1
Изобретение относится к способу получения 2 (6) -имино- (алкилимино) -3,7-диметилдигидропуринов, замещенных в лоложении 6(2) различными группироБками, например алкокСИ-, метильной группой, вторичными и третичными аминами. Указанные соединения являются промежуточ ными продуктами в синтезе физиологически активных веществ.
Известен способ получения иминопуринов, основанный на введении имино- или алкилиминогрупны в положение 2(6) молекулы пурина, в которой уже имеется заместитель в положении 6(2), заключающийся в действии хлорокиси фосфора на С(6)- или С(2)-замещенные 2 (6) -оксо-3,7-диметилдигидропурины и в обработке образующихся продуктов реакнии аммиаком или первичными аминами.
Однако по такому способу нельзя получить соединения, замещенные у С (2) или С (6) группировками, не устойчивыми к хлорокиси фосфора или аминам (например R-OAlk или СНз). Так алкоксигруппы заменяются при действии хлорокиси фосфора и последующем действии а.минов либо на хлор либо на алкиламиногруппу, а наличие метильной группы вызывает значительное осмоление, препятствующее выделению целевого продукта.
Целью изобретения является получение иминопуринов, имеющих в качестве второго заместителя в положении 6(2) различные группировки, в том числе и лабильные, например R-Alk, СНз.
Поставленная цель достигается тем, что 2(6)-амино(алкнла.мино)-6(2)-оксо-3,7 - диметилдигидропурин подвергают действию хлорокиси фосфора при нагревании или при комнатной температуре с последующей обработкой образующегося аддукта или амидохлорида раствором алкоголята натрия, натрий-малонового эфира, первичного или вторичного амина, сульфида и выделением продукта известны.ми приемами.
Предложенный способ получения хлоргидратов 2(6) -имино(алкилимино)-6 (2) К-3,7-диметилдигидропуринов вполне универсален, так как позволяет получать не только описанные ранее соединения, но и соединения, содержащие лабильные группировки, способные реагировать с хлорокисыо фосфора, а
также с аммиаком или первичными аминами. Пример 1. Хлоргидрат 2-метилимино-6-этокси-2,3-дигидро-3,7-диметил пурина.
30 г 2-метиламино-6-окси-3,6-дигидро-3,7-диметилпурина кипятят 5 мин с 240 мл хлорокиси фосфора, раствор охлаждают и фильтруют. Промытый петролейным эфиром осадок постепенно присыпают к 500 мл охлажденного спиртового раствора алкоголята натрия (из 14,1 г натрия). Через 0,5 час реакционную
массу подкисляют спиртовым раствором хлористого водорода до рН 5, фильтруют и упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из этилацетата. Выход 22,4 г (54,1%); т. пл.
33934 °С
Найдено, %: С 45,05; 11 6,44; С1 13,30; N 26,21.
C,oHi5N50IiCl-0,5H20.
Вычислено, %: С 45,03; Н 6,37; С1 13,32; N
о/„
26,25.
Пример 2. Дихлоргидрат 2-диэтиламиноэтилими1Ю-6-этокси-2,3-дигидро-3,7 - диметилпурина.
22 г высушенного 2-диэтилами1-юэтилами1ю6-оксо-3,6-дигидро-3,7-диметилпурина присыпают к 40 мл хлорокиси фосфора, нагревают до кипения, и упаривают хлорокисью фосфора досуха. Остаток, промытый несколько раз петролейным эфиром, постепенно вносят в 40 мл охлажденного спиртового раствора алкоголята натрия (из 8,8 г натрия) и перемешивают 1 час при 1-7°С и 2 час при комнатной температуре. Реакционную массу нейтрализуют спиртовым раствором хлористого водорода до рН 5, фильтруют и упаривают досуха. Остаток растворяют в 35 мл спирта и Из спиртового раствора этилацетатом осаждают веш,ество. Выход 18,4 г (56,1%); т. пл. J21122°С
Найдено, %: С 43,26; Н 7,63; С1 16,94; N 19,83.
С)5Н2бЫбО-2НС1-2Н20.
Вычислено, %: С 43,37; Н 7,71; С1 17,11; N 20,24.
Пример 3. Хлоргидрат 6-метилимино-2метокси-3,6-дигидро-3,7-днметил пурина.
26 г 6-метиламино-2-оксо-2,3-дигидро-3,7-диметилпурина кипятят 3D мин с 240 мл хлорокиси фосфора. После охлаждения раствор фильтруют, осадок промывают сухим эфиром, сушат, вносят в раствор метилата натрия .(из 1,2 г натрия и 800 мл абсолютного метанола) и размешивают 1 час без нагревания. Реакционную массу подкисляют спиртовым раствором хлористого водорода до рН 5, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток растирают с ацетоном и отделяют 14 г (42,6%) хлоргидрата 6-метиламиио-2-метокси-3,6-дигидро-3,7-диметилнурина, т. пл. 263-270°С. Для анализа вешество осаждают из раствора в спирте эфиром; т. пл. его 272-274°С.
Найдено, %: С 44,80; Н 5,71; С1 15,06; N 28,63.
СдНмСШзО.
Вычислено, %: С 44,35; Н 5,74; С1 14,57; N 28,74.
Пример 4. Хлоргидрат 6-метилимино-2этокси-3,6-дигидро-3,7-диметилпурина.
26 г 6-метиламино-2-оксо-3,7-диметил-2,3-дигидропурина кинятят 30 мин с 240 мл хлорокиси фосфора. После охлаждения раствор фильтруют, осадок промывают сухим эфиром, сушат, вносят в раствор этилата натрия (из 10,8 г натрия и 800 мл абсолютного спнрта) при 20°С и размешивают 1 час без нагревания. Реакционную массу подкисляют спиртовым
раствором хлористого водорода до рН 5, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток растирают с эфиром и отделяют 24 г (80%) хлоргидрата 6-метилимипо-2-этокси-3,6-дпгидро-3,7-диметилпурина, т. пл. 293-293°С. Для анализа вещество кристаллизуют из смеси спирт-этилацетат; т. пл. 296-297°С.
Найдено, %: С 46,79; Н 6,11; С1 13,80 N 27,35.
CioHieClNsO.
Вычислено, %: С 46,60; Н 6,21; С1 13,78; N 27,18.
Пример 5. Хлоргидрат 6-метилимино-2пропокси-3,6-дигидро-3,7-диметилнурина.
46 г 6-метиламино-2-оксо-2,3-дигидро-3,7-диметилпурина кипятят 30 мин с 240 мл хлорокиси фосфора. После охлаждения раствор фильтруют, осадок промывают сухим эфиром, сушат, вносят в раствор нронилата натрия (из
12 г натрия и 80 мл абсолютного н-нронилового спирта) и размешивают 1 час без нагревания. Реакционную массу подкисляют спиртовым раствором хлористого водорода до рН 5, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток растворяют с эфиром и отделяют 22 г (60,5%) целевого продукта, т. пл. 148-150°С.
Найдено, %: С 48,97; Н 6,59; С1 12,42- N 25,70.
CiiHisClNsO.
Вычислено, %: С 48,62; Н 6,62; С1 13,07; N 25,78.
Пример 6. Хлоргидрат 2-метилимипо-6-метил-2,3-дигидро-3,7-диметилпурина.
73 г 2-метиламицо-6-оксо-3,6-дигидро-3,7-диметнлнурнна перемешивают с 600 мл хлорокиси фосфора в течение 0,5 час при комнатной температуре. Полученный раствор охлаждают (О-4°С), фильтруют, осадок (12,3 г) обрабатывают 1500 мл абсолютного спирта и оставляют при 20°С на 18-20 час. Затем к реакцнонной смеси приливают эфир и фильтруют. Осадок (70 г) вносят в раствор 65 г триэтиламина в 500 мл малонового эфира и постепенно нагревают до 90°С, выдерживают при 90°С 5 мин и охлаждают. Выделившийся осадок отделяют, промывают эфиром, сушат и растворяют в 600 мл хлороформа. Раствор промывают водой, сушат и упаривают досуха.
Остаток кинятят 1 час с водным 10%-ным раствором соляной кислоты, упаривают и кристаллизуют остаток из спирта. Получают 30 г (46,7%) целевого продукта, т. пл. 279°С (с разл.).
Найдепо, %: С 47,87; Н 6,16; С1 15,31; N 30,60.
CgHuClNs.
Вычислено, %: С 47,47; П 6,15; С1 15,60; N 30,77.
П р и м е р 7. Хлоргидрат 2-метилимино-6-диметиламицо-2,3-дигидро-3,7-диметилпурина.
30 г 2-метиламипо-6-оксо-3,6-дигидро-3,7-диметилпурина кипятят 5 мин с 240 мл хлорокиси фосфора, образовавшийся раствор охлаждают и фильтруют. Осадок, промытый петленным эфиром, постепенно вносят в охлажденный 30%-ный раствор диметиламнна, затем фильтруют и кристаллизуют из смесн спирт-этнланетат. Выход 22,5 г (56,4%); т. пл. 267-268°С (но лит. данным т. пл. 267- 268°С).
Пример 8. Хлоргидрат 2-имино-6-диметиламино-2,3-дигидро-3,7-диметил пурина.
30 г 2-амино-6-оксо-3,6-дигидро-3,7-диметилпурина кипятят 6 час с 30 мл хлорокиси фосфора, полученный раствор упаривают в вакууме досуха, остаток промывают петролейным эфиром и постепенно вводят в охлажденный водный раствор диметиламнна. ОбразовавHiHiicH осадок отделяют и кристаллизуют из снирта. Выход 26,8 г (66%), т. пл. 285-287°С (по лит. данным т. пл. 285-287°С).
Предмет )i з о б р е т е н и я
Способ получения хлоргидратов 2(6)-имино (алкилимнно) -3,7-диметилдигидропурина, замеш,енных в положении 6(2) различными группировками, отличают, и и с я тем, что, 2 (6) амино-(алкиламино)-6(2)-оксо-3,7 - диметилдигидро-пурин подвергают действию хлорокиси фосфора с последующей обработкой образуюндегоея аддукта раствором алкоголята натрия, иатрий-малонового эфира или аминов и выделением продукта известными приемами.
