (около 0,5 г) выделяется после упаривания спиртового фильтрата до 1/5 первоначального объема. Общий выход составляет 2,58 г (65% от теоретического). : Вещество растворимо в воде, в низших : спиртах и хлороформе и мало растворимо в этилацетате и бензоле. Найдено,%: N31,6, 31,7. Вычислен6,%: N31,70. .Найдено: эквивалент по азиридиновой группе 135,0. Вычислено: эквивалент по аэиридиновой группе 133,15. Пример 3. Получение 2,4-.(аанридинил-1)-6-метил-(диоксн-трет-бутил)-амино-симм-триазина. а) Конденсацию хлористого- цианура с метил-(диокси-трет-бутил)-амином проводят в условиях примеров 1 и 2. Однако подаделачивание реакционной средь раствором едкого натра ведут в течение 3,5 ч. Отогнав в вакууме ацетон, продукт реакции извлекают этилацетатом. Высушенный экстракт упаривают в BaKjyMe до состояния сиропа, который последовательно разбавляют 6 мл безводного бензола и 30 мл гексана. При растирании или внесении затравки масло зат вердевает. Твердое вещество отфильтровывают н промывают на фильтре, смесью бензола с гексаном (1:2). Получают 4,3-4,4 г (80-82% от теоретического) продукта, пригодного для последующего синтеза. Для анализа вещество кристаллизуют из бензола (1:20). 2,4-Дихпор-6-метип-(диоксн-трет-бутил)-амино-симм-триазин - белый порошок, разлагающийся при нагревании и неимеющий определенной температуры плавления./ С126,3; 26,26; N21,22, Найдено,%: 21,15. . Вычислено,%: C126,6; N20,95. Аминирование 2,4-дихлор-6-(метш1Дйокси-трет-бутил)-амино-симм-триазина этиленимином. 0,015 моль аминируемого продукта растворяют в 4О мл безводного диоксана и в условиях, аналогичных указанным в предыдущих примерах, проводят реакции, прибавляя по каплям раствор 0,045 моль этиленЗимина и 0,045 моль тpиэти; aминa в 25 мл диоксана. После завершенияреакции и отгДеления гидрохлорида триэтиламина раствор целевого продукта упаривают в вакууме, -остаток растворяют 15 мл безводного бенз;ола и разбавляют 45 мл гексана. Выпавн. щую маслянистую массу оставляют кристал-лизоваться в холодильнике на ночь. Полузатвердевшую массу после декантации растворителей кристаллизуют из 35 мл безводного ацетона. После выдерживания в тече ние нескольких часов при 0-2 С и фильтровании выпавших кристаллов получают 1,65 г 2,4-бис-(азиридинил-1 )-6-метил-(диокси-трет-бутил)-амино-симм-триазина. Дополнительное количество этого продукта (около 0,5 г) выделяется после упаривания ацеТонового маточника до 1/4 первоначального объема.

Общий выхоц соста&.1Я€гГ: 2ДЭ г (52% от теоретического). BeiiiecTBO растворимо в подр, низших спиртах и хлороформе, Крис таллизуется из этилацетата, бензола, ацг тоиа,

ЙайденоД: -N29,87, ЗО.ОЭ. С« N,0 Вычнслено,%: N 30,0. Майдепо: эквивале гт по азиридиновой группе 141,2, 141,5.

Вычислено: эквивалент по азиридииовой группе 14О,15.

Пример 4. Получение 2,4-бис-(аэириди1шл-1)-6-(триокси-трет-бутил)-амиио-симм-триазина.

0,15 моль 2,4-дихлор-6-(триокси-трет -бутил)-амино-симм-триазина растворяют в 180 мл безводного диоксана и в условия примера 1 проводят загрузку раствора 0,45 моль этиленимина и 0,45 моль триэтиламина в 50 мл диоксана, а также выдержку реакционной массы. Не дав массе охладиться, отфильтровывают осадок гидрохлорида триэтиламина, промывают его 40 мл диоксана и обьединенный фильтрат сгущают до объема 25-30 мл, что приводит к выделению осадка целевого продукта, который отфильтровывают, промывают 5-10 мл диоксана и очищают кристаллизацией из 1215 мл метанола. Выход 3,0 г (71% от теоретического). Полученное вещество пред ставляет собой мелкокристаллический порошок, растворимый в воде, в низших спиртах и трудно растворимый в большинстве органических растворителей. Определенной температуры плавления не имеет, так как при нагревании быстро разлагается. Найдено,%: N30,2, 30,3.

Si l8 °J

Вычислено,%: N.. ,78.

Найдено: эквивалент по азиридиновой группе 14О,О, 141,О.

Вычислено: эквивалент по азиридиновой группе 141,15.

Формула изобретения

1. Способ получения производных 2,4-бис- -(азиридинил-1 )-6-амино-симм-триазина обшей {{юрму;а)1 1

NllCRi CHtRj)

ыАк

где Rj - водород, метил, этил или 2-оксиэтил;

Rj - водород или метил, отличающийся тем, что хлористый цианур подвергают взаимодействию с первичным амином общей формульг if;

HjNCR.CCHCRaJQH,, .

где R и TRj имеют указанные выше значения, в прфутствии основания в среде растворителя с последующим взаимодействием полученного производного 2,4-дихлор-6-амино-симм-триазина с этиленимином в среде растворителя в присутствии основания.

2. Способ по п. 1, отличающи йс я тем, что взаимодействие с первичным амином проводят в среде ацетона или водного ацетона при температуре от -10 до +1О С, используя в качестве основания из-,

быток первичного амина или водный раствор неорганического основания, поддерживая рН среды в пределах 6,О-6,5 в нача- ле реакции и 8,0-8,5 в конце.

3. Способ по-пп. 1, 2, отличающ и и с я тем, что взаимодействие с этиленимином проводят в среде диоксана при 5-10 С в присутствии i-.зомопярного по отношению к этиленимицу количества триэтил- амина.