Способ получения 4-дезацетоксивинкристина или его солей Советский патент 1979 года по МПК C07D519/04 A61K31/475 

3 6

смеси не превышала . Затем к

рёакционной смеси прибавляют 9 л дистиллированной воды, и разбавленный таким образом раствор доводят до щелочной реакции, а именно до рН8,5, прибавлением 25%-ного раствора гидроокиси аммония. .

Реакционную смесь четыре раза эксрагируют дихлорметаном, используя каждый раз по 1500 мл последнего, органические растворы объединяют и с целью удаления образовавшегося в качестве побочного продукта уксуснокислого аммония три раза произво.дят промывку дистиллированной водой, используя каждый раз порции оо 100 м Отделённый органический раствор сушат над безводным сернокислым натрием, фильтруют и фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении,

-Сухой остаток, состоящий из неочищенных 4-дезацетоксивинкристина и Ы-дезметил-4-дезадетоксивинбластина, растворяют в смеси, состоящей из 60 мл концентрированной муравьиной кислоты и 10 мл ангидрида уксусной кислоты, полученный раствор выли вают в 300 МП охлажденной до воды и при перемешивании рН смеси доводят до 9 прибавлением концентри рованного раствора гидроокиси аммония, охлажденного до , Доведенный до щелочной реакции указанным , образом раствор три раза экстрагируют дихлорметаном, используя каждый раз по 100 мл последнего, органи.ческие растворы объединяют, сушат и упаривают досуха при пониженном давлении. В качестве остатка получают 9,8 г неочищенного 4-дезацетоксивинкристина.

Полученный неочищенный продукт растворяют в 60 мл бензола и растзор вводят в хроматографическую колонку диаметром 45 мм, содержащую 500 г окиси алюминия (активность Ш) и бензол. Элюирование начинают 1200 мл бензола, продолжают 5000 мл смеси бензола и хлороформа, взятых в соотношении 2:1, затем

3000 мл смеси бензола и хлороформа, взятых в соотношении 1:1, и оканчивают 800 мл хлороформа. Собирают фракции по 400 мл. Основное количество желаемого продукта содержится во фракциях 15 и 20. Эти фракции объединяют и упаривают досуха при пониженном давлении. В результате получают 6,5 г 4-дезацетоксивин,Кристина (фракция I).

Из фракций 11-14 и 21-26 можно получить дополнительное количество 4-дезацетоксиринкристина посредством

объединения этих фракций, упаривания досуха при пониженном давлении, растворения полученного остатка {1,75 г) в 15 мл бензола и введеНИН полученного раствора в хроматографическую колонку, содержащую 90 г

окиси алюминия (активность Ш) и бензол. Элюирование производят l200 мл смеси бензола и хлороформа, взятых в соотношении 2:1, и элюат упаривают досуха при пониженном давлении. В результате получают 1,05 г 4-дезацетоксивинкристина (фракция П).

Полученные фракции 1 и П объединяют, растворяют в 60 мл смеси метилвого спирта и воды, взятых в соотношении 3:2, и в течение 16 ч раствор выдерживают при температуре 5с с целью проведения кристаллизации. Полученный кристаллический продукт отфильтровывгиот, промывают 10 мл охлажденной до смеси метилового спирта и воды, взятых в соотношении 3:2, и сушат в вакууме. В результате проведенных операций получают 7,0 г 4-дезацетоксивинкристина, т.пл. 205-209°С о JJ +105,7:(с-1, в хлороформе). Инфракрасный спектр полученного продукта аналогичен инфракрасному спектру 4-дезацетоксивинбластина, однако в первом случае появляется характеристическая для N-формильной группы полоса поглощения около % 1672 см.

Масс-спектр, молекулярно-ионный пик при т/е 766 массовое число, соответствующее общей формуле

%4 3 °В

Спектр ПМР: в сравнении с винбласном можно констатировать, что характеристический на спектрах винкристин и винбластина для 4-ацётоксигруппы пик при 5 2,09 ррга, отсутствует на спектре 4-дезацетоксивинкристина. Характеристические пики (Р ), ррт:

3,64 (метоксикарбонил)

3,81 (ароматические -ОСНд)

3,85 (метоксикарбонил)

8,30 (N-формил)

П р и м е р 2. Получение сульфата 4-дезацетоксивинкристина.

7,0 г 4-дезацетоксивинкристина (получен в соответствии с примером 1 растворяют в 20 мл дихлорметана и затем полученный раствор упаривают досуха при пониженном давлении. Сухой остаток растворяют в 30 мл безводного этило1вого спирта и значение. рН раствора доводят до 4 прибавлением содержащего 1% серной .кислоты безводного этилового спирта. Сразу начинаеся кристаллизация dyльфaтa 4-дезацетоксивинкристина. Раствор, в- котором происходит кристаллизация, выдерживают при комнатно.й температуре и затем кристаллический продукт отфильтровывают, промывают 30 мл безводного этилового спирта исушат. В результате получают 7,1 г моносульфата 4-дёзацетоксивинкристина (63,7% от теоретически рассчитанного значения) s оС 2° +58,3°( в воде). ; о.° +42,0°( в метиловом спирте.

Пример 3. Получение 4-дезацтоксивинкристина.

0,50 г (0,655 ммоль) сульфата 4-дезацетоксивинбластина растворяют в 15 мл дистиллированной воды. Значени рН раствора доводят до 8,5-9,0 прибалением концентрированного водного раствора аммиака,после чего выделившеся в свободном состоянии 4-дезацетосивинбластиновое основание экстрагирют три раза хлороформом, используя каждый раз по 10 мл последнего. Объединенные хлороформные.экстракты сушат над безводным сернокислым натрием, фильтруют и фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении.

Полученное в качестве остатка 4-дезацетоксивинбластиновое основание (0,4 г) растворяют в 30 мл 98%-ной муравьиной кислоты, раствор перемешивают при комнатной температуре, воздушное пространство над раствором промывают кислородом и раствор смешивают с 0,5 г платиновой черни, В течение окисления, которое длится примерно от 18 до 20 ч, над раствором поддерживают атмосферу кислорода посредством подачи последнего, а за течением реакции следят с помощью хроматографии в тонком слое. После завершения реакции катализатор удаляют из реакционной- смесив посредством фильтррвания, фильтрат разбавляют пятикратным количеством охлажденной до дистиллированной воды, значение рН смеси доводят до 8,5-9,0 прибавлением концентрированного водного раствора аммиака и доведейный до шелочной реакции указанным образом Раствор три раза экстрагируют хлороформом, используя каждый раз по 10 ivin последнего.. Объединенные хлороформные экстракты сушат над безводным сернокислым натрием, фильтруют и фильтрат упаривают досуха при пониженом давлении В виде остатка получают 0,38 г неочищенного 4-дезацетоксивинкристи на. Продукт может быть перекристаллизован следующим образом,

0,38 г неочищенного 4-дезацетоксивинкрйстина растворяют в 3 мл смеси метилового спирта и водь-, взятыхв соотношении 3:2, и раствор выдерживают в течение 16 ч при температуре 5с. Полученный кристаллический продукт отфильтровывают, промывают, и сушат, В результате получают 0,3 г очищенного 4-дезацетоксивинкрйстйна (75% от теоретически рассчитанного значения, -в расчете на 4-дезацетоксивинбластиновое основание). Продукт имеет такие же физические константы, что и продукт, полученный в соответствии с примером 1.

П р и м е р 4. Получение 4-дезацетоксивинкристина.

Из 50 мг сульфата 4-дезацетоксивинбластина,описанным в примере 3

способом выделяют в свободном состоянии основание и-получают его в результате экстрагирования хлороформом и упаривания. Полученное 4-дезацетоксивинбластиновое основание растворяют в 3 МП 98%-ной муг равьиной кислоты и раствор при перемешивании смешивают с суспензией, содержащей 200 мг 5%-ного палладия на активированном угле в 2 мл 98100%-ной муравьиной кислоты, Содержавший суспензию сосуд два раза споласкивают 0,5 МП муравьиной кислоты ;для того, чтобы катализатор количественно ввести в реакционную смесь,Из воздушного пространства нгщ раствором воздух вытесняют кислородом и реакционную смесь в течение 19-20 ч перемешивают при комнатной температуре при постоянном поддержании атмосферы кислорода. За течением реакции следят с помощью хроматографии в тонком слое. После этого реакционную смесь обрабатывают способом, опи.санным в примере 3, В -.результате получают 25 мл 4-дезацетоксивинкристина (62% от теоретически рассчитанного значения по отношению к -дезацетоксивинбластиновому основаниюi. Пример 5. Получение 4-дез-: ацетоксивинкристина..

Способ осуществляют как в примере 4, лишь с тем отличием, что как

4-дезацетоксивинбластиновое основание, так и катализатор растворяют, соответственно, суспендируют не в муравьиной кислоте, а в смеси бензола и муравьиной кислоты, взятых в соотношении 6:1.В результате получают 20 мг 4.-дезацетоксивинкристина (50% от теоретически рассчитанного по отношению, к 4-дезацетоксивинбластиновому основанию),

Формула изобретения

1, Способ получения 4-дезацетоксивинкристина или-его солей, отличающийся тем, что 4-дезацетоксивинбластин в среде .органического растворителя подвергают окислительному формилированию с помощью окислителя, как хромовая кислота, или бйхромат щелочного металла, или кислород, и формилирующего средства, такого как муравьиная кислота,

и полученный продукт выделяют в свободном виде или в виде соли,

2. Способ по п.1, отличающий с я тем, что в случае использования .в качестве окислителя хромовой кислоты или бихромата щелочного ме.талла формилирование .осуществляют после окисления.

3. Способ по п.2, отличающий с я тем, что окисление осуществляют при температуре -30 -г

-90°С,

7 6731748

4.Способ поп.1,отлича-ве растворителя используют муравьищ и и с я тем, что при испольэова-ную кислоту или смесь муравьиной НИИ в качестве окислителя кислородакислоты с углеводородом таким процесс проводят при температурекак бензол.

0-30 С, в присутствии металличес-Источники информации, принятые

кого катализатора группы платины.во внимание при экспертизе

5.Способ по nn.J. и4,отли-5 j Патент США 3205220 ч а ло щ и и с я тем; Ж катест-кл.2бО- 2 ё, 07.09.65.