Способ получения оловоорганических сополимеров Советский патент 1976 года по МПК C08F8/42 C08F222/08 

растворителях и воде, молярное соотношение полимеров во всех случаях должно быт 10:1. Содержание олова в полученных полиме рах составляет 3-10%. С увеличением содержания олова растворимость полимеров ухудшается, а при содержании более 10% полимеры почти не рг-створяются или частично на гхаюТбУ Некоторые характеристики полученных оловоорганических полуэфиров представлены в та0л, 1, Растворимость оловоорганических полуэфиров уменьшается в ряду: ПМА - сополимер МА-ВД - терполимер МА-ВА-СТ, при одинаковом содержании олова. По этой причине и с целью сохранения растворимости указанных полимеров на приблизительн одинаковом уровне была подобраны соответ ствующие условия получения полимеров с необходимым содержанием олова для кажд го ряда полимеров. Методы экспериментального изучения вирусных инфекций имеют свои особенности, связанные с тем, что вирусы являются облигатными внутриклеточными паразитами определенных видов организмов и на искусственных питательных средах в отсутствие живых клеток не размножаются. Наиболее шиооко используются в насто ящее время однослойные культуры первичных почечных клеток обезьян или перевиваемые клеточные линии злокачественных опухолей человека. Наши исследования бьши проведены на перевиваемой линии клеток Нер2,, PllM первично-трипсинизированной культуре клеток эмбрионов человека с использованием общепринятых методов культивирования тканевь1х культур. Некоторые характеристики оловоорганических полуэфиров полималеинового ангидрида ( Т ), сополимера малеинового ангид рида и винилацетата ( R ) и терполимера малеинового ангид ида, винилацетата исти рола ( ). Опытам по выявлению антивирусной активности препаратов предшествовало определение нетоксичной для культуры клеСЪк дозы испытуемого соединения (табл. 2). Заражение производили на 2-3-ий день после посева клеточной суспензии при об разовании монослоя во флаконах. Смесь 0,5 мл вируса и 1,8 мл препарата (вирус в дозе 100, 100О, 1ОООО , ТЦД|д0, препарат .-6 нетоксичной дозе). После 30 минутной экспозиции iti vitro наслаивался на монослой кулыттэы тканей, выращенных в пенициллиновых флаконах. ; Параллельно были проведены контрольные опыты с вирусами в разных разведе ниях без препарата. Наблюдения продолжа- ли до 10 дней под контролем незараженной) культуры ткани. : Результаты учитывали по наличию или отсутствию в опытных культурах цитопато-, генного эффекта, который в контрольных |культурах с разделениями вирусов наступал) обычно через 2-7 дней после заражения. Для уточнения результатов опыта по вьй ;явлению противовирусной активности пре;паратов проводились, субпассажи культураль ;ной жидкости На свежую культуру ткани. В контрольных опытах по уточнению Bpe jмени контакта смеси вируспрепарат, достаточного для получения эффекта, т.е. инактк вации массивной дозы вируса (100, 1ООО,1 ЦОООО ТЦД д) нами был провиден диализ препаратсодержащей жидкости против полиэтиленгликоля (ПЭГ) для исключения влияния препарата после вышеотмеченной экспозиции. Исследования антивирусной активности полученных оловоорганических полуэфиров показали, что их активность связана., прежде всего, с наличием в цепи макромолекул :Т 5пООС - группировок. Исходные полимеры и сополимеры, де содержащие олова, проявляют полную инертность по отношению к вирусам (табл. 2). Исследования проводились с разбавленными растворами оловоорганических полуэфиров. Антивирус- ная активность оловоорганических препаратов заметно уменьшается с увеличением I длины алкильного заместителя у -атома .° I Наиболее эффективными препаратами oKaj аались триметил- и триэтилстанниловые по;Л5-зфиры указанных гомо- и сополимеров ; малеинового ангидрида. Преимущество оловоорганических полимерных вирулишздов перед известными ниэ-) комолекулярными соединениями заключает.Си в отсутствиизапаха, низкой действующей концентрации, безвредности для окру- :жающей среды и высокой остаточной антиI вирусной активко,с,ти. В результате проведенных исследованийj по выявлению антивирусной активности оло4 -воорганических полуэфиров выявлена инак- тивация ими 1ОО, 1ООО; lppOO;TllagQ вируса полиомиэлита типа 1 вакционного варианта (штамм 466э) in vilfO, I Оловооргамические полуэфиры сополимеipa МА-ВА обладают вирулицидной активно-; стью уже при койцентрации O.GIQ г/мл| инактивирующие вирус полиомиэлита типа i (П)в дозе lOOj 1000, 1000О ТЦДдд при , тридцатиминутной экспозиции, в то время как вирулинидиая активность хлорамина пр является только в дозе 0,03 г/мл, т.е. при концентрации в 50О раз большей. Оловоорганические полуэ4м1ры ПМА в до зе 0,25-1,4 г/мл, сополимера МАВА в дозе O,5-1. г/мл, терполиме ра в дозе 0,8-2,210 г/мл обладают антивирусной активностью относительно 10 1ООО, 10ООО ТЦДд0 вируса попиомиэлита типа II 1тг vitroll р и м е р 1. Получение оловоорганических полуэфиров полималеиновой кислоты. В 1О%-ный ацетоновый раствор 9,8 г порошкообразного полималеинового ангидрида (исходный полимер был получен радикалькой гомополимеризацией МА в йрисутствии 3%-ной перекиси бензоила в среде бензола при 7О°С и имел следующие характеристики: т.разл. 295°С, Мол. вес Мп по криоскопии 19, Т -0,08 100 мл/г) через капельную воронку добавляют 1,8 г (О,О1 г-моль) триметилстаннанола ( (т. пл. 110°С), расроренно 1О Ш1 ацетона в течение Зо мин. Ре го в ионную смесь нагревают в масляной ба.не при 5О С с перемешиванием в течение 1,5 ч. Реакция сопровождается выделением тепла; наблюдается сначала помутнение реакционной снеси, а затем образованиегомогенной прозрачной массы. Сополимер отделяют выпариванием ацетона с последующим промыванием порошкообразного продукта несколькими порциями бензола. Его сушат nod вакуумом при 40 С до постоянного веса. . Выход 10,7 г (92,8%), т. разл. 278°с ,,06-100 мл/г Найдено,%: С 44,21; Н 2,58; 5п lO,Зб П р и м е р 2. Б условиях, аналогичных при меру 1, из смеси 1,1 г (0,005 г-моль) триэт.шстаннанола (СН,); Sn ОН и 9,8 г ;полималеинового ангидрида (ПМА) получаю .9,7 г (89%) триэтилст ннилового 1 полуэфира гомополимера малеиновой кислоты со ;следующими характеристиками: 1Л1в ацетоне 0,08110О мл/г при 20°С ; т. разм 189 С; содержание п 5,1 %. Прим е р З.Из19,6 г ПМА и 5,9 г (0,01 г-моль) гексабутилдистанноксана (,),jSnOSTiCH-C H,), получают 23,1 г (90,5%) трибутилстанннлового диэфира полималеиновой кислоты. tt)O, мл/г; т. разм. 285 С; содержание. Sn 9,% . Пример 4. Йзсмеси9,8гПМАи1,8г (О,005г.моль) трифенилстаннанола (),П получают 9,6 г (93 %); трифенилЪтаннилсьГвогё Ъолуэфира полималеиновой кислоты. .,21-100 мл/г; т. разл., 31О°; содер:жание 5я5,34%. П р и м е р 5; Вусловиях,аналогичных при- . меру 1, из 9,2 г сополимера МА-ВА и.2,2г 1(0,005 г-моль) гексаэтилдистанноксана i(C, получают 9,5 г (8,4%) три этилстанниловпго эфира сополимера МА-ВА 1 . 0,57-100 мл/г; т. разм, 156 С;соаержание .& 118,5%. . Примере. Йзсмесй 18,4 гсополимера МА-ВА и 3,5 г (О,О1 Г моль) трифенил ста1ннанола получают 17,4 г (79%) трифениг ртаннилового производного сополиме- jpa МА-ВА. ,81-10О мл/г; т. разм. 178 С; содержание 5т15,9% П р и м е р 7. Смесь 15,4 г т.ерполимера МА-ВА-Ст и 3,6 г (0,02 г.моль) три- I 1мет -шстаннанола, растворенную в, 150 мл метилэтилкетона (МЭК), помещают в реак ционную колбу и нагревают при 70 С в те- |чение 2,5 ч до образования прозрачной 1вязкой массы. Продукт реакции выд эляют высаживанием из раствора МЭК сорным {эфиром. Промывают несколькими порциями бензола и высушивают под вакуумом. Получают 16,5 г (87,5%) белого порошкообразного триметилстаннилового полуэфира сополимераМА-ВА-Ст. т. разм. 185°C L V 0,82-1ООмл/г; содержание S-n9,8%./ П р и м е р 8. Из 19,6 г полималеинового ангидрида - поли- МА (растворимость при :20 С : в воде 40-50 г/10О мл и физио|логической среде 5О-55 г/100 мл) .и 1,96 г (О,ОО74 г.моль)(Н-С,Н, SnOH в среде диметилформамида (ДМФА) при ;70 С и соотношении lO 1 получено 18,3 i i(85 %) три-н-пропилового полуэфира fionw-МА со следующими характеристика ми: ,О7-100 мл/г, т. разм, 167/5 С, содержащие SnlO, 11%, растворимость при 120°С : в воде 15,5 г/100 мл и физиоло гической среде 18;,5 г/10О мл. П р и м е р 9. Из 2О г поли-МА и 1,О г j(0,002 г. моль) f.reKca-H- пропилдис анноЧ ;ксана в ацетоновом растворе при 5О С и | ;соотношении 2О:1 получено 16,8 г (8О %) |три-н-пропилстаннилового диэфира|п пи-МА с ,O9-100 мл/г, т. разм, 225 С и j содержанием Sti 8,96 %. Растворимость nFJH :2О°С : в воде 11,6 г/100 мл и физиоло|гической среде 14,7 г/100. мл. Пример 10.Из 25 г поли-МА и 1,25 г |(0,003 г-моль) гексаэтилдистанноксака, f (растворимых в ,7j3 мл ацетона при проведе }нии реакции при б6 С и соотношении 20: 1 . Случено 23,С г (90%) триэтилстаннилового диэфира ПОЛИ-MA ci П 1 0,13 100 мл /г, т. раам, 195 С, содёрж анчем StilO,6 %. Растворимость при 2 О С: в воде 20 г/1ОО мл и физиологической среде 24,5 г/100 мл. Приме рЦ. В условиях, аналогичных примеру 11, из 18,4 г сополимера МА-ВЛ (растворимость при 20 С: в воде /100 мл и физиологической ;среде 2 5 г/;1 ОО г (0,01 г моль и 2,23 г (0,01 триэтилстаннанола в ДМФА при 70 С-и соотношении 10:1 в течение 2 ч получено триэтилстанниловое прои водное сополимера МА-ВА в количестве 19,8 г (96%),46100 мл/г, содер жанием Sn6,03 %. Растворимость при 20 в воде 8,5 г/100 мл и физиологической среде 1О,8 г/10О мл. Л р и м е р 12.. Из 36,8 г сополимера МА-ВА и 5,3 г (0,О2 Ьмоль) три-н-про. пилстаннанола в растворе ДМФА при 7О С и молярном соотношений 10:1 получено 38.7г (92 %) оловоорганического полуэф ра ,38-1ОО мл/г, содержанием л. 5,43 %. Растворимость при 20 С: в воде 5,6 г/100 мл и физиологической среде 7,0 Г/10О мл. Пример 13. Из 18,4 г сополимера МА-ВА и 2,6 г (0,О05 г.моль) гекса-н-поопилдистанноксана в ацетоне пои 50 С и молярном соотношении 2О:1 получено 18.8г (89,5 %) оловоорганического диэфира с Г MjO,58lOO мл/г, содержанием , 12. Растворимость при 20 С : в воде г/100 мл и физиологической, сре де 4,8. Г/1ОО мл. П р-и м.е р 14. Смесь 18,4 г сополимера МА-ВА и S г (0,005 ) гексабутиду дистанноксана (соотношение 20:1), растворенную в 70 мл ацетона нагревают при 50 С в течение 1,5 ч. Получают 19,9 г (93 %) оловоорганического диэфира с О,72100 мл/г, содержанием Sn5,23% Растворимость при 2О С: в воде 2,8 г/10 и физиологической среде 3,2 г/1ОО мл. П р и м е р 15. Вусловиях,аналогичныхпр мер 3, ,6 г тройного сополимера МА-ВА-Ст Ьостава 2:1:1 (растворимость :при 2О С: в воде 2,5 г/1ОО Мл и физиоло гической среде 3,5 г/100 мл) и 2,1 г (О,О05 ) гексаэтилдистаннокса (молярное соотношение 20:1) в соеде 100 ацетона при 5О С получено 36,5 г (88,6%) дитриэтилстаннилового эфира сополимера МА-ВК-Ст с С ,96.1ОО мл/г, содержанием 5пЗ,21 %, растворимостью при 2О С: в воде 0,8 г/1ОО мл и физиоло гической среде 1,2 г/ЮО мл. Пример 16. Из 7,7 г сополимера МА-ВА-Ст и 0,5 г (0,О01 г.моль) гексапропилдистанноксана (соотношение 2О:1)в среде 30 мл ацетона при 50 С получено 7,8 г (94 %) оловоорганического диэфира с ,87« 100 мл/г, содержанием 5т12,76%. Растворимость при 20 С ; в воде 0,2 г/ ДрО мл и физиологической среде 0,25 г/ ОО мл. П р и м е р 17. Из 15,4 г сополимера МА-ВА-Ст и 1,2 г (0,ОО2 г-моль) гексабутилдистанноксана (соотношение 20:1) в среде 60 мл ацетона при 50 С получено 14,5 г (87,5%) оловоорганического диэфира с LHJO,75-1ОО мл/г, содержанием &Ti3,18%, растворимостью при 20 С в воде О,О5 г/100 мл и физиологической среде 0,1 г/100 мл. Пример 18. Смесь 18,4 г сополимера МА-ВА (состав 1:1), полученного радиаль- ной сополимеризацией МА и ВА в среде бензола при 6О С, 1,8 г (0,01 г-моль) 10О мл метилэтилтриметилстаннанолаперемешивании в текетона нагревают при чение 1,5 ч при 70 С. Сополимер выделяют переосаждением из раствора серным эфиром, промывают бензолом и сушат под вакуумом. Получают 19,2 .г (95 %) белого порошкообразного полимеоа со следующими показателями: т. разм, 165 С, ,36 10О мл/г. Найдено,%: С 49,16; Н 4,28; Sti 5,46. Пример 19. Из 7,7 г порошкообрпзного тернолимера МА-ВА-Ст (состав 2:1:1), полученного тройной сополимеризацией исходных мономеров в среде толуола, и 0,4 г (О,О2 г-моль) триэтилотаннанола (т.пл. 43,5°С) получают 7,9 г (97,5%) оловоорганического полуэфира с % разм 170 С, П30,71-100 мл/г. Найдено,%: С 59,88; Н 5,13; S-n2,95. Сравнительные данные по растворимости рловоорганических полимеров, содержащих 5-8 % Sn , приведены в табл. 3;

Таблица 1.

IR-COO STiCCH,), IIЯ-COO )j III. 1 -С005т(н-С,,Н)з IV1 -С005п()з VT -COOSn()5 . к-COOSn YHК-COOSnCC Hy), VlllR-COOS-n()j UR-COOSnCCHj), X. R -C006n C Hy), XIT -COOSn(), Примечание: температура разложения. 35 Антивирусная активность оловоорг но вируса полиомиелита И вакционног

ПМА

. I

I 1

I.

IIi

1

III )Та6лица-2. ских полуэфиров относительгианта.

11

2,2

IV 9,22

МА-ВА 0,00 .

VI 5,46

Vn 5,77

МА-ВА-Ст 0,о6

И 3,04

X 2,95

римечание: + Наличие вируса

- Отсутствие репродукции вируса

Примечание: МКК - метакриловая кислота, КК - коричная кислота;

ККЛ

соаержанйе 10,5%, содержание 14,8%4- ,

полярные органические растворители: метанол, ацетон, ДМФ, циклогексанон; неполярные-i органические растворители; бензол, толуол,гексан, циклогексан; физиологическая среаа-воаные растворы миниральных солей и питательных вешеств.

521285

12 Продолжение таблицы 2,

о,аб

+ . +

Т а б л и ц«а 3 i 521 13 Фо р мула изобретен и Способ получения оловоорганических сопо{лимеров путем обработки полимерных произ{воддаых МалеиноЕюго ,ангидрида гидроксил . содержащими соединениями олова в среде органических растворителей, отличающийся тем, что, с целью получения антивирусных водорастворимых сополимеров, 285 в качестве полимерных производных малеинового ангидрида используют полимеры, выбранные из группы, состоящей из полималеинового ангидрища, сополимера малеинового ангидрида с винилацетатом и coпc имepa малеИ5|новогоангидрида с винилацетатом и стиролом. Р Источники, принятые во внимание при экспертизе: , Il.lBecjHHK АН Казанской ССР, 12,5 в. 10 |1966 г.