Способ получения -формилдииндольных алкалоидов Советский патент 1976 года по МПК C07D519/04 

;:1зо&ретбк:ив относится к. усовершеист- ворк: янод4у способу получения Н -формил-дикня: льньс аггкалоидов,, таких, как ввгжристиы ккн Н -(юрмьгллейрозин5 обладающих цен2:1.мя: терапевтиче :;кими свойствами.

Из1-аатен способ получеяия БИ1Жристина окислеяйеы Вйкбластинз с помошью хромовой ;с;:;с/1оты или ее сол;н. Однако хромовая KKcncTii кйпмется сипы-гым окислителем и :r orjTo;vp,- прощкт окислеш я загрязнен дкяметилнроизвс-дпым даже в случае строт-огг койтроля за условиями реакции . (,repj темпера-гуройд продолжительностью к т, я.) к i fjKHa поспед /-ющая стадия фор;гай иронаг1ия для неревода дезметилпро- изводного в целезое формигчгьиое проиэводиое хх ярйдгйр sKifKpHCTKH или N -формиллейрозки.

С целые- укроще1й :я процесса предлагают окнсяелие осуществлять кислородом в му равьийой х кслоте игти в смеси муравьиной jQiCHOTbi и ароматйчесхого уг-певодорода в прнг:;утствии мегалличесхой ипатт ы или гшлледдий, OijKCbiBaiOT с;посо6 получения Н -форыйлдаязжояькых алкалоидов путем окисле жя соответствующих дииниопьных алкайоидоВа содержащих метильную группу у индол ьного азота, заключающийся в том, что окисление осуществляют кислородом в мураБьиной кислоте юш в смеси муравьиной кислоты и ароматическохх углеводорода, преимущественно бензола, в присутствии iweталлической платины или палладия, преимупгественно платиновой черни или губчатой

платины. Процесс окисления преимущественно проводят при комнатной температуре, продукт окисления извлекают из реакционной смеси и при необходимости очищают. Аддитивную соль, предпочтительно сульфат индольного алкалоида, например винблас- тинсульфат или лейрозинсульфат, растворяют Б воде и затем приливают водный раствор щелочи, х/редпочтительно раствор гидроокиси аммония (рН от 8 до 9). Полученный

водный раствор основания алкгшоида экстрагируют несмешивающимся с водой органическим растворителем, например бензолом, толуолом, дихлорметаном, 1,2-дихлорэтаном или предпочтительно хлороформом для перевода всего алкалоида в орга1ическую фазу,

объединенные органические слои сушат и упаривают досуха, предпочтительно под вакуумом. Полученный с -7сой остаток раство- ршот в кониентрированной муравьиной кислоте и атмосферу над раствором замещают газообразным кислородом. При перемешизании вносят катализатор платинового типа, например металлическую платину, платиновую нернь, губчатую платину или палладий на угле, причем катализатор также - до

внесения в раствор - выдерживают в атмосфере кислорода. Реакционную смесь перемешивают под струей кислорода. За ходом реакции можно следить при помощи тонкослойной хроматографии. Через несколько часов можно уже отметить присутствие продукта окисления, для полного же окисления требуется 18-2О ч при комнатной температуре. При более низкой температуре скорость слишком низка, между тем как при более высокой температуре повышедшая скорость реакции может привести к образованию побочных , поэтому реакцию целесообразно вести при комнатной температуре.

По окончании реакции окисления катализатор удаляют из реакционной смеси путем фильтрации, фильтрат разбавляют водой, расвор охлаждают до 5 С, доводят рН до 8-9 добавкой основания, например едкого аммоВИЯ, регулируя температуру таким образоМд чтобы она не поднималась выше 30 С. Полу чешый водный раствор окисленного основания алкалоида экстрагируют несмешивающимся с водой органическим растворителем например бензолом, хлороформом, дюшорметаном, 1,2-дихлорэтаном, предпочтительно однако хлороформом, объединяют органические слои и упаривают досуха под вакуумом Полученный в виде основахшя продукт окисления можно перевести известным способом в соль, предпочтительно в сульфат, растворением основания в смешиваюш.емся с водой органическом растворителе, например в метаноле или предпочтительно в этаноле, и приливанием спиртового раствора разбавленной серной кислоты к спиртовому раствору основания. Полученный сульфат можно затем перекристаллизовать из этанола. Пример 1. Приготавливают раст вор 0,5 г винбластинасульфата в 15 кш деионизированной воды и доводят рН раствора до 8j,5 добавлением концентрированного раствора едкого аммония и смесь экстра гируют тремя {по 10 мл) порциями хлороформа. Объединяют хлороформные фазы, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха под вакуумом. Сухой остаток растворяют в ЗО мл муравьиной кислоты

(98-10О%), воздух в колбе вытесняют кислородом и небольшими порциями вносят 0,5 г платиновой черни {также выдержанной в атмосфере кислорода) в течение 1 ми Смесь перемешивают под током кислорода, через 2 ч можно уже отметить присутствие винкристина методом тонкослойной хроматографии (на слое адсорбента окись алюминия хроматограмму ведут с хлороформом, содержащим 0,5% метанола и проявляют концеет-рированной фосфорной кислотой, содержащей 1% церийаммонийсульфата, .Окисление заканчивается через 1820 ч. После этого винбластин практически отсутствует в реакционной смеси. Отфильтровывают платиновую чернь, фильтрат разбавлягот пятикратным объемом воды, охлаждают до 5 С и рН доводят до 8,5 приливанием концентрированного раствора едкого аммония. Основание винкристина экстрагируют тремя порциями хлороформа по 30 мл. ОбьедизЕШют оргаш1ческие фазы, сушат сульфатом натрия к упаривают досуха под вакуумом. Полученное аморфное основание растворяют в этаноле и осаждают вннкристин в виде сульфата приливанием 1%-ного раствора серной кислоты в этаноле. Сульфат можно при надобности перекристаллизовать из этанола. Выход 0,31 г винкристинсульфата. Пример 2. Описанным в примере 1 способом 50 мг винбластинсульфатй переводят в свободное основание. Полученный после упарки остаток растворяют в 3 мл смеси бензола и м-/раБьиной кислоты {6:1). В 2 мл аналогичной смеси растворителей суспе щируют 2ОО мг палладия на угле и суспензию вносят при перемешивании в раствор основагшя алкалоида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере кислорода в течение 18-2О ч. Полученный продукт выделяют как описано в примере 1. Винкристинсульфат получают с 57%-ным выходом, Пример 3. Описанным в примере 1 способом 50 мг лейрозинасульфата переводят в свободное основание. Остаток после упарки растворяют в 3 мл л равьиной кислоты и приливают суспензию 2ОО мг 59о-ного палладия на угле в 2 мл муравьиной кислоты, при перемешивании в атмосфере кислорода при комнатной температуре, перемешивание продолжают в течение 20 ч. Продукт выделяют описанным в примере 1 способом. 1 -формиллейрозинсульфат получают с 48%-ным выходом; т. пл. 248-252°С, , -(-37 С (с 1, ).

Полученный Ы -формиллейрозинсульфат переводят в свободное основание N -формнллейрознна описанным в примере 1 способом, т. пл. 209-211 С; ,3 С (,СНС1).

ИК-спектры лейрозина и N -формиллейрозина почти идентичны, только у последнего отмечается полоса поглощения

при

1672 см соответствующая радикалу ,г.л nonrr J

мила.

Формула изобретения Способ получения М -формилдиинцольных алкалоидов путем окисления соответствующих дииндольных алкалоидов, содержащих метильную группу у индольного азота, отличающийся тем, чтс; -лелью упрощения процесса, окисление осу ест вляют кислородом в муравьиной кислоте или в смеси муравьиной кислоты и ароматического углеводорода в присутствии металлической платины или палладия.