Способ получения N-формиллейрозина или его солей Советский патент 1982 года по МПК C07D519/04 A61K31/475 A61P35/00 

. . ,..

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения Ы-формиллейрозина или его солей, которые находят применение в качестве фармацевтических препаратов.6

Известен способ получения Ы-формил- - лейрозина или его солей, заключающийся в том, что лейрозин природного происхождения подвергают окислению хромовой кислотой в среде органического раствори- Ю теля при температуре от - 90 до -30 С с последующим формилированием .

Недостатком способа является использование в качестве исходного вещества дефицитного лейрозина п)риродного про- 16 исхрждения, который является высокоэффективньп цитостатическим средством.

Цепь изобретения - упрощение процесса за счет использования в качестве исходных соединений алкалоидов индольного 20 ряда, которые не отличаются высокой фармакологической активностью.

Поставленная цель достигается тем, что винодолин подвергают взаимодействию с J4-окисью катарантина с последуклци л 25

восстановлением боргидридом щелочного металла и полученный при этсмл 3 ,4 - i ангидровинбластин эпоксидируют в органическом растворителе кислородом, гипогалогенитом щелочного металла или органической гидроперекисью в присутствии соединений, содержащих нитрильные и/или азогрутшы, и затем окисляют хромовой кислотой Б органическом раствоштеле при температуре от -90 до -ЗО С с последующим формилированиет и вьзделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Отличительными признаками способа являются вз «модействие вицбдолина с I ,М-окисью катарантина, последующее восстановление боргидридом щелочного металла, эпоксидирование полученного 3,4- ( ангидровинбластина,в органическом растворителе кислородом, гипогалогенитом щелочного металла или органической гидроперекисью в присутствии соединений, содержащих нвргрильные и/или азогруппы.

Если в качестве эпоксидируклдего средства применяют кислород, целесообразнее ктюлород воздуха, или птогалогенит щелочного металла, то реакцию проводят в любых органических растворителях. В качестве растворителей чаще всего используют тетрагидрофуран или органические амидь, например диметилформамид. Можно добавлять в смесь реагентов также ускорители реакции, например сложные металлические соединения такие, как вана-. дий-ацетонилацетат или кобальт-нафтенант . 1ли окиси металлов и металлические катализаторы, как например губчатая платина, окись алюминия и т.д. Реакция может протекать также в растворителях типа нит рила, причем скорость реакции может увеличиваться благодаря введению радикаловинициаторов. Если в качестве эпоксидирующего сред ства применяется гидроперекись, например кумилгидроперекись или трет-бутилгидроперекись, в присутствии соединений, содержащих нитрил- и/или азогруппы, то эти нитрил- и/или азогрурпы, содержащие соединения, служат одновременно и растворителем, И радикал-и гациатором. Для такой цели особенно пригодны, например, нитрилы алифатических кислот, содержащих от 1 до 5 атомов углерода, как ацетонитi рил или изобутиронитрил, или нитрилы аро матических кислот, как например бензонит рил, а таклсе азосоединения, например, 2,2-азо-бис-2-цикл огексилпропионитрил или триазобензол. В качестве формилирующего средства можно применять муравьиную кислоту или ее реак1шонноспособные производные, или смесь муравьиной кислоты и уксусного ангидрида. Формилирование проводят при температуре ниже 30 С, чаще всего в интервале от-5 до + . Пример. Ю-Десметил- N-фор tшlвинoдoлин. 2г (4,38 моль) винодолина растворяют, в 200 мл безводного дихлорметана, этот раствор соединяют с 50 г активной окиси марганца (1У). Реакционную смесь выдерживают в атмосфере азота в течение 1О ч при О - 5 Ct а потом отфильтровывают. Окислитель, остающийся на фильтре 1 ромывают 10О мл дихлорметана. Про- ч Щгмывную жидкость собирают вместе с фильтратом и испаряют при пониженном . давлении. Остаток, оставшийся после испарения, очшдают методом тонкослойной хроматографии (адсорбент: силикагель; растворитель: смесь дихлорметана и ацетона в соотношении с оответственно 1OO:10J элюент: ацетон). Из слоя, отличающегося повышенной удерживающей способностью. 0,54 г (25%) иепрореагировавшего винодолина; этот винодоли}} после перекристаллизации из этанола можно использовать в качестве исходного продукта. Элюат, полученный из слоя с ацетоном, имеющего пониженную реакционную способность, сушат и осадок растирают с эфиром, получают 0,7 г М-десметилЫ-формилвинодолина (34%), продукт, перекристаллизованный из эфира, плавитсй при 140-144°С. Пример2. -Десметилвинодолин. 540 г (1,19 ммоль) )1 -десметилН-формилвинодолина в атмосфере азота растворяют при О С в 110 мл метанольной 10%-ной соляной кислоты. В течение 3 ч раствор выдерживают при 5-10 С, далее с помощью метанольного 10%-ного аммиачного раствора устанавливают значение рН 7. Нейтрализованный раствор в вакууме упаривают до объема 20 мл и добавляют ЗО мл ледяной воды, а далее с помошъю разбавленного водного раствора гидроокиси аммония (1:1) устанавливают значение рН 9. Полученный щелочной раствор экстрагируют троекратно 20 мл дихлорметана (каждый раз по 20 мл), органические экстракты очищают, сушат с помощью сернокислого магния, фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении, Остаток кристаллизуют, из 10 мл диэтилэфира получают 40О мг N -десме- тилвинодолина (78,7%), т. пл.. 118°С (из эфира). П р и м е р 3. N-Десметилвинодолин. Обработку производят, как и в примере 2, с той лишь разницей, что гидролиз проводят в присутствии водной 2%-ной серной кислоты вместо соляной при 5°С. Выход Н-десметилвинодолина 79,1%. П р и м е р 4. К|-Десметил-3,4-ангидровинбластин. 340 мг (1,01 ммоль) катарантина растворяют в 17 мл безводного дихлорметана. Раствор охлаждают до и. при перемешивании в атмосфере азота в течение 15 мин вводят в раствор 240 мг 82%-ной перпеларгоновой кислоты (1,1 экв) в 3 мл дихлорметана. Смесь охлаждают до -15°С, смешивают с 442мг (1,О ммоль) М-десметш1винодолина и затем с 0,82 мл (5,8 ммоль) свежеперегнанного трифторуксусного ангидрида. Смесь реагентов выдерлдавают в течение 18 ч при -10 , потом в смесь, добавляют раствор из 140 мг натркйборгидрида в 14 мл безводного метанола . Течение реакции контролируют посредством послойной хроматографии (адсорбент: силикагепь; растворитель: смесь дихлорметана и метанола 20:2). По окончании реакции смесь упаривают на четЕ-ерТЬ объема при 20 С. Остаток промывают 15 мл дихлорметана и потом с помощью разбавленного (1:1) водного раствора гидроокиси аммония устанавливают значение рН 9. Фазы разделяют, ор ганическую фазу дважды экстрагируют по 10 мл воды, водную фазу собирают и дважды экстрагируют по 10 мл дихлорметана, Дихлорметановые фазы сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Выпаренный остаток очищают посредством тонкослойной хроматографии (адсорбент, растворитель и элюент те же, что в примере 1). Ацетоновый элюат, содержащий продукт, выпаривают и остаток перекристаллизовывают из метанола, получают 315 мг N-десметкп-З, 4-ангидро винбластина (40,2% от теории), т.пл. 202 204с;|с//|Р + 38,5°( с 1,06 в хлороформе). Пример 5.3,4-Ангидровинбласгин. Реакцию проводят так же, как в примере 4, с тем лишь различием, что катарантин- N - окись, полученная при окисле НИИ катарантина над перларгоновой кислотой, реагирует вместо Ы-десметилвинодо лина с эквивалентным количеством винодолина, при этом выход 3j 4-ангидровинбпастина 50%. Т.пл. 215-216 С,)о( +71° (с-0,7 в хлороформе). П р и м е р 6. (Ч-Десметил 3,4-ангидровинбластин сульфат. 0,1 г М-десметил-3{4-ангидровинбла тин суспендируют в 1 мл безводного метанола, добавляют метанопьную 1%-ную серную кислоту до рН 5. После добавлени 3 мл эфира вьшадает кислая аддитивная соль. Полученные кристаллы отфильтровывают и сушат. Н-Дecмeтил-3,4-aнгидpc вцнблacтинcyльфaт плавится при 21О°С. Выход 95% от теории.. Прим е р 7. N -Десметил- К1 -форг лил - з,4-ангидровинбластин. н. М -десметил2.60 мг (0,33 ммоль) 3,4-ангидровинбластина растворяют в 3 3 мл смеси муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (6:1) и раствор в течение 16 ч выдерживают при 5-1О°С. Далее в смесь реагентов вводят.10 мл ледяной воды и значение рН полученного раствора устанавливают равным 9 с помощью концентрированного водного раствора гидроокиси аммония. Полученный щелочной раствор трижды экстрагируют 6 мл бензола. Бензольный экстракт сушат с по966 мощью сульфата магшга, фильтруют и фильтрат выпаривают при пониже1ш6м давIiemra с целью cymKrf. Вьшаренный оста- , ГОК кристаллизуют из 1,5 мл метанола. РЫХОД N-десметил- N-формил- 3|4-анридровинбластина 190 мг (70,5% от теории) т.пл. 208 С. П р и м е р 8. fj-ДесметЯл- Ы -(р лишейрозин. 100 мг (0,О124 ммоль) Ц-десметил- . |4 - формил - - ангидровинбластина растворяют в 3 мл бензола, далее к раствору (обавляют 4 мг 2,2-азо-бис-изобутирояитрила. Смесь охлаждают до О-5°С, потом добавляют раствор из 160 мг (0,75 ммоль) 7О%-ного кумилгидроперёкиси в 1 мл бензонитрила при перемепшвании в атмосфере азота. Смесь выдерживают в токе азота 4 дня при 5-10 С, (ПОТОМ добавляют 6 мл бензола и далее смесь при 0-5 С трижды экстрагируют водным 5%-ным раствором серной кислоты в количестве 5 мл. Фазы разделяют, водно-кислую фазу смешивают с 2 мл бензола и фазы опять разделяют. С помощью концентрированной водной гидроокиси аммония при значение рН водной фазы устанавливают 9. Полученный i щелочной раствор трижды экстрагируют дихлорметаном по 4 мл, органические фазы объединяют, сушат и вьтаривают гфи повыщенном давлении. Выпаренный продукт кристаллизуют вз 1 мл метанола. Выход N -десметил- N-формиллейроэина 55 мг (54% от теории), т.пл. . П р и м е р 9. М-Десметил- М -формиллейрозинсупьфат. 0,1 г к|-десметнл- N -формюшейрозина растворяют в 0,5 мл безводного этанола, добавляют этанопьный 1%-ный раствор серной кислоты до рН 4. Смесь выдерживают несколько часов при комнатной температуре, потом образовавшуюся кис- лую аддитивную соль отфильтровывают ia сушат. Т.пл. 248-252°С; выход 93%. Пример 10.. Ы-Десметиллейрозин. 10О мг (0,128 ммопь) 14-десметилЗ, 4-ангидрввинбпастина растворяют в 3 МП безводного ацетонитрипа, к раствору добавляют 29 мг (0,25 ммопь) трифгоруксусной кислоты и 4 мл 2,2--азобис-изобутиронитрила. Смесь охлаждают до О-5°С, смешивают в атмосфере азота с раствором 160 мл. (О,75 ммоль) 70%ной кумилгидроперекисн в 1 мл безводного ацетонитрвпа. Реакционную смесь выдерживают в токе азота в течение 22 ч, потом разбавляют 6 мл безводного бензола и далее процесс проводят так же.

кок Б прамере 8. Г1олуче11 1ый продукт выкристаллизовывается из 1 мл метано-ло, кристаллы отдепяют при фильтроваишг

и сушат, nonpiajoT 40 мг |J. -десметиплейрознна. Vis ме таполыюго маточного§

раствора путем препаративной хроматографни (адсорбент и растворитель те же, что в 1), получают 10 мг продукта. Общий выход продукта 50 мг (48% от теории). Т.пл. (та ме- to танола).,

П р н м е р 11. ,Н-Десметгш- М -формиллейроз1ш.

1 г ,М десметиллейрозина растворяют в смеси 6 мл концентрированной муравьи- 15 ной кислоты и 1 мл уксусного ангидр ада, в течение 10 мин раствор держат нри комнатной температуре. Потом в смесь вводят 30 мл холодной воды с температурой С, далееПри перемептванки, зо вводят холодный .водный раствор гидрооктюи аммо1шя. до рН 9. Полученную щелочную смесь трилады экстрагируют дихлор- метаном в количестве 30 мл на каждый раз. Органические экстракты собирают, сушат ,д и выпаривают нри пониженном давлении с целью сушки. Получают 995 мг метил - .Н формиллейрозина.

Пример 12. N-Десметил- 1 -формил - 3, 4 - ангидровинбласгин.

600 мг (о,65 ммоль) винкристинсульфата растворяют в 9 мл безводного

. диметилформамида и затем при охлаждении до в раствор добавляют раствор из 1,2 мл тионилхлорида и 3 мл ди метил хлормамида. Реакционную смесь 2 ч держат при комнатной температуре, потом вводят в 50 мл ледяной воды и с номожью концентрированного раствора гидроокиси аммония значение рН устанавливают равным 9. Полученный щелочной раствор трщк- ды экстрагиру1от бензолом в количестве 10 мл каждый раз, бензольные экстракты сушат сульфатом магния, фильтруют н ф шьтрат выпаривают при пон11лсе1шом дав лении с целью удаления влаги. Продукт кристаллизуется из, 2 мл метанола. Получают 300 мг 4 Д5сметил-- W-формилз, 4-ангидров1шбластина (57% от теории).

П ри м е р13. 3,4 - ангидровинблас-тин.

Обработку проводят так же, как в примере 12, с той лишь разницей, что в качестве исходного вещества вместо вин- кристинсульфата примехтают винбластин- 5 сульфат. В этом случае выяэд з 4--ан- тадровинбластюш 55%. Т.пл. 205-2 10 С,, V d./-§ + 65,3(c О-,66 в хлороформе). р и м .е р 14. ( + ) -лейрозин.

200 мг (0,25 ммоль) ( + ) - 3 ,4ангидровш{бластина растворяют в смеси 6 мл безводного ацетонитрила и 0,3 мл безводного бензола. Смесь охлаждают до 0 5 С и в токе азота при перемешивании добавляют раствор 320 мг 70%ной кумилгидроперекиси (1,5 ммоль) в 1 мл ацетонитрила. Ход реакции контролируют тонкослойной хроматографией, а перемеш1гаание производят при комнатной температуре до окончания реакции (З8 ч). Затем добавляют 14 мл безводного бензола и смесь экстрагируют трижды по 10 мл 2,5%-ным водным раствором серной кислоты. Водно-скислую фазу собирают, промывают 5 мл бензола и далее с помощью концентрированного водного раствора гидроокиси аммония значение рН устанавливают равным 9. Полученный щелочной раствор экстрагируюгт трижды д1гхлорметаном в количестве 8 мл на каждый раз. Оргазтические экстракты собирают, сушат сульфатом магния, фильтруют и фильтрат с целью обезвоживания выпаривают при пониженном давлении. После выпаривания остаток помещают в 1 мл метанола, полученный метанольный раствор выдерживают для кристаллизации продукта, кристаллы отфильтровывают и сушат. Количество полученного ( + ) лейрозина в этом случае 102 мг (50% от теории); Т.пл. 202-204°С,, + 76(с 0,9 в хлороформе).

Пример 15. ( + ) -лейрозин.

Обработку проводят так же, как в . примере 14, с той лишь разницей, что перед добавлением кумилгидроокиси в раствор добавляют еще 4 мг 2,2-азобис-изобутиронитрила, получают 128мг ( + ) -лейрозина (62,7% от теории).

П р и м е р 16. (+) -лейрозин.

100 мг (0,12 ммоль) ( + )3,4-ангидровинбластина растворяют в смеси из 3 мл безводного ацетонитрила и 0,15 мл безводного бензола, к этому раствору добавляют 4 мг (О,О2 ммоль) 2,2-азобис-изобутирони1рила. Смесь охлаждают до С, и добавляют в токе азота при перемешива1гаи к раствору 80 мг 80 1-ной трет-бутилгндроперекиси (0,7 ммоль) в 0,5 мл ацетонитрила. Реакционную смесь держат при комнатной температуре в течение 8 ч и потом выдерживают при 15С еще 14 ч. Затем раствор, содержащий кристаллический продукт, отфипьтровьтают, кристаллы промывают 0,5 мл ацетонитрила с темпеатурой и- сушат, получают 43 мг (+) -лейрооииа (({цэакшш 1). Маточ11ый раствор при 2О С при пстгиженном давлении упаривают до 0,5 мл, остаток в течение 24 ч выдержтшают при - 15 С, кристаллы отфильтровывают, про 5ъшак т ацетонитрилом или метанолом и сушат, получают еще 21 мг- (+) -лейрозина (фракция 2). Таким образом, общий выход 64 мг-(+) -лейрозина (63% от тео рии). Пример 17. ( + ) -лeйpoзИJi. 200мг (0,25 ммоль) ( + )-3,4-ан гидровинбластина растворяют в 4 мл бензо нитрила и смешивают с 8 мг (0,О48ммоль) 2,2-азо-бис-изобутиро1ШтрШ1а. Смесь охлаждают до и добавляют в токе азота при перемешивании к раствору 320 (1,5 ммоль) кумилгидроперекиси в 1 мл бензонитрила. Далее процесс проводят как в примере 14, выход (+)-лейрозина 1О4 мг(51% от теории). Пример 18. Ы -Десметил- N -фор миллейрозин. 1ОО мг (О,,124 ммоль) N -десметил..|у/-формил-3,4-ангидроБибластина раствор ют в 3 мл бензонпйтрила, раствор смешивают с 4 мг 2,2 -азо-бис-изобутиро нитрила и при ко1 «€атной температуре в кислородосодеряшшей атмосфере держат 3 дня. Потом добавляют 6 мл безводног бензола и смесь экстрагируют при О, 2,5%-ным водным раствором серной кислоты трижды по 5 мл. Собранную воднокислую фазу промывают 2 мл бензола, далее фазы разделяют и с помошъю концентрированного раствора гидроокиси аммония устанавливают для водно-кислой фазы рН 9. Полученный щелочной раствор экстрагируют трижды по 4 мл ди- хлорметаном. Органические фазы после экстрагирования собирают, высушивают с помощью безводного сульфата магния, 4ильтруют и фильтрат при пониженном давлении выпаривают. Остаток после выпаривания кристаллизуется из 1 мл мета иола. Выход }ч1-десметил N-фортлиллейро зина 50 мг (49% от теории). Пример 9. N-Десметил- Ы -фор миллейрозин. Процесс проводят так же, как в примере 18, с той раззтацей, что окисление проводят в присутствии 1О мг ванадий-ацетилацетоната. Реакция заканчивается через 3 ч, получают 31 мг М-де сметил- VI-формиллейрозина (30% от теории). Пример 20. Лейрозин. 1ОО мг 3| 4-ангидровинбластина согласно примеру 18 окисляют кислородом воздуха лишь с той разницей, что окисление производят в присутствии 4 мг 2, 2азо-бис-изЬбутиронитрнла, получают 45 мг лейрозина (44% от теории). При. мер21. Лейрозин. 0,6 г З, 4-ангидровинбяастина растворяют в 75 кчл диметилформамида, потом через раствор в течение 10 мин пропускакгг медленньгм током кислород, затем реакционную смесь 16-20 ч держат при комнатной температуре. С помощью концентрированного водного раствора гидроокиси аммоьшя значение рН устанавливают равным 8,5. Полученный шелочной раствор экстрагируют три раза бензолом, каждый раз по 1ОО мл, органические экстракты собирают, высушивают с помощью безводного сульфата натрия и фильтруют. Фютьтрат выпаривают, остаток растворяют Б 3 /1Л метанола и раствор выдерживают для кристаллизации 16 ч лртх о С„ Полученные кристаллы отфкльт- ровыва от, промывают холодным метанолом и сушат. Выход лейрозина О,366 г ,(б1% от теории). П р и м е р 22. Лейрозин. Процесс проводят так же, как в примере 21, но с той разницей, что окисление производят в присутствии губчатой платины в количестве, равном количеству ангирровинбластина. Реакция заканчивается за 1 ч, выход лейрозина ЗО,5%. Пример 23. Лейрозин. Процесс хтроводят так же, как в примере 21, но с той разницей, что. ок5,слеime производят в присутствгш окиси а-помштая (активность 1 шш П), количество которой в пять раз больше количества введенного ангидровинбластина. В этом случае реакци.я заканчивается через 2 ч, выход лейрозина 30%. П р и 24. Лейрозин. 50 мг З, 4 - ангидровинбластина растворяют в 5 мл тетрагидрофурана и добавляют 50 мг 15%-ного гипохлсрита натрия. Элоксидированке производят при - 10 °С и рН 8,5 в течение 3-10 мин. Реакционную смесь трижды экстрагируют бенза-гом. каждый раз по 1О мл, бензольгвый экстракт собирают,, высушт вают с помощью безводного сульфата натрия и фильтруют. После испарения и кристаллизэлии остатка из 1 мл метанола получают ЗО%-ный выход лейрозина. Пример 25.- К -Десметил- W -формиллейрозин. Лейрозин, полученный, при процессе, соответствующем процессу в одном из примеров 14 - 17 или 20 - 24, сначала обьршым способом с помощью серной кислоты переводят в сульфат лейрозина, 12 г (0,0132 ммоль) сульфата лейрозина pacTBOpHiOT в 2640 мл ацетона и добавляют 600 мл ледяной уксусной кислоты, смешанной с хромовой кислотой. Потом раствор охлаждают до -5 5 С и при перемешивашш за 3 мин добавляют 5,94 (0,135 ммопь) охлажденного, содержаще хромовую кислоту ледяного уксусного аигидрида. Смесь оставляют на 5 мин, а затем добавлением в течение 7 мин охлалоде1шого ко1щентрированного водного раствора гидроокиси аммония устанавли1 вают рН 6, причем количество вводимого раствора гидроокиси аммония может составить примерно 6 л и температура смес не должна превышать +5О С. К нейтрали зованной смеси добавляют 9 л дистиллированной воды и рН разбавленного раст вора при последующем введении гидрооки си аммония устанавливают 8,5. Погтученную реакционную смесь экстрагируют четыре раза по 1,5 л дихлорметана, причем алкалоидные основания переходят Б дихлорметановую фазу. Фазы разделяют, орхашхческие фазы объединяют и трижды промывают литром дистиллированной воды Далее органическую фазу высушивают с помощью сульфата натрия и выпаривают при пониженном давлении, получают 10 г сухого вещества светлого песочного цвет которое состоит из смеси сырого Ы-десметил- - формиллейрозина и N -десметиллейроэина.. Полученное сухое вещество растворяю в смеси из 60 мл концентрированной муравьиной кислоты и 10 мл уксусного ангидрида, раствор выливают в 300 мл холодной воды с температурой 0-5 С. С помощью водного концентрированного раствора гидроокиси аммония устанавливают рН 9, затем смесь экстрагируют трижды дихлорметаном по 100 мл на каждый раз. Органические экстракты очи- щают, сушат и выпаривают при пониженном давлешга, получают 0,8 г сырого, . аморфного N-десметил- Ы-формиллейрО зина. , Сырой N-десметил- Ы- формиллейроЗИН очищают методом хроматографии на колонках следующим образом: 9,8 г М -десметилформиллейрозина растворяют в 60 мл бензола и пропускают через хроматографическую колонку диаметром 45 мм, .заполненную бензолом, содержащим 500 г окиси алюминия { активность-Ш). Затем колонку промывают 1200 мл бензола, 5000 мл смеси бензол-хлороформ (2:1), ЗООО мл смеси бензол-хлороформ (1:1) и 800 мл хлороформа. Фракции собирают по 400 мл. Основное Количество N-десметил- М-формиллейрозина содержится во фракциях 1520. Фракции, содержащие t4 -десметипЫ - формиллейрозин, очтацают и с целыо обезвоживания выпаривают при пониженном давлении, N -Десметил- М -формиллейрозин, полученный в виде сухого продукта, описанным в примере 9 способом превращают в сернокислую соль, получают 7,1 г . М-десметил-. N - формиллейрозин-моносульфата (63,7% от теории) т.пл. 248252 С. Пример 26. 1 г (2,97 ммоль) катарантина растворятот в 17 мл путем взаимодействия полученного раствора с 0,69 г (1,1 эквивалента) 82%ной надпеларгоновой кислоты получают М-окисел катарантина. Полученный Ы- окисел подвергают превращению in Ни с 1,22 г (2, 97 ммопь) винодолина и 2, 8 мл (13,3 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты и добавляют в реакционную смесь раствора MqBH в 30 мл этанола. После окончания ревращения смесь выпаривают и остаток растворяют в 80 мл .И затем с помо.щью разбавленного в соотношении 1:1 водного раствора гидроокиси аммония устанавливают значение рН 9. Фазы разделяют, органическую фазу дважды экстрагируют, каждый раз по 10 мл воды, водную фазу собирают и дважды экстрагируют, каждый раз по 10 мл дкхлорметана. Дихлорметановые фазы сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают посредством тонкослойной хроматографии (адсорбент: силикагель, растворитель: смесь дихлорметана и ацетона (lO;l), эпюент: ацетон). Элюат, получаемый из ацетона, содержит продукт его вьшаривают и остаток перекристалпизовывают из метанола. Выход 3,4- ангидровинбластина 50%. Т.пл, 215-216°С, /ci + 71°(с 0,7 в хлороформе). формула, изобретения Способ получения N -формиллейрозина или его солей, В1шючающий окисление лейрозина хромовой кислотой в органическом растворителе при минус 90 - минус

1396916614

30 °С с последующими формилированиил . галогенитом щелочного металла ВОТ органиИ выделением .целевого продукта в свобод- ческой гидроперекисью в присутствии соеном виде или в виде сопи, отличаю- динений, содержашиз нитрильные и/впи ш и и с я тем, что, с целью упрощенияазогруппы, с последующим оккслевием

процесса, винододин подвергают взаимо- $ полученного лейрозина и формшгароваяием. действию с К-окисью катарантина с по-Источники информации,

следующим восстановлением боргидртщомпринятые во внимание при экспертизе

щелочного металла к полученный при этом1. Патент СССР № 576951,

з14-ангидровибластин эпоксидируют в ор- . кл. С 07 D 519/04, опублик, 15.1О.77 гашческом растворителе кислородом, гипо- ® (прототип).