Изобретенне .относится к способу получения производных -З-оксивинилцефапоспорина, которые являются полупродуктами в синтезе новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно производных 3-тиовинилцефало споринов. Известен способ получения биологически активных производных 3-тиом тилцефалоспоринов взаимодействием 3-ацетоксиметилцефалрспоринов с соответствующими тиолами 1. Цель изобретения - получение новых полупродуктов в синтезе антибир тйков цефалоспоринового ряда, расши ряющих арсенал средств воздействия на живой организм. Цель достигается способом получения производных 3-оксивинилцефалоспорина формулы о J--ц. он CH-O-BS COORj где R - водород, тритил, трет.-бутоксикарбонил, радикал фор мулы R -CH-CR4 - фенил или 2-тиенил; R - водород или защищенная трет.-бутоксикарбонилом аминогруппа, или R - радикал формулы т .Г R(, - атом водорода или тритил и R - метил или винил; R - атом водорода или бенэ. гидрил; RJ - тоэил, мезил, ацетил или этоксималонил; п - О или 1; пунктирная линия означает двойную связь в положении 2 или 3 цефалоспоринового кольца, е смеси изомеров .или. отдельных еров, который тааключаетсоеяинениеся в том, формулы Зр-сн,. оно (Н) где R и R имеют указанные эначё ния кроме водорода и при условии, что свободные аминогруппы защищены и п имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы (f) Rj - С1 где Rj имеет указанные значения, в растворителе в основной среде при температуре от комнатной до и в случае необходимости, когда li 1 полученный S-оксид переводят восста новлением в сульфид или, когда п полученный сульфид переводят окисле нием в S-оксид и в случае необходимости полученный целевой продукт, где R-i - бензгидрил, переводят в це левой продукт, где R2 - водород и/ил в случае необходимости удаляют груп пу R-, или R, защищающую аминогрупп и выделяют целевой продукт в виде ймеси изомеров или разделяют его на отдельные изомеры. Удаление заи ищающих аминогруппу трет.-бутоксикарбонила и тритила осуществляют в кислой среде. Предпочтительно применяют трифторуксусную кислоту при 0-20С, или муравьи ную кислоту, безводную или в виде водного раствора, или п-толуолсульфокислоту или метансуЛьфокислоту в ацетоне или ацетонитриле при температуре от до температуры рефлюкса реакционной смеси. В зтих условиях продукт общей формулы I может быть получен в виде трифторацетата, сольвата муравьиной кислоты, метилсульфоната или п-толуолсульфоната, из которых можно выделить свободное соединение, не затрагивая остальную часть молекулы. осуществляют npHBejqeHHeM в контакт с ионообменной смолой или действием органического основания. i .Удаление защищайщегокарбоксигруппу ;бензгид1жла1 осуществляют обработкой в киспой рреде в описанных условиях для удаления радика ла тритила, защищающего аминогруппу Процесс можно вести в присутстви анизола. Пример 1. 52,5 мг 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет,-бутокси. карбониламино.-8-оксо-З- (2-оксоэтш1) -$-оксид-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)г2-октена растворяют в 2 см пири-. дина. Раствор охлаждают до -15°С, затем добавляют 21 мг п-толуолсульфонилклорида. Перемешивают в течение 15 мин при , затем 1 ч при температуре от -15 до -0°С. Реакционную смесь вьоливают в 50 см дистиллированной воды. Экстрагируют 50 см этилацетата и промывают органическую фазу два раза 50 см 0,1 н. соляной кислоты, потом два раза 50 см дистиллированной воды. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлеНИИ (20 мм рт.ст.) при 30®С. Полу-, чают 66 мг смеси форм Z и Е 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-6ксо-5-оксид-3-(2.-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-2-октена в виде твердой пены оранжевого цвета. Методом хроматографии на пластинке с силикагелем (растворитель циклогексан-зтилацетат 50-50 (по объему) разделяют формы Z (10 мг) и Е (40 мг). ИК-спектр формы Z (СНВгз): 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010 и 730 см . ЯМР.-спектр (350 МГц, СОСХа.Лл.д., j в Гц) 1,49 (S, 9Н. -С(СНз)з); 2,44 (Si ЗН, -СНя); 3,36 и 4,04 (2d, j 19, 2Н, -SCH.); 4,44 (d, j 4,5, 1Н, Н в 6); 5,73 (d,j 9, 1Н, -CONH-); 5,81 (dd, j 4,5 и 9, 1Н. Н в 7); 6,42 (d, j Т; 1Н, -CH CH-OSO.i-) ; 6,46 (d, j 7, 1Н, CH-OSOi-); 6,89 (S, 1Н, -COOGH); 7,77 (d, j 9, 2H, H в ортоположении тоэила). ИК-спектр формн Е (СНВгз):3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935 и 745 см-ч. ЯМР-спектр (350 МГц, CDCl, (м.д., j в Гц): 1,48 (S, 9Н, (CHj). С-) ; 2,46 (5, ЗН, -CHi); 3,16 и 3,81 (2В, j 18,2Н, -SCHi-); 4,46 (d, j 4,5, 1Н, Н в 6); 5,73 (d, j 9, 1Н, -CONH); 5,8 (dd, j « 9 и 4,5, 1Н, Н в 7); 6,83 (d.j 13, 1Н, -CH CH-OSOo); 6,83 (S, ГН, 2СООСНС); 7,08 (d, j 13, 1Н, CH-OS07-); 7,73 (d, j 9, 2H, H в ортоположении тозила). 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-З-(2-оксоэтил)-5-оксид-5-тиа-1-азабицикпо(4,2,0)-2-октен может быть приготовлен следующим образом. 2,7 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-2-(диметилакшновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,00-2-октена (форма Е) растворяют в 54 см тетрагидрофурана Добавляют последовательно 27 см дистиллированной воды и 2,7 см чистой муравьиной кислоты и перемешивают реакционнуК) смесь в течение 40 мин при 25°с. После частичного упаривания реакционной смеси при пониженно давлении (20 мм рт.ст.) -и и добавления 200 см этилацетата орга ническую фазу отделяют и промывают два раза 100 см насыщенного водног раствора хлорида натрия, Органическую фазу высушивают над сульфатом магния в присутствии растительной сажи, фильтруют и упаривают досуха при пониженном давлений (20 мм рт.с иЗОС.Получают 2,3 г продукта в виде твердой пены оранжевого цвета, который используют без дополнительной очистки. Раствор 1,02 г полученного проду та в 100 СМ- метиленхлорида охлажда ют до температуры (-5) до(-10)С. Д бавляют по каплям в течение 20 мин раствор 0,34 г 85%-ного метанхлорнадбвнзойной кислоты в 40 см метиленхлорида. По окончании добавления реакционную смесь, перемешивают в течение 10 мин при температуре от (-5) - , затем .промывают 50 см полунасыщенного водного раствора би карбоната натрия, потом три раза 50 см дистиллированной воды. После сушки над сульфатом натрия и фильтр вания растворитель выпаривают досуха при пониженном давлении (20 ммрт.с и 30°С. Остаток снова растворяют в 25 см метиленхлорида. Добавляют 5 г.двуокиси кремния (0,56-0,2 мм). Упаривают досуха при давлении 400 мм рт.ст. и 30°С и помещают ПО лученный порошок в колонку с 25 г силикагеля (0, мм), приготовленную со смесью ц-иклогексаН-этилацетат 80-20 ло объему); высота ко лонки 21 см, диаметр 2 см. Элюируют смесями циклогексан-этилацетат в по следовательных следующих соотношениях (по объе№/): 80-20 (100 см), 70-30 (200 см) , 60-40 (40 см) , 50-50 (400 см) и. 40-60 (400 см) , отбирая фракции по 60 см. - с-ракции 10-21 упаривают досуха при пониженном давлений (20 мм рт.ст.) и . Получают 0,2 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-З-(2-оксоэтил)-5-ОКСИД-5-тиа-1-азабициклр(4,2,0)-2-октена в виде твердой пены оранжевого цвета. Rf 0,32; хроматография на силикагеле с элюентом циклогексан-этил ацетат 20-80 по объему). ИК-спектр (СНВг,): 2720, 1800, 1720 и 1050 см-. ЯМР-спектр (350 МГц, CDClj ,сгм.д 1,47 (S, 9Н,(СИз)зСО-); 3,37 и 3,57 (2d, АВ, j 19 Гц, 2Н : -СНОСНО); 3,60 и 4,20 (2d, АВ, j 18 Гц, 2Н: SO-CHi); 4,56 (d, j 4 Гц, 1Н:Н в 6); 5,24 (d,j 10 Гц, 1H:-CONH}; 5,82 (dd, j 10 и 4 Гц, 1Н:Н в 7); 6,87 CS, 1И:-СН(СьЛ5)а); 7,2-7,5 (уширенный, 10Н:ароматические); 9,55 (d, j 1 Гц, 1Н:-СНО). 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-З-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октен-2 (форма Е) может быть получен следующим образом. К раствору 2, г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена в 12 см безводного N ,Ы-диметилформамида в атмосфере сухого азота при 25°С добавляют раствор диметоксидиметиламинометана в 12 см безводного М,Ы-диметилформамида. Реакционную смесь подогревают до 80°С в течение 3 ч 20 мин, затем выливают в смесь 150 см этилацетата и 150 см дистиллированной воды. Водную фазу декантируют и экстрагируют 100 см этилацетата. Собранные органические растворы промывают два раза 100 см- дистиллированной воды, потом сушат над сульфатом магния и фильтруют. После выпаривания растворителя при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и получают 2,7 г массы каштанового цвета. Анализ методами хроматографии в тонком слое (силикагель, элюент циклогексан-этилацетат 60-40) и ИК-спектр указывают, что получен в основном 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октен (форма Е) . Rf 0,29; хроматография на силикагеле s элюентом циклогексан-этилацетат 50-50 (по объему). 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-Трет. бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октен может быть получен следующим образом. К раствору 188,6 г 7-трет.-бутоксикарбониламино-З-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена в 2100 см ацетонитрила добавляют по каплям в течение 45 мин и 25-30С раствор 116 ,.5 г дифенилдиазометана в 800 см ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 22С, затем упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) . Остаток растворяют в 2 л этилацетата и раствор проливают | 700 см 2 н.соляной кислоты, потом 700 насыщенного водного раствора икарбоната натрия и 700 см з насыенного водного раствора хлорида . Раствор сушат над сульфатом атрия, обрабатывают растительной ажей и фильтруют, затем упаривают осуха при пониженном давлении 20 мм рт.ст.) и . Остаток расворяют в 600 см этилацетата при температуре кипения,. Добавляют 1 л циклогексана, нагревают с рефлюксом Затем оставляют охлаждаться. Образу ющиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают три раза 250 см диэтилового эфира, потом сушат. Получают.191 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-З-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена в виде.белых кристаллов (т.плЛТЭ С) . При упаривании маточного раствора до 500 см получают вторую фракцию продукта (32,6 т.платеже). 7-Трет.-бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло(4,2,0)-2-октен может быть получен следующим образом; 371 г 7-амино-2-карбокси-3-меТил -8-оксо-5-тиа-1-азабициклоС4,2,О)-2-октена растворяют в растворе 307 г бикарбоната натрия в смеси 2 дистиллированной воды и 2 л диокса,на. Добавляют в течение 10 мин 1за створ 421 г карбоната ди-трет.-бу тила в 2 л диоксана. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при 25°С. Полученную суспензию упаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 50С до остаточного объема приблизительно 2л, затем разбавляют 1 л этиладетата и 2 л дистиллированной воды. Водную фазу декантируют, промывают. 500 см ётилацетата и подкисляют до рН 26 и соляной кислотой в присутствии 1500 см этилацетата. Водную фазу . экстрагируют два раза 1 л этилацета та. Соединенные органические фазы промывают два раза 250 см насыщенного раствора хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования отгоняют растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.с и 50°С. Получают 486 г 7-трет.-бутон сикарбониламино- 2-карбокси- 3-мети -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2 -октена в виде желтых кристаллов (т.пл. , разлагается). Прим.ер 2. К раствору 113,7 i 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-(2-диметила новйнил)-8-оксо-5-тиа-1-азабИцикло(4,2,0)-2-рктена (форма Е) в 1 л те,трагидрофурана добавляют раствор 50 см муравьиной кислоты в. 500 см виды. Перемешивают гомогенный раст ор при 20с в течение 20 мин, затем его упаривают до четверти пер воначального объема при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и .Концентрат растворяют в 2 л этилацетата/ промывают два раза 500 см 5%-н го раствора бикарбоната чатрия, два -раза 500 см воды и два раза 500 см насыщенного растврра хлорида натрия ;Сушат над сульфатом натрия, фильтру ют и выпаривают досуха при 20° С и пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Получают 112,4 г сырого продукта, который обрабатывают в растворе 250 см пиридина при 57,2 г тозилхлорида. После выдержки в течение 30 мин и температуре 5с и в течение 1 ч при раствор выливают в 1 л смеси воды с рубленым льдом. Отделяют водную фазу и промывают нерастворимый остаток 300 см дистиллированной воды. Пастообразный продукт растворяют в 200 см2 этилацетата, промывают два раза 750 см 1.Н. соляной кислотой, два раза 750 см 5%-ного раствора бикарбоната натрия и четыре раза 750 см воды, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном да:влении (20 мм рт.ст.) и . Получают 121 г продукта, состоящего в основном из 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, смеси форм Е и Z, в виде неочищенной коричневой массы. 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-(2-димeтилaминoвинил)-8-oкco-5-тиa-l-aзaбициклo(4, 2,0)-2-октен (форма Е) может быть получен следующим образом. Растворяют 90,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена в 400 см безводного N,N-диметилформамида. Полученный pacTBopi нагревают до 80°С в атмосфере азота. Затем быстро добавляют раствор 36,1 г бис-диметиламино-трет.-бутоксиметана в 60 см безводного, предварительно нагретого до N,N-диметилформамида. Реакционную смесь поддерживают при-80 С в течение 5 мин, затем выливают в 3 л этилацетата. После добавления 1 л дистиллированной воды органическую фазу декантируют, промывают четыре раза 1л дистиллированной воды, сушат над сульфатом натрия и фильтруют в присутствии растительной сажи. Выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 30°С и получают 101 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена (формула Е) в виде оранжевой мас.сы.Rf 0,29; хроматография на силикагелес элюентом циклогексан-этилацетат 50-50 (по объему). Пример 3. К раствору 9,3 г неочищенного 2-бензгидрилоксикарбонил- 7- (D t-трет. -буто кси карбонилами нофёнилацетамидо)-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-Ьктена в 100 см тетрагидрофурана добавляют последователь но, при 25 С 50 см дистиллированной воды и 8 см чистой муравьиной кисло ты. Реакционную смесь перемешивают в течение 50 мин при , затем частично упаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 30°С ,и ра бавляют 200 см этилацетата. Орга ническую фазу декантируют; промываю последовательно 100 см дистиллированной воды, 100 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 100 см насыщенного водного раств ра хлорида натрия, затем сушат над сульфатом магния и фильтруют. После упаривания досуха растворителя при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 30°С с последующей сушкой остатка при пониженном давлении (5 мм рт.ст Получают 9 г коричневой массы безе ИК-спектр которой указывает, что он состоит в основном из 2-бензгидрилоксикарбонил-7- (П -трет. -бутоксикар бониламинофенилацетамидо)-8-оксо-3-(2-оксоэтил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена. R 0,55; хроматография на сили кагеле с элюентом циклог.ексан-этилацетат 50-50 (по объему).Rf исходного продукта 0,36 . ИК-спектр (раствор СНСЦ) 1780 (карбонил fj-лактама) ; 1715 (несколько полос карбонила, сопряженный слож ный эфир, карбамат, альдегид) и 1695 см (карбонил амида). По методике, описанной в примере 2, .но исходя из 63,8 г коричневой массы, полученной в указанных условиях, и 20,5 г тозилхлорида в 180 см пиридина, получают 68 г смеси, состоящей в основном из 2-бензгидрилоксикарбонил-7- (П -трет . -бутоксикарбониламинофениЛацетамидо)-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиa-l-aзaбициклo(4,2,0)-2-oктeнa, формы Z иБ I Форма Е 2-бензгидрилоксикарбонил-7- (Од(-трет.-бутоксикарбониламинофенилацетамидо)-3-(2-диметиламиновинил)-8-ОКСО-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0 -2-октена может быть получена следующим образом. , Раствор 6,14 г 2-бензгйдрилоксикарбонил- 7- (Dj -трет. -бутоксикарбонил аминофенилацетамидо)-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена в 90 см безводного Ы,М-диметилформамида при обрабатывают в атмосфере сухого азота 3,49 г бисдиметил амино-трет.-бутоксиметана в 30 см Ы,Ы-диметилацетамида. По методике, описанной в примере 2, получают 6,27 г коричневой массы, состоящей в основном из 2-бензгид|зилоксикарбонил-7- (Dj -трет. -бутоксикарбониламино фенилацетамидо)-3-г(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) :: 2-октена, форма Е. ИК-спёктр (СНВгз):.1760 (карбонил /4-лактама) ; 1710 (карбонил сопряженного сложного эфира); 1690 (карбоНИЛ карбамата) и 1610 (двойные связи С-С диенамйна). R 0,33; хроматография на силикагеле с элюентом циклогексан-этилацетат 50-50 (по объему). Пример 4. Раствор 1,07 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-(2-диметил-: аминовиНИЛ)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4, 2,0) -2-октена (форма Е) в 10 см этилацетата перемешивают в течение 1ч при 25°С с 5 см 1 н. водного раствора соляной кислоты. Органическую фазу декантируют, промывают четыре раза 50 см насшценного водного раствора хлорида натрия, затем высушивают над сульфатом магния и фильтруют. После выпаривания досуха растворителя при пониженном давлений получают 1 г продукта, ИК-спектр которого показывает,.что он состоит в основном из 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-оксоэтил)-5-тиа-1-азабицикло (4, 2,0) -2-октена. Rf Of57; хроматография на силикагеле с элтентом циклогексан-этилацетат 60-40 (по объему). . ,ИК-спектр (раствор СНВг,):2840, 1785 и 1720 см-. ЯМР-спектр (350 МГц, СНС1 з, с м.д., j в Гц): 1,47 (S, 9Н:(СНз).С-0-); 3,24 и 3,55 (АВ, j 18, 2Н:-SCH -); 3,50 и 3,66 (АВ, j 16, 2Н;-СНгСНО); 4,98 (d, j 4,5, 1Н:Н в 6); 5,25 (d. j 9, 1Н: -CONH-); 5,65 (dd, j 4,5 и 9,. 1Н:Н в 7); 6,87 (S,1H: ; 7,2-7,5 (уширенный, ЮН: ароматические); 9,54 (S, 1Н:-СИО). Растворяют 12,9 г продукта, полученного путем кислотного гидролиза енамина, в 50 см пиридина. Охлаждают до -7°С и добавляют при перемешивании 2,4 см метансульфохлорида. Перемешивают в течение 1,5 ч при и в течение 1 ч при . быливают смесь в.500 см ледяной воды, фильтруют, промывают осадок 50 ёмЗ воды, затем раствор}пот его в 250 см этилацетата. Промывают органическую фазу два :раза 100 см 1 н. соляной кислотой и два раза 100 см насыщенного раствора хлорида натрия, сушат йад сульфатом натрия,фильтрут и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.)..и 20С. РаЙтворяют остаток в смеси циклогекан-этилацетат 80-20 (по объему) и роматографируют раствор на колонке с 100 г силикагеля Мерк (0,05-0,2 мм), иаметр колонки 2,8 см, высота 42 см. люируют 3 л указанной смеси и собирают фракции 100 см. Фракции 9-21 выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 20«с, Получают 5,7 г 2-бензгидрилоксикарбо.нил-7-трет.-бутоксикарбониламино-З(2-мезилоксивинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабициклЬ(4,2,0)-2-октена в виде желтой массы, формы Е и Z. Кристаллизацией из 15 см диэтилового эфира получают 1,85 г желтого кристаллического продукта, строение которого соЬтветствует строеник изомера Е. ИК-спектр (СНВгз): 3420, 1790, 1720, 1510, 1380, 1370, 1185, 1085 и 770 см:. ЯМР-спектр (350 МГц, CDC1 , м.д j в Гц): 1,47 (S, 9Н, (CHOjC-); 3,04 (S, ЗН, CHjSOi-); 3,48 и 3,57 (2d, j 17,5, 2Н, -S-СНл-); 5,02 (d, j 5, 1Н, Н в 6); 5,25 (d, j 9, -CONH-); 5,66 (dd, j 5 и9, 1Н, Н в 7); 6,94 (S, -СООНС); и 7,04 (2d, J 13, 2Н, ). 2-БензгиДрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4-, 2,0)-2-ок1 ен (форма Е может быть получен следующим образом . Раствор 1,0 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбонилами но-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-3-октена в 100 см безвод ного Н,М-диметилформамида нагревают до 80° С в,атмосфере, азота. Затем бы стро добавляют 0,86 см бис-диметил амино-трет.-бутоксимётана. Реакцион ную смесь поддерживают при 80°С в течение 5 мин, затем выливают в 50 этилацетата. После добавления 25 см дистиллированной воды органическую фазу декантируют, промывают четыре раза 25 см дистиллированной воды, высушивают над сульфатом магния и фильтруют. Выпаривают досуха при по ниженном давлении (20 мм рт.ст.) и 30С и получают 1,10 г продукта, состоящего в основном из 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2 -октена (форма Е) в виде оранжевой массы. . Rr 0,9; хроматография на силик геле с элюентом циклогексан-этил 50-50 (по объему). ИК-спектр (СНВгз): 3430, 3350, 2820, 1765, 1715, 169.0, 1615, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 940, 475 и 600 см УФ-спектр видимый (этанол) Л 390 нм; € 29000 (.-10м) . Масс-спектр:молекулярный пик 535 характеристические фрагменты м/е , 378 и 379 (fi-лактама). ЯМР-спектр (350 МГц, CDCli, сЯ м.д., j в Гц): 1,48 (S. (СНз)зС-ОСО-, 9Н); 2,89 (S, (СНз)Ы-, бН); 3,17 (АВ, j 14, -5-СН,-цефем, 2Н) ; 5,0-2 (d, j 4, Н в 6, 1Н); 5,27 (dd, j 4 и 9, Н в 7, 1Н); 5,60 (d, j 9,-CONH-, 1Н); 6,71 (d, j 14, -CH CH-NC, Ш); 6,49 (d, j 14, -CH CH-NC , 1H); 6,95 (S, -CH(),, 1H); 7,2-7,5 (уширенный, ароматические,lOHj. 2-Бензгидрилрксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-З-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-3-октен может быть получен этерификацией 3,2 г 7-трет.-бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метш1-8-оксо-5-. .-тиа-1газабицикло(4, 2,0)-3-октена посредством 2,1 г дифенилдиазометана по методике, описанной в примере 1. После перекристаллизации из смеси циклогексан-этилацетат 90-10 (по объему) получают 2,3 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбонил-амино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-3-октена в виде белых кристаллов (т.пл. ). Конверсией 8,28 г 7-тpeт.-бyтoкcикapбoнилaминo-2-мeтoкcикapбoнил-3-мeтил-8-oкco-5-тиa-l-aзaбициклo( 4,2,0) -2-октена получают 5,4 г 7-трет.-бутоксикарбониламино-2-карбокси-З-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-3- -октена. Т.пл. 200С с разложением (после перекристаллизации из этилацетата). Rf 0,59; хроматография на силикагеле с элюентом этилацетаТ-ацетон-вода-муравьиная кислота 60-20-1-1 (по объему). 7-тре. - утоксикарбониламино-2-метоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октен может быть получен путем этерификации 16,7 г 7-тpeт.-бyтoкcикapбoнилaминo-2-кapбoкcи-3-мeтил-8-oкco-5-тиa-l-aзaдицикл о ( 4,2,0)-2-октена, описанного в примере 1, эфирным раствором диазометана. Получают 13,6 г 7-трет.-бутоксикарбониламино-2-метоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азадицикло(4,2,0)-2-октена в виде белых кристаллов (т.пл. 148°С). R 0,45; хроматография на силикагеле с элюентом циклогексан-этилацетат 60-4Q (по объему). Пример 5. 10,15 г продукта, полученного в резуль гате гидролиза енамина в условиях, описанных в примере 4, растворяют в 100 см безводного пиридина. Раствор охлаждают до . Добавляют по каплям в течение 15 мин 1,57 г ацетилхлорида при перемеишвании и . Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при , затем выпаривают досуха при пониженном давлении (10 мм рт.ст.) и . Остаток разбавляют 150 см этилацетата и 100 с дистиллированной воды. Водную фазу декантируют и экстрагируют 150 см этилацетата. Соединенные органические фазы промывают 100 см дистиллированной воды, два раза 100 см 1 и. водно о раствора соляной кислоты и 50 см дистиллированной воды. Сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 30°С. Остаг ток растворяют в 200 см метиленхлорида. К полученному раствору добавляют 200 г силикагеля (0,560,2 мм) и выпаривают растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.ст и 30°С. Полученный порошок помещают в верхнюю часть колонки (диаметром 4,5 см) с 200 г силикагеля (0,56- . 0,2 мм). Элюируют 500 см смеси циклогексан-этилацетат 90-10 (по объему). Затем элюируют 3л смеси циклогексан-этилацетат 80-20 (по Сбъему) и собирают фракции 100 см . Фракции 6-14 соединяют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст и . Получают 3,35 г оранжевой массы, которую растворяют в смеси 75 СМ циклогексана и 13 см этилацетата. Из охлажденного до 4°С раствора образуются кристаллы, которые отжимают и промывают 10 см рмеси циклогексан-этилацетат 90-10 (по объему), атем;10 см циклогексана и сушат при пониженном давлении (10 мм рт.ст.) и 30°С. Получают 2,3 г 3-(2-ацетоКсивинил)-2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена (изомер Е) в биде желто-бежевых кристаллов.
ИК-спектр (CHBrj): 3420, 1780, . 1765, 1635, 1500, 1450, 1395, 1370, 1200 и 605 см .
ЯМР-спектр (350 МГц, CDC1 3, c м.д. j в Гц) 1,48 (S, 98, (СНз);С-); 2,15 (S, 511, -COCHj); 3,57 (АВ, j 17, 21, -S-CHrj-); 5,02 (d, j 4, 1Н, Н в 5); 3,57 (ЛВ, j 17, 2Н, . -S-CHi) ; 5,02 (d, j 4, 1Н, Нв 5); 5,62 (dd, j 4 и 10, 1Н, Н в 7); 5,75 (d, j 10, 1Н, -CONH-); 6,95 (S, 1Н, (СбН5)7СН-); 7,02 (d, j 14, Ж, -СН С(1-0-(; 7,64 (d, j 14, 1Н, СН-0-).
Из маточного раствора получают 1,25 г смеси предыдущего продукта с его изомером Z в виде желтой массы. Методом хроматографии этого продукта можно выделить изомер Z.
ЯМР-спектр формы Z (350 МГц,СОС1з .д., j в Гц) : 1,48 (S, 9Н, (СНз)аС-) ; 2,11 (S, ЗН, -CQCH); 3,25 и 3,32 (АВ, j 17, 2Н, -SCHo-); 5,02 .(d, j 4, in, H в 6); 5,25 (d, j 10, 1H, -CONH-); 5,62(dd, j 4 и 10, 1H H в 7); 6,01 (d, 3 7, 1H,
6,96 (S, 1H, (QH5)oCH-); 7,10 (d, j 7, 1H, CH-0-).
Ид .фракций 15-31, соединенных и выпаренных досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.)и , получают 3,68 г желтой массы, состоящей из смеси 3-(2-ацетоксивинил)-2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-тиа-1I-азабицикло(4,2,0)-2- и 3-октенов ;(смеси изомеров Z и Е).
Пример 6. Раствор 10 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бyтoкcикapбoнилaминo-3-(2-oкcoэтйл)- 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена и 4,57 г п-толуолсульфонилхлорида в 100 см метиленхлорида перемешивают при 20с. Добавляют в течение 5 мин раствор 3,1 см триэтиламина в 10 см метиленхлорида. Смесь перемешивают еще в течение 1,5 ч при 20°С. Затем раствор промывают два раза 150 см водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем два раза 150 см воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают досуха при пониженном давлении (20 1M рт.ст.) и 40°С. Получают 14,2 г коричневого остатка, который хроматографируют на колонке (диаметр 24 мм), содержащей 60 г силикагеля. Элюируют 1000 см смеси этилацетат-циклогексан 3-7 (по объему) и собирают фракции 100 см . Фракции 5 и 6 соединяют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и . Получают смес четырех продуктов:
А - 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-тозилоксиБиНИЛ)-5-тиа-1-азабицикло (4, 2,0) -3-октена (форма Е) 40%;
В - 2-бензгидрилоксикарбонилг7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4, 2,0)-2-октена (форма Е) 35%;
С - 2-бензгадрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-В-оксо-3-(2-тозилоксивинил)5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-3-октена (форма Z) 15%;
D - 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена (форма Z)10%. . .
ЯМР-Спектр (350 МГц, СОС11,.д. j в Гц): 1,48 (S, (СНз)зС-, A+B-f-C-Ю) 2,41 (S, -CHj (тозил), B + D) ; 2,43 (§-СНз (тозил), А+С); 3,39 и 3;47
18,S-CH,-, В); 3,67 и 3,73
(2cl, ,
18,-SCHi-,D); 4,92 (d, j (2d, j
4, Hfe, D);4,96 (d, j 4, H.,B); 4, 5,05 (S, HI,A); 5,08 (S, Ho,
5,21 (d, j 4, Hfe, A); 5,24 (d,j 7
-СН-СН-0-С); 5,25-5,40 (m, Н,,А и С, -NH-, A-t-B-«-C+D) ; 5,55 (dd, j 4 и 9 Н,, D); 5,62 (dd, j 4 и 9, Н7,В){ 5,91 (d, j 12, -СН СН-0-, AJ; 6,14 (d. У 7, -СН СН-0-, D); 6,21 (S,H4A); 6,42Cd, j « 7, -CH CH-0-, C); 6,44 (d, j 7j -CH CH-0-, D); 6,55 (S, H4, C); 6,76 (d,j 12, A); 6,80 (S, 5CH- (бенэгидрил),е); 6,85 (S, СН-Сбензгидрил), D); 6,87. CS, (бензгйдрил), A); 6,88 (d,
: j 12, -GH«cH-o-, B); 6,90. (S, :;cH-(бензгидрил), В); 6,95 (d, ; 12 -CH CH-O-, B); 7,20-7,45 и 7,65-7,85 (2m,ароматические).
2-Бвнзгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-оксоэтил)-5-тиа-1-аза6ицикло(,0)-2-октен можно получить следующим . образом.
Раствор 5,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трзт.-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена (форма Е}, полученного по примеру 1, в 40 см чистой муравьиной кислоты выдерживают в течение 3 мин при , затем разбавляют 300 см этилацетата и обрабатывают 100 см дистиллированной воды. После декантации органическую фазу промывают последовательно 100 см дистиллированной воды, 100 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия-и 100 см насыщенного, водного раствора хлорида натрия. Затем сущат над сульфатом магния и фильтруют. После выпаривания растворителя при пониженном давлении получают 5,1 г коричнево-оранжевой массы, показатели которой идентичны показателям, полученным в примере 4.
П ример 7. Раствор 0,833 г изомера син-2-бензгидрилоксикарбонил-7-С2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолиЛ)ацетамидоЗ-8-оксо-3-(2-оксоэтил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена и 0,228 г п-толуолсульфонилхлорида в 16 см метиленхлорида охлаждают до на ледяной бане. В него добавляют в течение 15 мин.раствор 0,155 см триэтилами:на в 8 смЗ метиленхлорида, выдерживают при 3°С еще в течение 20 мин, затем дают температуре повыситься до в течение 30 мин. После этого реакционную смесь промывают два ра3 20 см2 насыщенного раствора би.карбоната натрия, потом два раза 20 см насыщенного раствора зслорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 30°С. Остаток растворяют в 2 см этиладетата, фильтруют в присутствии растительной сажи, разбавляют 15 см изопропилоксида и фильтруют. Осадок
(0,550 г) предстсшляет собой ,в ocHoi ном смесь изомера син, Е 2-бейз1ЭддриЛоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-(2-тpитилaминo-4-тиaзoлил) ацехамидор -6- Оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, у которого ЯМР-спектр (350 МГц,СВС1э, вЛм.д 3,37 и 3,49 (АВ j 19 Гц, 2Н, -S-CH-цефем); 5,07 (d, j 4, Нв 6); 5,9 (dd, j 4 и 9, Нв7), и изомер син Е 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-(2-тритиламино-4-тиазолил)ацетамидо -8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,6)-3-октена, у которого ЯМР-спектр (350 МГц СЬС1з,оОм.д.З: 5,07 (S, 1Н, Н в 2); 5,32 (d, j 4, Нв 6); 5,68 (dd, j 4 и 9, Н в 7); 6,19 (S, 1Н, Н в 4V.
2-Вензгидрилоксикарбонил-7- 2-метоксишдано-(2-тpитилaминo-4-тиaзoлил) -ацетамидо -8-оксо-З-(2-оксоэтил)-5-тиа-1-азабицикло(4;2,0)-2-октен может быть получен следующим образом..
Раствор 8,06 г изомера син 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-(2-тритиламино-4-тйазолил)ацетамидо}-3-метил-8-окср-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0 )-2-октена в 160 см безводного N,N-диметилформамида нагревают до . Добавляют 2,26 г . бйс-диметиламино-трет.-бутоксиметана и поддерживают при в течение 5 мин.Реакционную смесь разбавляют 645 см ледяного этилацетата и промывают четыре раза 250 см дистиллированной воды, затем 100 см насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический раствор сушат над сульфатом магния и фильтруют. После выпаривания досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 30°С получают 8,1 г коричневой массы, ИК- и ЯМР-спектры которой показывают, что она состоит в основном из изомера Е (син) 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-(2-тритиламино-4-тиазолил)-ацетамидо1-3-(2-диметиламиновиНИЛ)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,О)-2-октена.
R 0,18 ; хроматография на силикагеле с элюентом диклогексан-этилацетат 50-50 (по объему).
ИК-спектр (раствор в СНВгз):17б5 (карбонил/S-лактама) и 1610 см (двойная связь енамина).
ЯМР-спектр (350 МГц, СОС1з, сЛм.д.): 2,87 (S,6H:(CH3)oN-); 2,98 и 3,15 (АВ, j 14 Гц, 2Н, -ЗСН.7-цефем); 4,08 (S, ЗИ NOCHs): 5,12 (d,j 4, Ш, Н в 6) ; 5,51 (dd, J 4 и 8, 1Н, Н в 7); 6,42 и .6,54 (АВ, j 14, 2Н, Н винил Транс); 6,83 (S, 1Н, Н цикл тиазол); 6,94 (S, 1Н, -СООСН (CfeHj)); 7,01 (S уширенный, 1Н, (CbH5)3CNH); 7,10-7,50 (1 5Н,ароматическиеJ-j 7,63 (d, j 8, Ш, -CONH-) . 7,2 г полученной массы растворяю в 900 см этилацетата и перемешиваю с 120 см 1 н. водного раствора соляной кислоты в течение 1 ч при 25 Органический раствор декантируют, промывают 60 см насыщенного раство ра хлорида натрия, затем высушивают над сульфатом магния и фильтруют. Растворитель выпаривают при понияен ном давлении (20 мм рт.ст.) и 309С. Получают 6,3 г массы желтоватого цвета, ИК- и ЯМР-спектры которой по казывают, что она состоит в основном из изомера син 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазалил)ацетамидо -8-оксо-3-(2-ок зозтил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,О)-2-октена, Rf 0,35; хроматография На силикагеле с элюентом циклогексан-этилацетат 50-50 (по объему). ИК-спектр (таблетки КВг): 1780 (карбонил fj-лактама) ; 1720 (карбонил сопряженного сложного эфира) и 1680 см (карбонил амида) . ЯМР-спектр (350 МГц, СОС1з, c/ м,д.): 3,26 и 3,5-7 (АВ, j 19 Гц 2Н:-ЗСН 2.-цефем) ; 3,51 и 3,67 (АВ, J -14 Гц, 2Н:-СН7СНО); 4,08 (S, ЗН: МОСНз); 5,08 (d, j 4 Гц, 1Н: Н в 6); 5,97 (dd, j 4 И 9 Гц, 1Н Н в 7); 6,73 (S, Н цикл тиазола); 6,83 (d, j 9 Гц, ); 6,85 (S, 1Н:-СООСН (С-Н5)2); 6,99 (S уширенный, 1Н, (СбН5)зСМН-); 7,20-7,45 (15Н, ароматические); 9,57 (S, 1Н-СН 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-12-метоксишцино-(2-тритиламино-4-тиазЬлил)ацехаь кдо -3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октен, изомер син, может быть получен следующим образом,. К раствору 3,15 г 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-3-метял-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена в. 31,5 см метиленхлорида добавляют в один прием раствор 7,2 г ангидрида 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метОКСИИМИНОУКСУСНОЙ кислоты (изомер син) в 22,5 см метиленхлорида. Температура повышается от 8 до . Оставляют при перемешивании в течение 1 ч 15 мин, при этом температура повышается до 20°С, затем промыва ют 10 см 0,5 н. соляной кислоты, 10 см дистиллированной воды и 20 см насыщенного раствора бикарбоната натрия. Отфильтровывают образукяцееся нерастворимое вещество, органическую фазу промывают еще два раза 20 см дистиллированной воды, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и вы выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 40°С..Остаток хроматографируют на колонке (диаметр 3 см, высота 33 см) содержащей 125 г силикагеля, и элюируют смесью этилацётат-циклогексан 1,2 и 1 л, соответственно 20-80 и 40-60 (по объему), отбирая фракции злюата 50 см . Выпаривают фракции 31-44 и получают 2,8 г 2-бензгидрилоксикарбонил-2-Г2-метоксиимино-(2-тритиламино-4-тиазолил)ацетамидо -3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, изомер син, в виде твер,дого вещества бледно-желтого цвета. Пример8.К охлажденному в атмосфере азота до раствору 5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-(2-оксоэтил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,О)-2-октена в 50 см. метиленхлорида добавляют 1,4 см триэтиламина и по каплям в течение 10 мин раствор 1,5 г этоксималонилхлорида в 10 см метиленхлорида. Перемешивают в течение 1 ч при -30°С, разбавляют 50 см метиленхлорида, промывают три раза 50 см насыщенного раствора бикарбоната натрия и три раза 50 см воды, выс5лшивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при 20°С и давлении 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Остаток растворяют в 5 см этилацетата, добавляют is раствор 50 см диизопропилоксида и декантируют всплывший слой. Растворяют смолы в 5 см метиленхлорида и отгоняют растворитель при 20°С и давлении 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) .. Получают 2,4 г бледно-желтой массы, состоящей в основном из 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-(2-этоксималонилоксивинил)-8-Оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, форма Е. ЙК-спектр (КВг.): 3380, 1785, 1720, 1635, 1510, 1500, 1455, 1395, 1370, 1160, 955, 760, 750 и 700 см . ЯМР-спектр (350 МГц, CDCla , ом.д., j в Гц): 1,29 (t, j 7, ЗН, -OCHiCH,-) 1,48 (S, 9Н, -С(С1(з)э); .5,46 (S,2H, -COOCH-iCO-) ; 4,23 (q, j 7, 2H, -OCHrj-); 5,02 (d, j 4, 1H, И в 6); 5,22 (d, j 9, 1H, -CONJi-); 5,64 (dd, j 4 и 9, 1И, HB 7) ; 6,95 (S, 1H, -COOCHO ; 7,05 и 7,60 (2d, 3 - 12, 2H,.). Пример 9.К охлажденному до -15С раствору 2,4 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-оксоэтил)-8-оксо-7- (2-тритиламино-4-тиазолил)-2-винилоксииминоацетамидо -5-тиа-1-азабицикло(4, 2,0)-2-октена, изомер син, в 30 см метиленхлорида добавляют 0,65 г п-толуолсульфонилхлорида, затем по каплям в течение 10 мин раствор 0,44 см триэтиламина в 5 см метиленхлорида. Перемешивают в течение 30 мик при -15°С и оставляют на 1 ч для повышения температуры до 20°С. Потом смесь разбавляют 50 см
метиленхлорида, промывают три раза 50 см насыщенного раствора бикарбоната натрия, три раза 50 см воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха при давлении 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) и 30°С.
Остаток растворяют в 5 см этилацетата, добавляют 50 см диизопропилоксида, перемешивают в течение 10 мин, фильтруют и после высушивани получают 1,6 г порошка бежевого цвет состоящего в основном из 2-бензгид- , рилоксикарбонил-8-оксо-З- (2-гтозилоксивинил) (2-тритиламино-4-тиа золил)-2- винилоксииминоацетамидо -5-тиа-1-аэабицикло(4,2,0)-2- и 3-октенов, смесь форм Е и Z.
ИК-спектр (КВг): 1790, 1725,1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1195, 1180, 1075, 1005, 950, .755 и 705 смЛ
ЯМР-спектр (350 МГц, CDCl, .Д. j в Гц): 2,45 (S, ЗН, -СН,); 3,40 и 3,55 (2d, j ia, 2Н, -SCHo-): 4,27 (dd, j 2 и 6, 1Н, ;C.,);..4,77 (dd, j 2 и 16, 1H, ) ; 5,09 (d, j 4, IH, H в 6); 5,94 (dd, j 4 и 9, IH, H в 7); 6,81 (S, IH, H тиазола); 6,91 (S, IH, -СООСНС); 7,07 (dd, 3 6 и 16, IH, ); 7,74 (d, j 8, 2H, H сульфонильной группы).
2 Бензгидрилоксикарбонил-3-(2-оксоэтил)-8-OKCO-7- (2-тритиламино-4-тиазолил)-2-винилоксииминоацегамидо -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октен, изомер син, можно получить еледующим образом.
Перемешивают при 25 С в течение 1 ч раствор 2,5 г 2-бензгидрилокси-карбонил-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-7- (2-тритиламино-4-тиазолил)-2-винилоксииминоацетамидо -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, изомер син, форма Е, в 70 см этилацетата в присутствии 50 см 1 н. соляной кислоты. Декантируют, промывают органическую фазу два раза 50. см полунасыщенного раствора бикарбоната натрия и 50 см полунасыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при давлении 20 мм рт.ст.
(2,7 кПа) и . Получают 2,4 г коричневой массы, состоящей в основном из 2-бензгидрилоксикарбонил-З-(2-оксоэтил)-8-оксо-7- (2-тритиламино-4-тиазолил)-2-винилоксииминоацетамидо -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-fe-октена, изомер син.
ИК-спектр (КВг): 1785, 1725, 1685, 1640, 1530, 1495, 1000, 950, 755 и 700 сМ-.
ЯМР-спектр (350 МГц, СПС1з , .д. j в Гц); 3,26 и 3,58 (2d, j 18, 2Н, -SCH7-); 3,53 и 3,69.(2d; j 18 2Н, -CHi-); 4,28 (dd, j 2 и .6,1Н,
°;c j ; 4,78(dd, j 2 и 17, IH, J
); 5,12 (d, j 4, IH, H в 6)
6,0 (dd, j 4 и 9, IH, H в 7); 6,8 (S, IH, H тиазола); 6,90 (S, IH,
-COOHC ); 7-,08 (dd, j 6 и 17,1H,
-CH.CH,); 9,55 (S, Ш, -CHO) .
2-Бензгидрилоксикарбонил-3-(2-димет11ла1МИНовинил)-8-оксо-7- (2-тритиламино-4-тиазолил)-2-винилоксиимино -5-тиа-1-азабицикла( 4,2,0)-2-октен, изомер син, форма Е, может быть получен следующим образом.
К раствору 2,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-метил-8-оксо-7г (2-тритилаМино-4-тиазолил)-.2-винилоксиаминоацетамидо -5-тиа-1-азабицикло(4,)-2-октена, изомер син, в 40 см диметилформамида добавляют при в атмосфере азота 0,7 см трет.-бутокси-бис-диметиламинометана, перемешивают в течение 10 мин при и выливают смесь в 250 см этилацетата и 250 см ледяной воды. Декантируют, промывают три раза 150 см воды и 150 см воды, насыщенной хлоридом натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при давлении 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) при . Получак1Т 2,5 г массы коричневого цвета, состоящей в основном и-з 2-бензгидрил9ксикарбонил-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-7-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-винилоксииминоацетамидо -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, -изомер син, форма Е
ИК-спектр (КВг): 1770,1670, 1635 1610, 1530, 1495, 1450, 1000, 945, 755 и 700 см-
ЯМР-спектр (350 МГц,СОС1з, м.д., j в Гц): 2,90 (S, 6Н, -N(CH3)2); 4,25 (dd, j 2 и 6, 1Н,);
4,73 (dd, j 2 и 14, 1H,);
5,18 (d, j 4, IH, H в 6); 5,60 (dd, j 4 и 9, IH, H в 7); 6,53 и 6,75 (2d, j 16, 2H, );6,88
(S, IH, -СООСНО ; 7,10. (dd, j 6 и 14, NOCM).
2-Бензгидрилоксикарбонил-З-метил-8-OKCO-7- (2-тритиламино-4-тиазолил-2-винилoкcикминoaцeтaмидo -5-тиa-l-aзaбициклo(4, 2,0)-2-октен, изомер син, получен конденсацией 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-винилоксииминоуксусной кислоты, изомер син, (4,6 г) с сложным эфиром бензгидрила 7-аминодезацетоксицефалоспорановоП кислот (3,8 г) в присутствии N,N-дициклогексилкарбодиимида (2,3 г) и 0,05 г 4-диметиламинопиридина в 40 с метиленхлорида при 5-20с в течение 4 ч. После хроматографии на силикагеле (200 г) с метнленхлоридом получают 5 г требуемого продукта в виде массы желтого цвета.
ИК-спёктр (KBr): 3400, 1785, 1725 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1040, 1000, 940, 755 и 700,см-
ЯМР-спектр (350 МГц, CDC1,, м.д } в Гц): 2,12 (S,3H, -CHj); 3,22 и 3,49 (2d,j 18, 2Н, -СН,-); 4,25
(dd, j 2 и 6, 1H,CfCC); 4,76
(dd, j 2 и И, 1Н,.,„); 5.08
td, j 4, 1Н, Н в 6); 5,92 (dd, j 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,83 (S, 1Н, Н тиазола); (S, 1Н, -СООСНС); 7,0 (S, 1Н, -ЫН-С(С«,Н5)з).
Пример 10. в охлажденный до раствор 180,56 г 2-бензгидрилойсикар6онил-7-трет.-бyтoкcикapбoнилaминo-8-oкco-3-(2-тoзилoкcивинил)-5-тиa-l-aзaбициклo(4,2,0)-2и З-октена-(смесь форм Ей Z) в 1,4 метиленхлорида добавляют по каплям в течение 2 ч раствор 55,22 г 85%ной м-хлорнадбензойной кислоты в 600 см метиленхлорида..Смесь прокнвают 1,5 л 5%-ного раствора бикарбоната натрия и два раза 1,5 л воды, сушат над сульфатом натрия и И1паривают при и пониженном давлении (20 мм рт.ст.) до объема 300 см Этот раствор хроматографируют на колонке с 3 кг силикагеля МегсК (0,05-0,2 мм), диаметр колонки 9,2 см, высота 145 см. Элюируют смесями циклогексан-этилацетат последовательно 15 л (80-20 по объему) и 32 л (70-30 по объему) и отбирают фракции 600 см Фракции 27 и 28 собирают и выпаривают досуха, получают 5,56 г 2 бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-оксид-З-(2-тоэилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, форма Z,
НК-спектр (CMBrj): 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010 и 730 см-
ЯМР-спектр (350 МГЦ, CDC1j,.д. j в ГЦ): 1,49 (S, 98, -C(CH})j); 2,44 (S, ЗН, -CIlj); 3,56 и 4,04 (2d, j 19, 2Н, -SCIt2-); 4,44 (d, j 4,5, HI, H в 6); 5,73 (d, j 9, 1H, -CONH-); 5,81 (dd, j 4,5 и 9,
Ш, 1M, H в 7); 6,42 (d. j :; 1H,
-CH CH-050 -); 6,46 (d, j 7, 1H, 1H-OS05-); 6,89 (S, 1H, -COOCH); 7.77 (d, j 9 , 2П, M в ортоположении тозила).
В фракциях 29-34 получают 26 г смеси форм Z и Е. В фракциях 35-58 получают 43 г формл Е продукта.
НК-спектр (CUBrjj: 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935 и 745
ЯМР-спектр (350 МГц, СОС1з, м.д. j Гц); 1,48 (S, 9Н, (CH})jC-); 2,46 (S,3H, -СИ,); 3,16 и 3,81 (2d, j 18, 2Н, -ЯСНг-); 4,4Ь (d, j 4,5, in, II в 6) ; 5,73 td, j 9, 1И,
-CpNHS; 5,8 (dd, j 9 и 4,5, :H, H в 7); 6,83 (d; j 15, 1H, -CH-CH-OSOj-); 6,83 (S, 1H, COOCHC); 7,08 (d, J 13, 1H, «CH-OSOj-); 7,73 (d, j 9, 2H, H в ортоположении тозила).
2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикпо(4,2;0)-2- и 3-октен (формы Е и X) может батъ получен по методике, описанной в примере 2,
Пример 11. Раствор 10 г 2-бе«згидрилоксикарбонил-8-оксо-3-(2-оксо-этил)-7-тритиламино-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена и 3,14 г п-толуолсульфонилхлорида в 80 см тетрагидрофурана охлаждают до -10°С, затем обрабатывают 2,1 см триэтиламина. Реакционную смесь перемеишвают в течение 2,5 ч при 1020 С и разбавляют 500 см этилацетата. Этот раствор промывают последовательно два раза 150 см дистиллированной воды, потом 200 см насыщенного раствора хлорида натрия, декантируют и высушивают над суль-. фатом магния. Полученный остаток дыпаривают досуха при давлении 30 мм рт.ст. (4 кПа) и 30°С, потом фильтруют через колонку с силикагелем (0,067-0,2 мм), высотой 40 см, диаметром 4 см, элюируют смесью циклогексана-этилацетата (1/1 по объему) и собирают фракции 125 см . Фракции 2-7 соединяют и выпаривают при давлении 30 мм рт.ст. (4 кПа) и , получают 9 г массы оранжевого цвета, состоящей в основном из 2-беНзгидрилоксикарбонйл-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-2-тритиламино5-тиа-1-аэа-дицикло(4,2,0)-2-октена (.смесь форм Ё и Z 2/1).Этот продукт растворяют в 60 см сухого метиленхлорида. После охлаждения до -10°С добавляют в течение 5 мин раствор 2,25 г 85%-ной м-хлорнадбензойной кислоты в 25 см сухого метиленхлорида . После выдержки в течение 30 мин при реакционную смесь фильтрупт и фильтрат промывают 150 см насыщенного раствора бикарбоната натрия и 100 см насыщенного раствора хлорида натрия. Выпаривают растворитель при давлении 60 мм рт.с (8 кПа) при 4О С и хроматографируют остаток на колонке (высота 40 см, диаметр 6 сМ) с силикагелем (0,040,06 ьо), элюируя 4,5 л смеси циклогексана и этилацетата (25/75 по объему) при давлении 0,5 бар, и отбирают фракции 120 см. Соединенные фракции 21-34 выпаривают досуха при давлении 30 мм рт.ст. (4 кПа) и 40®С и получают 3,15 г 2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил-7-тритиламино-5-тиа-1- з«Си1 1кло(4,2,0)2-октена (смесь форм Е и Z 70/30) в виде твердой пасты.
ПК-спектр (СНВгз): 3340, 1790, 1720, 1375, 1190, 1070, 1050 и 550 с
ЯМР-спектр изомера Е (350 мГц, СПС1з,.д., j Гц): 2,42 (S, ЗН, СНз-); 2,77 и 3,45 (2d, j 18, 2Н, -SOCH2-); 3,50 (d,j 12, 1Н, NH); 3,52, (d,j 4, 1Н, И g 6); 4,84 dd, j 4 и 12j 1И, Н в 7)-; 6,75 и 6,90 (2d, j 12, 2Н, -СН СН-07); 6,88 (S, 1Н, ) ; 7,2-7,60 (ароматические) .
ЯМР-спёктр изомера Z (350 мГц, ССС1э,сЛм.д., j Гц): 2,4-2 (S, ЗН, -СНэ); 3,02 и 3,75 (2d, j 18, -SOCH2-3 ; 3,49 (d, j 4, 1Н, Н в 6) ; 3,50 (d, j 12, 1Н, NH); 4,84 (dd, j 4 и 12, 1Н, Н в 7); 6,23 6,31 (2d, j 7, 2Н, -СН СН-0-); 6,85 (S, 1Н, ); 7,2-7,60 (ароматические).
Раствор 23,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-диметиламиновинил)-8-; -оксо-7-тритиламино-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена (форма Е) в 500 см этилацетата перемешивают в течение 90 мин при 25°С с 250 см 1 Н. соляной кислоты. Органическую фазу декантируют, промывают три разд 250 см дистиллированной воды, 100 см насыщенного раствора бикарбоната натрия и 250 см полунасыщенного раствора хлорида, натрия, затем сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении (40 мм рт.ст.) и 40С. Получают 21 г 2-бензгйдрилоксикарбонил-8-оксо-3-(2 оксоэтил)-7-тритиламино-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена в виде оранжевой массы.
ЯМР-спектр (350 МГц, CDClj ,Ям.д., j -Гц): 2,99 (S,.j 9, 1Н,О NH); 3,07 и 3,33 (2d, j 18, 2Н, -SCH-i-) 3,50 (АВ, j 14, 2Н, -СНаСНО); 4,30 (d, j 4, 1Н, Н в 6); 4,75 (dd, j 4 и 9, Ш, Н в 7) ; 6,82 (S, 1Н, -СОгСН(СьН5)г); 7,20-7,60 (уширенный, 25Н, ароматические); 9,46 (S, 1Н, -СНО).
К раствору 21,8 г смеси 2-бензгидрилокСикарбонил-3-метил-8-оксо-7-тритилаг4и но-5-тиа- 1-азабицикло (4,2, -2-октена (40%) и его изомера 3-октена (60%) в 120 см сухого N,N-димeтилформамида, подогретому до 80°С в .атмосфере азота, добавляют 10,8 см . -бутокси- бис-диметиламинометанА..После выдержки в течение 5 мин при 80°с реакционную смесь выливают в 500 см этилацетата.Добавляют 250 см дистиллированной воды, перемешивают, декантируют органическую фазу, промы.вают ее три раза 250 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении (.40, мм рт.ст.) и . Иссле.дование остатка методом тонкослойной
хроматографии показывает наличие неизменного исходного продукта. Его снова растворяют в 100 см безводного N,N-диметилформамида, нагревают раствор до в атмосфере азота и выдерживают в. течение 5 мин при этой температуре после добавления б см трет.-бутокси-бис-диметиламинометана. Затем реакционную смесь разбавляют 500 см этилацетата и обрабатывают, как указано. Получают 24 г оранжевой массы, состоящей в основном из 2-бензгидрилоксикарбонил-З-(2-дйметиламиновинил)-8-оксо-7-тритиламино-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена (форма Е).
ИК-спектр (CHBrs): 3320, 2800, 1760, 1610, 1445, 760, 705 и 1680 см
ЯМР-спектр (СВС1з,350 МГц, м.д., j Гц): 2,84 (S, 6Н, -(CHj)); 2,95 и 3,12 (2d, j 16, Ш, -SCHo-); 3,36 (d,j 10, 1Н, -NH-); 3,98 (d,j 2, 1Н, Н в 6); 4,41 (.dd, j и 10, Ш, Н в 7); 6,46 и 6,72 (2d, j 14, 2Н, .) ; 6,82 (S, Ш, -СН()2.) ; 7,2-7;б (уширенный, 25Н ароматические).
Смесь 2-беНзгидрилоксикарбонил-З-метил-8-оксо-7-тритиламино-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена (40%) и его изомера 3-октена (60%) может быт получена следующим образом.
Добавляют в течение 15 мин раствор 12,3 г дифенилдиазомётана в 200 см ацетонитрила к суспензии 28,8 г смеси 2-карбокси-3-Метил-8-оксо-7-триметиламино-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена и его изомер 3-октена в 500 см ацетонитрила, потом перемешивают реакционную смесь в течение 2 ч при 25°С. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (40 мм рт.ст.) и 30°С и маслянистый остаток снова растворяют в 500 см , этилацетата. Раствор промывают последовательно 1 Н. соляной кислотой (до обесцвечивания), затем три раза 100 см насьвденного раствора бикарбоната натрия, 100 см воды и 100 см насыщенного раствора хлорида натрия, потом сушат и выпаривают досуха, получают 35,4 г смеси 2-бензгидрилоксикарбонил-3-метил-8-оксо-7-тритиламино-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена и его изомера 3-октена в виде массы кремового цвета.
ИК-спектр (СНВгэ):3340, 1765, 1730, 1620, 1590, 1490, 1445, 745 и 700 см-
ЯМР-спектр (CDClj, 350 МГц, сЛм.д. j Гц;: 1,73 (S, -СНэ, 3-октен); 2,04 (S, -СНз, 2-октен) ; 3,05 и 3,30 (2d, АВ, j 8, , 2-октен); 4,20 (2d, j 4, Н в 6, 2-октен и 3-октен); 4,60 (230, j 4 и 10, Н в 7, 2-октен и 3-октен); 4,80 (S, П в 2 3-октен); 5,75 (S, широкий, Н в 4,, 2-октен); 6,78 (S, COaQUCfefls), , 3-октен); 6,89 (S, ) , . 2 -октен); .7,2-7,.50Сароматические). 2-Карбокси-3-метил-8-оксо-7-тритиламино-5-тиа-1-азабицикло(4,2,О)-2-октен (.40%) и его изомер 3-октен (бОЖ)могут быть получены следующим образом. I К суспензии 42,8 г 7 амино-2-кар |бокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азадицикло(4,2,0)-2-октена в 250 см без водного N,N-диметилформамида добавляют 55, 6 см триэтиламина, после .охлаждения до добавляют в течение 2 ч раствор 55,8 г хлрртрифенилметана в 250 см хлороформа. 1 л, tJ Ъ/ Ikxll «vl /K yUfWlbtlCt Реакционную смесь перемешивают в Teчение 24 ч при , затем «ыливают в 400 см 1 и. соляной кислоты. Посл фильтрования отделяют органическую фазу, упаривают ее до половины объе-ма при пониженном давлении (40 ммрт.ст и 40°С и растворяют в 400 см этилацетата. Водную фазу экстрагируют 400 см этилацетата и органические фазы соединяют, промывают два раза 250 см 1 н. соляной кислоты, затем :экстрагируют четыре раза 500 см по;.. .. 1 лунасыщенного раствора бикарбоната натрия. Соединенные водные фазы про|Ь1Ывают 300 см этилацетата, поток подкисляют до рН 3 12 н. соляной кислотой и экстрагируют два раза 500 с этилацетата. Органические растворы промывают 250 см насыщенного раство ра хлорида натрия, соединяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении (40 мм рт.стО и . Остаток уплотняют посредством 250 см изопропилоксида. Твердое вещество отжимают, промывают 100 см изопропилоксида и высушивают. Получают 22,2 г смеси -карбокси-З-метил-В-оксо- -тритиламино-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена и его изомера 3-октена в виде твердой пасты. ИК-спектр (.СНБГз): 3320, 3300, 2400,1765,1730,1625,1595,1490,1450, 750 и 710 см- ЯМР-спектр (CDClj,350 МГц,сЛ м.д. j Гц): 1,84 (S, -СПз, 3-октен);2,16 (S, -СНз, 2-октен); 3,10 и 3,40 (2d, j 10, SCH,-, 2-октен); 4,2 (2d, j 4, Нвб, 2-октен и 3-октен) 4,6 (Zdd, j 4 и 10, Н в 7, 2-октен и 3-октен); 4,73 (S, Н в 2, 3-октен); 5,77 (S, уширенный, Н в 4, 3-октен); 7,2-7,5 (ароматические) . Пример 12. К раствору 2,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-2- 2-метоксиимино(2-тритиламино-4-тиазоЛил)ацетамидоЗ-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азбицикл о (4, 2,0) -2-октена, изомер син, в 50 см диметилформамида, нагретому до 80С, добавляют 0,91 г бис(диметиламин)этоксимвтана. Раствор становится коричнево-зеленым. Его оставляют на 20 мин при , затем быстро охлаждают, выливают в 200 см этиЛацетата и промывают три раза 80 см воды и один раз 50 смЭ насыщенного раствора хлорида натрия. Этилацетатная фаза содержит в растворе iпромежуточный продукт 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-диметиламиновкнил7-8г-оксо-7- 2-метоксиимино- (2-тритиламино,-4-тиазолил)ацетамидоЗ-5-тиа-1-азабициклоС4,2,0)-2-октен, который может быть применен непосредственно в следующей стадии. Этот раствор перемешивают при в течение 1 ч - - -- з присутствии 37,5 см 1 н. соляной кислоты. Удаляют водную фазу, промывают органическую фазу 20 см насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем 20 см насыщенного раствора натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют в присутствии растительной сажи, затем выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 40°С. Остаток растворяют в 10 см безвол«l.ifc.-t-. ffrw - tf -ч чт тт ного пиридина. К раствору, охлажденному до на ледяной бане, добавляют О,в7 г тозилхлорида и оставляют реакционную смесь нагреться до 20С. По истечении 1,5 ч смесь выливают в 200 см ледяной воды. Отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают его два раза 20 см воды, затем растворяют в 50 см этилацетата. Этот раствор промывают 20 см насыщенного раствора бикарбоната натрия, 20 см насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют ,в присутствии растительной сажи и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 40°С. Остаток, который содержит 2-6енэгидрилоксикарбонил-7 2-метоксиимино-(2-тритиламино-4-тиазолил)ацетамидо -8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октен, (изомер: син, смесь форм Е и Z , растворяют в 13 см метиленхлорида и полученный раствор охлаждают до на бане лед-метанол. К нему добавляют в течение 15 мин раствор 0,226 г 85%ной м-хлорнадбензойной кислоты в 10 см метиленхлорида.Реакционную смесь оставляют на 20 мин при (-10) - 5с, затем промывают два раза 20 см насыщенного раствора бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют в присутствии растительной сажи и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и . Остаток хроматографируют на колонке (диаметр 1,7 см, высота 21 см), содержащей 26 г силикагеля. Элюируют смесями этилацетат-циклогексан 120; 240; 200 и 120 см , соответственно
20-80, 30-70, 40-60 (по объему), и
отбирают фракции элюата 20 см. Вы(паривают фракции -17-34 и выделяют 0,88 г 2-бeнзгидpилoкcикapбoнил-7 -С2-метоксиимино-(2-тритиламино-4-тиазолил)ацетамидо}-8-оксо-5-оксид 3-С2-тозилоксивинил)-5 тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, изомер син, смесь форм S и Z.
Пример 13. К озспа оде иному до -5°С раствору 14,3 г2-бензгидрилоксикар6онил-7-(трет.-бутоксикарбо-, нил-0,оС-фенилглицинамино)-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азадицикло(4,2,0)-2-октенов (или 3-октенов) (смесь форм Е и Z) в 120 смметиленхлорида добавляют при перемешивании по каплям в течение 30 мин раствор 3,66 г м-хлорнадбензойной кислоты в 30 см метиленхлорида. Затем перемешивают в течение 30 мин при 0°С, потом пройлвают два раза 250 см 2%-ного раствора бикарбоната натрия и -три раза 250 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и .
Остаток (15 г) фиксируют на 50 г сйликагеля МегсК (0,05-0,2 мм), а пудру помещают на колонку с 250 г силинагеля МегсК (0,05-0,2 мм), вы-Сота колонки 30 см, диаметр 4,5 см, со смесью циклогексантэтилацетат 80-20 (по объему). Элюируют последо.вательно 1 л такой же смеси и 2 л смеси циклогексан-этилацетат 60-40 (по объему), отбирая фракции 200 см
Фракции 8-12 упаривают .досуха при пониженном давлении. Получают 8,9 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(трет.бутоксикарбонил-В,с.-фенилглициламино)-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена (смесь форм Е и Z).
ЯМР-спектр (350 МГц, СОСХзХм.д., j Гц):
форма Е: 1,48 (S, 9Н, -С(СНз)з); 2,45 (S, ЗН, -CHj); 3,49 и 4,34 (2d, j 19, 2Н, -SCH2-); 4,93 (d, j 4, 1Н, Н в 6) 5,37 (d, j 8,
СНСбН5); 5,97 (dd, j 4 и 9, 1И, Н B. 7) ; 6,72 (d, j 12,. 1Н, -СЬй CHOSO -); 6,91 (S, 1Н, -СООСНС ); 8,38 (d, j 8, 1Н, -CONH-); 7,83 (d, j 8, 2Н, Н в ортоположении тоЗ1|ла) ;
форма Z: 2,40 (S, ЗН, -СН,); 5,62 и 3,85 (2d, j 19, ZH, -SCH,-); 4,98 (d, j 4, H Й 6.) ; 5,87 (dd, j 4 и 9, H в 7); 6,14 (d, j 6, 1H, -CH CHSO-); 6,64 (d, j 6, 1M, CHOSOQ.-) .
2-Бензгидрилоксикарбонил-7-(трет.-бутоксикарбонил-0,с1-фенилглициламино -8-оксо-З-(2-тозилрксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2- или 3-октен
(смесь форм Е и Z) получены по способу, описанному, в примере 3.
Пример 14. 42 г 2-бенэгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламиновинил)5 -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,.0)-2октена (форма.Е), полученного по методике, описанной в примере 1, подвергают гидролизу в смеси 770 см тетрагидрофурана, 391 см дистиллированной воды и 39,1 см чистой муравьиной кислоты по методу, описанному в примере 1. Получают 39,1 г массы коричнево-оранжевого цвета, которую растворяют в 385 см пиридина. К раствору, охлажденному до , добавляют по каплям в течение 15 6,04 см- ацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при , затем в течение
Q 2,5ч при температуре от -10 до
20°С, потом выливают в 3 л смеси воды со льдом. Осадок обезвоживают, промывают два раза 1 л дистиллированной воды и растворяют в 1050 см
5 метиленхлорида. Органический раствор промывают 1 л дистиллированной воды и. два раза 200 см 1 н. соляной кислотой, потом высушивают над сульфатом магния и фильтруют. Раствор частичновыпаривают при пониженном дав Ленин (20 мм рт.ст.) и 30°С до остаточного объема 700 см. Охлаждают до и добавляют по каплям в течение 20 мин раствор 12,8 г м-хлорнадбенэойной кислоты в 380 см безводного метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 40 мин при 0°С, затем промывают два раза 200 см насыщенного раствора бикарбоната натрия и 250 см дистиллированной воды. После высушивания раствора над сульфатом магния и фильтрования выпаривают растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 30°С. Получают 41,3 г массы каштанового цвета, которую фиксируют на 200 г сйликагеля МерК (0,05-0,2 мм) и помещают на колонку диаметром 5 см, наполненную 400 г сйликагеля МерК (О; 05-0, 2 мм )в смеси циклогексан0 этилацетат.70-30 (по объему). Элюируют 1,7 л этой смеси и собирают фракции 300 см. Фракции 21-29 выпариЪают досуха, остаток (13,2 г) растирают с 100 см изопропилоксида,
е твердое вещество обезвоживают и перекристаллизуют из 50 см смеси циклогексан-этилацетат 70-30 (по объему).. Получают 7,8 г 3-(2-ацетоксивинил)-2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет . бутоксикарбониламино-8-оксо -5-оксид-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена в виде белых кристаллов (т.пл.210с). .
R хроматография на силикагеле, элюёнт:циклогексанэтилацетат
5 50-50 (по объему). ЯМР-cheKTp (350 МГц, CDClj,.д j Гц): 1,48 (S, 9Н, (СНз)эС-); 2,1 (S, ЗН, ); 3,24 и 3,96 (2d, j 19, 2Н, -S/0/CH2-); 4,53 (d, j 4, 1Н, Н в 6); 5,72 (dd, j 4 9, 1Н, Н в 7); 5,74 (d, j 9, 1Н, NH); 6,94 (S,1H, -CODCH); 7,30 (d j 13, 1H, -CH CH-OCO-); 7,60 (d, j 13, 1H, -CH CH-OCO--). Затем элюируют из фракций 30-56 7,5 г смеси 3-(2-ацетоксивинил)-2-бенэгидрил.оксикарбонил-7-трет.-бут оксикарбониламино-8-оксо-5-оксид-1-азабйцикло(4,2,0)-2-октенов ((I oph«i Е и Z) . . ЯМР-спектр (350 МГц, CDClj, .д j Гц) изомера Z: 2,14 (S, ЗН, СНзСОО 3,41 и 4-,30 (2d, j ii 21, 2Н, -SOCH. 6,95 (d, j 10, 1H, -CH CHOCO-); 7,58 (d, j 10, 1H, -CH CHOCO-). Пример 15.К охлажденному до . раствору 1,65 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-(2-этоксималонилоксивинил)-8-оксо-5-тиа-1-азадицикло(4,2,0)-2-октена, форма Е, в 8 CNT метиленхлорида добавляют по каплям (при перемешивании в течение 10 мин facTBOp 0,63 г 85%-ной м-хлорнадензойной кислоты в 8 см метиленхлорида. Перемешивают в течение 1 ч при температуре от -10 до -15С, растворяют смесь в 50 см метиленхлорида, промывают два раза 50 см насьвденного раствора бикарбоната натрия и 50 см насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при 20°С и давлении 20 мм рт.ст Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Merck (0,04-0,06), диаметр колонки 1,5 см, высота 15 см. Элюируют 0,5 л смеси метиленхлоридэтилацетат 95-5 (по объему) при давлении 40 кПа и отбирают фракции 20 см. Фракции 5-10 выпаривают досуха при 20°С и давлении 20 мм рт.ст и получают 0,8 г 2-бензгидрнлокси-г карбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-(2-этоксималонилоксивинил)-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-азадицикло(4,2,{ -2-октена, форма Е, в виде жёлтого порошка. ИК-спектр (КВг): 3420, 1795, 1725, 1640, 1500, 1460, 1395, 1370, 1160, 1050, 940, 760, 750 и 700 . . ЯМР-спектр (350 МГц, СОС1з,м.д., J ГцГ1,29 (t, j 7, ЗН, -СНгСНэ): 1,48 (S, 9Н, -С(СНэ)з); 3,24 и 3,95 (2d, j 18, 2Н, ); 3,45 (S, 2 -ОСОСНо-); 4,23 (q, j 7, 2Н, -OCH 4,55 (d, j 4, IH, H в 6); 5,76 (d, j 9, IH, -CONH-); 5,83 (dd, j 4 и Э; Ш, Н в 7); 6,98 (S, IH, -СООСН 7,61 (d, j 11, Ж, ). Пример 16. К охлажденному д раствору 1,6- г 2-бeнзгидpилoк1сикарбонил-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-7- (2-тритиламино-4-тиазолил)-2:-винилоксииминоацетамидо -5-тиа-1-азабИцикло(4,2,0)-2- и 3-октенов, изомер син, смесь форм Е и Z, в 5 см метиленхлорида добавляют по каплям в течение 10 мин раствор 0,33 г 85%-ной м-хлорнадбензойной кислотыв 7 см метиленхлорида.перемешивают в течение 1 ч при , разбарляют 30 см метиленхлорида, промывают два раза 50 см насыщенного раствора бикарбоната натрия и 50 см полунасыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, филь труют и выпаривают досуха при давлении 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) и 30°С. Остаток хроматографируют на колонке с 20 г силикагеля МегсК (0,06-0,2), диаметр колонки 1 см, высота 10 см. Элюируют 500 см метиленхлорида, 1 л смеси метиленхлоридэтилацетат 97-3 (по объему) и 1,5л смеси 95-5 (по объему), собирая фракции 25 см . Фракции 14-24 выпаривают досуха при давлении 20 мм рт.ст. (27 кПа) и 20С. Получают 0,45 г 2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)-7- t(2-тритиламино-4-тиазил)-2-винилоксииминоацетамидоЗ-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, изомер син, форма Е. ИК-спектр (КВг): 1800, 1725, 1690, 1635, 1520, 1495, 1450, 1195, 1180, 1070; 1050, 1000, 945, 740 и 700 см ЯМР-спектр (350 МГц, СОС1з, м.д., j Гц): 2,45 (S, ЗН, -СНэ); 3,19 и 3,77 (2d, j 18, 2Н, ); 4,27 (dd, j 2 и 6, 1Н,н. .н. (d, j 4, 1Н, Н в 6); 4,76 (dd. 13, 1Н,)); 6,20 (dd. j 2 и j 4 и 9, IH, Н в 7) ; 6,80 (S, IH, Н тиазола); 6,90 (S, IH, -СООСНС); 6,92. и 7,10 (2d, j 12, IH, ); 7,05 (dd, j 6 и 13, IH, NOCH); 7,73 (d, j 8, 2H, H в ортоположении группы -OSOf -). Пример 17. К раствору 6,1 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил ) -5 -тиа- 1-азабицикло (4,2,0)-2-октена, форма Е, в 75 см ацетонитрила добавляют по каплям в течение 25 мин при 3,49 г гидрата п-толуолсульфокислоты в 25 см 3 ацетонитрила. Перемешивают в течение 45 минпри 35®С и выливают смесь в 500 см насыщенного раствора бикарбоната натрия. После контактирования в течение 30 мин при перемешивании экстрагируют 500 см этилацетата, промывают органическую фазу 100 см ВОДЫ, высушивают над сульфатом натрия, ильтруют и выпаривают досуха при и давлении 20 мм рт. ст. Получают 4,7 г 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-3 С2-тозилоксивинил)-5-тиа 1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, форма Е, в виде коричневой массы,
R 18; хроматография на силика- геле, элюент циклогексан-этилацетат 5 50-50 (по объему)..
Пример 18. Перемешивают при 20°С в течение 16 ч раствов 4,06 г 2-бенэгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбоНиламино-8-оксо-5-оксид- 10 -3-С2-ТОЗИЛОКСИВИНИЛ)-5-тиа-1-азабициклоС4,2,0)-2-октена, смесь форм Е и Z, (полученную, как описано в примере 10, в 150 см ацехонитрила с 2,28 г моногидрата п-толуолсульфокис- 15 лоты. Выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 20°С до объема 10 см, разбавляют 150 см этилацетата, промывают 100 см 2%-ного раствора бикарбоната натрия, затем 20 два раза 150 см насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом Натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 20°С. Получают 3,5 г 7-амино-2- 25 -бензгйдрилоксикарбонил-87ОКСО-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, смесь фррм Е и 1 , в виде неочищенного твердого „вещества коричневого цвета. Q
ИК-спектр (КВг): 3430, 3360, 1780, 1725, 1370, 1170, 1180, 1070, 745 и 700 см. . . .
ЯМР-спектр (350 МГц, CDClj,tf м.д., j Гц); 2,43 (S, ЗН, -СНз); 3,12 и 3,75 (2d,,j 18, гн, -SCH-i-); 4,36 (d, j 4, 1Н, Н в 6); 4,-74 (d, j 4, 1Н, Н в 7); 6,87 (d, -j 12, 1Н, -CH CH-OSOi-); 6,90 (S, Ш, -СООСНО; 6,99 (d, j -12, 1Н, -CH-OSOr,-); 7,40 и 7,71 (2d, j 9, 40 -CfcH4-).
Пример 19. Перемешивают при 35°С в течение 2 ч раствор 54,3 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-оксид- 45 -3-(2-тозилоксивинил )-5-тиа-1-азадицикло(4,2,0)-2-октена, форма Е, полученного, как описано в примере 10, и 30,4 г гидрата п-толуолсульфокислоты в 1,4 л ацетонитрила. Выпари- 50 вают досуха при 30°С и давлении .20 мм рт.ст. (2,7 кПа) , растворяют в 1 л этилацетата, промывают два 500 сг полунасыщенного раствора бикарбоната натрия и два раза 500 см полунасыщенного раствора .х юрида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха при давлении 20 мм рт.ст, (2,7 кПа) и 20°С.Остаток растирают в 200 см эфира. Получают 28,13 г 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-5-рксид-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2 октена, форма в, в виде светло-коричневого порошка.65
Rf 0,32, хроматография на сили кагеле с элюентом метиленхлорид-метанол 85-15 (по объему).
Пример 20. К раствору 81,45 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бyтoкcикapбoнилaминo-8-oкco-5-oкcид-3-(2-тoэилoкcивинил-5-тиa-l-aзaбицикло(4,2,0)-2-октена, форма Z, в 1,3 л ацетонитрила добавляют в течение 25 мин при 35° С при перемеишвании раствор 45,65 г гидрата п-толуолсульфокислоты в .300 См ацетонитрила. Перемешивают при 40°С в течение 40 мин и выливают смесь в раствор 40,3 г бикарбоната на:трия в 7 л воды Перемешивают в течение 30 мин при 20°С, фильтруют и сушат на воздухе полученное твердое вещество желтого цвета. Получают 64 г 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 -2-октена, форма Z.
ИК-спектр (КВг): 3420, 1780, 1730 1600, 1495, 1455, 1380, 1195, 1180 и 1005 см-.
Пример 21. Перемешивают в течение 16 ч при смесь 1,65 г 3-(2-ацетоксивинил)-2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, форма Е,(получён.ного как описано в примере 5), 1,14 г могонидрата п-толуолсульфокислоты и 50 см ацетонитрила. Растворяют смесь в 50 см 5.%-ного раствора бикарбоната натрия, экстрагируют 50 см этилацетата, отделяют органическую фазу и промывают ее два раза 20 см насыщенного раство ра хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия,- потом выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 20°С. Получают 1,26 г 3-(2-ацетоксивинил)-7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, форма Е, в виде неочищенного красного масла.
R 0,62; хроматография на сиnjiKarene, растворитель этилацетат.
Пример 22. 3 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)ацетамидо -8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил ) -5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-2-октен, изомер син, форма Е, растворяют в 30 см метиленхлорида, добавляют 1,2 см N,N-димeтилaцeтaмидa Раствор помещают в атмосфере азота, охлаждают до -10°С и обрабатывают 0,9 г трихлорида фосфора. Реакционную смесь перемешивают в течение 90 мин при температуре от -10 до -5 затем разбавляют 250 см этилацетата и промывают 150 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и два раза 100 см насыщенного раствоipa хлорида натрия. После сушки над сульфатом натрия и фильтрованием ор |Ганический раствор выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт,ст.)и 30°С. Остаток растворяют в 20 см метиленхлорида и раствор хроматографируют на колонке (высота 25 см, диаметр 5 см), содер жащей 240 г силикагеля (0,04-0,063 Элюируют 2 л смеси циклогексан-этил ацетат 60-40 (по объему) и отбирают фракции 100 см. Фракции 8-13 выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 30°С. Получают 1,7 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-I2-мётоксиимино-2-(2-тpитилaминo-4-тиaзoлил)aцeтaмидo -3-(2-тoзилoкcивинил)-8-oкco-5-тиa-l-aзaдициклo (4,2,0)-2-октена, изомер Син, форма Е. Й 0,52; хроматография на силикагеле, элюент циклогексан-этилацетат 50-50 (по объему). ИК-спектр (СНВгз): 3400, 1790, 1725, 1685, 1520, 1375, 1190, 1180, 1075, 1050, 755 и 740 см. ЯМР-спектр (350 МГц, CDClaX м.д. j Гц): 2,42 (S, ЗН, -СНзТозил); 3,33 и 5,42 (АВ, j 19, 2Н, -SCHo-); ,4,07 (S, ЗН, -ОСНз); 5,03 (d, j 4, 1Н, Н в 6); 5,87 (dd, j 4 и 9, 1Н Н в 7); 6,71 (S, 1Н, Н в 5 тиазола) 6,87 (S, 1Н, -СО.СНС); 6,87 (d, 1 10, 1Н, -CH CH-OSO -); 7,0 (S, уширенный, 1Н, -NH- тиазол); 7,78 (d, j 9, Ifl, -CONH-). Пример 23. К охлажденному до раствору 0,58 г 2-бензгидри оксикарбонил-8-оксо-5-оксид-7-(2-тие нилацетамидо)-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-:аэабицикло(4, 2,0)-2-окТена, форма Z, в 10 см метиленхлорида и 0,328 см диметилацетамида добавляют 0,144 см трихлорида фосфора и перемешивают в течение 50 мин при той же Растворяют в 150 см температуре. А c ivuitiz ciA 17 . JT С1ч J. X тз ч. v га ЭТИЛацетата, промывают два раза 80 с 2%-ного раствора бикарбоната натрия и два раза 80 см полунасыщенного .раствора хлорида натрия, сушат, нгщ сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 Мм и . Остаток растворяют в 3,5 см смеси циклогексан-этилацетат 80-20 (по объему) и хроматографируют на хСОЛО л Кв С «J 1 CrlJTHКоХ 6 ЛЯ 1У161 СГч(0,05-0,2 мм) диаметр колонки 2,5 с высота 20 см), Элюируют 200 см пред дущей смеси. Первую фракцию 50 см 3 удаляют, следующую фракцию 150 см выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 2бС. Получают 0,42 г 2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-7-(2-тиенилацетамидо)-3-( 2-тозилоксивинил )-5-тиа-.1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, форма Z в виде массы кремового цвета. 58 Rf 0,72 хроматография на силикагеле, растворитель циклогексанэтилацетат. 1-4 (по объему). .П р и м е р 24. По способу, описанному в примере 22, но исходя из 0,78 г формы Е 2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-5-оксид-7-(2-тиенилацетами до) -3-( 2-тозилоксивинил )-5-тиа- 1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, получают после фильтрования через силикагель 0,60 F 2-бензгидрялоксикарбонил-8-оксо-7-(2-тиенилацетамидо)-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-2-октена (форма Е) в виде кремового цвета. Rf 0,70; хроматография на силикагеле, растворитель циклогексанэтилацетат 1-4 (по объему). Пример 25. Восстанавливают (как описано в примере 23) 7,1 г . 2-бензгидрилоксикарбЬнил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-оксид-Зт-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, форма Е, растворенного в 75 см метиленхлорида и 4,62 см диметилацетамида, 2,03 см трихлорида фосфора. После хроматографии на силикагеле с элюентом циклогексан-этилацетат 50-50 (по объему) получают 6,1 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбонилами7 НО-8-ОКСО-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа:-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, форма Е. ИК-спектр (СНВГз): 3425, 1780, 1720, 1505, 1370, 1190, 1180, 1075 и 760 см-Л. ЯМР-спектр (350 МГц, СОС1з,.д., j Гц): 1,50 (S, 9Н, -С(СНз)з); 2,42 (S, ЗН, -СНэ); 3,35 и 3,42 (2d, j 18, 2Н, ); 4,92 (d, j 4, 1Н, Н в 6) ; 5,59 (dd, j 5 и 9, Ш, Н в 7); 6,84 (d, j 12, 1Н, -CH-CHS-); 6,88 (S, 1Н, -СООСНС); 6,90 (d, j 12, 1Н, CHS). Пример 26. 1,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)ацетамидо -8-оксо-З-(2-тозилоксивинил) -5-тиа-1-азабицикло( 4,2,0) -2-октена, изомер Син, форма Е, растворяi.., -, чя-1- ча в смеси 30 см муравьиной кислоты и и 10 см дистиллированной воды. Раствор нагревают до 50°С в течение 30 мин. После охлаждения отфильтровывают осадок и выпаривают фильтрат ъял л- « «л. А Jh А досуха при пониженном давлении (Ю мм рт.ст.)и . Остаток растираютс 50 см диэтилового . Твердый продукт отделяют фильтрованием, промывают два раза 25 см иэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (5 мм рт.ст.) . Получают 6,75 г 7-Г2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамио -,2-карбокси-8-оксо-3-(2-тозилксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,01-2-октена,изомер син, форма Е, в виде сольвата с муравьиной кислотой R 0,57; хроматография на силикагеле с элюентом этилацетат-ацетонвода-уксусная кислота 50-20-10-10 (по объему). ИК-спектр (КВг): 3400, 3340, 3000 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165 и 1070 см-. ЯМР-спектр (350 МГц/ДМСО dfc,.д j Гц): 2.42 IS,3H, -СН тозил); 3,55 и 3,78 (АВ, j 19, 2Н, ) 3,83 (S, ЗН, -ОСНг); 5,14 (d, j 4, 1Н, Н в 6); 5,75 (dd, j 4 и 9, Ш Н в 7); 6,65 Id, , 1Н, -СН СН-PSO,2-)J fS И Н в 5 тиазола) т , 18 (S, уширенный, -Nti ) ; 9,58 ,fd.. j 9, 1Н, -CONH-). 2-Бензгидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)ацетамидо -8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азадициклоС4,2,0)- 2-октен, изомер син, форма Е, может быть получен по методике, описанной в примере 22. Пример 27. Перемешивают при 50°С в течение 50 смесь 0,35 г (2-амино-4-тиазолИл)-2-метокси иминоацетамидо -2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-3-С2-тозилоксивинил-5-тиа-1-азадицикло(4,2,0)-2-октена изомер син, форма Е, 10 см муравьи ной юислоты и 3 см воды. Затем добавляют 8 см воды, фильтруют и выпаривают досуха при 30°С и давлении 0,05 мм рт.ст. (0,007 кПа). Растворяют два раза в 20 см этанола, вып ривая каждый раз досуха, при и давлений 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). По лученное твердое вещество растирают с 20 см диэтилового эфира. После фильтрования и сушки получают 0,12 (2-амино-4-тиазолил)-2-метокси иминоадетамидо -2-карбокси-8-оксо-3 -(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, изомер син, форма Е, в виде желтого порошка. ИК-спектр (КВг): 3360, 3200, 3100, 2000, 1-770, 1670, 1630, 1530, 1370, 1190, 1175, 1070, 1045, 925 и 810 см- . ЯМР-спектр (350 МГц, ДМСО de, « м.д.,з Гц) 2,45 (S, ЗН, -CHj); 3,58 И 3,80 (2d, j 18, 28, -SCH- -); 3,88 (S, ЗН, -ОСНз); 5,18 (d, j 4 -1Н, Н в 6); 5,78 (dd, j 4 и 9, 1Н Н в 7); 6,-68 и 7,20 (2d, j 12, 2Н ); 6,74 (S, 1Н, Н тиазола); (S, 2Н, -NH) ; 7,51 и 7,,88 (2Й, j 8, 4Н, группа тозила); 9,58 (d -j 9, 1Н, -CONH-). Пример 28. Нагревают с рефлюк.сом в течение 20 ч смесь 0,494 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)адетамидо -8-оксо-3-(2-тозилоксивинил) -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, изомер син, форма Е, 20 см5ацетона и 10 мг гидрата п-толуолсульфокислоты. Выпаривают досуха при давлении 20 мм рт.ст. и 20°С, растворяют в 30 см этилацетата и 20 см 5%-ного раствора бикарбоната натрияц декантируют, сушат органическую фазу над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха. при давлении 20 мм рт.ст. и 20°С. Остаток хроматографируют на колонке с 50 г силикагеля Merck (0,06-0,2) диаметр колонки 3 см, высота 27 см. Элюируют 0,4 л этилацетата, собирая фракции 20 см. Фракции 8-10 представляют собой смесь исходного вещества и требуемого продукта, фракции 11-17 выпаривают досуха при дав лении 20 мм рт.ст. и 20°с. Получаю 0,150 г (2-амино-4-тиазолил)-2--метоксииминоацетамидо1-2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-З-(2-тозилоксивинил )-5-тиа-1-азадицикло( 4 ,2,а J -2-октена,изомер син, форма Е, в виде твердого вещества кремового цвета. ИК-спектр (СНВгз): 3480, 3390, 3340, 3210, 1780, 1725, 1680, 1620, 1600, 1530, 1495, 1455, 1445, 1360, 1190, 1180, 1075, 1050, 925, 810 и 760 см-. ЯМР-спектр(350 МГц, ДМСО db, .д.,j Гц): 2,-43 (S, ЗН, -CHj); 3,61 и 3,85 (2d, j 18, 2Н, -SCHn3,86 (S, ЗН, -ОСНз); 5,22 (d, j 4, 1Н, Н в б) ; 5,85 (dd, j 4 и -9, 1Н Н в 7) ; 6,54 и 7,38 (2d, j 12, 2Ц, ); 6,75 (S, 1Н, П тиазола); 6,88 (S, 1Н, -СООСНС); 7,20 (S, 2Н, -NHg); 7,50 и 7,84 (2d, j 8, 4Н, группа тозила); 9,62 (d, j 9, 1Н, -CONH-). Пример 29. Приводят в контакт в течение 30 мин при 4°С 0,42 ; 2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-7- (2-тиенилацетамидо) -3- (2-тозилокси-винил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, форма Z, и 10 см- трифторуксусной кислоты. Выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.сч . и 20°С. остаток растворяют в 150 ск 1%-ного раствора бикарбоната натрия ипромывают 150 см этилацетата. Вод,, ную фазу приводят в контакт с 150 см этилацетата и подкисляют при перемешивании 1 Н. раствором соляной кисло ты с целью доведения рН приблизитель но до 2. Декантируют, промывают этил ацетатную фазу 100 см насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст. и 20°С. Растирают остаток с 20 см диэтилового эфира и получают после фильтрования и сушки 90 мг 2-карбокСИ-8-ОКСО-7-(2-тиенилацетамидо)-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, форма Z, в виде порошка кремового цвета. ИК-спектр (KBr): 3400, 2700, 2200, 1775, 1715, 1670, 1520, 1375, 1190, 1180, 815, 760 и 550 . ЯМР-спектр (350 МГц, ДМСО d, М.Д., j Гц) ; 6,12 (d, j 7, -CH CHOSOo-); 6,62 (d, j 7, CHOS02-) . П p и M e p 30. По методике при мера 29, но исходя из 6,00 мг 2-бенз гидрилоксикарбонил-8-оксо-7-{2-тиенилацетакидо)-3-(2-тозилоксивинил)-5|-тиа- 1-азабицикло (4,2,0) -2-октеHai, форма Е, получают 70 мг 2-карбокси-8-оксо-7-(2-тиенилацетактдо)(2-тозилоксивинил )-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, форма Е, в виде порошка кремового цвета. ИК-спектр (КВг): 3380, 2700, 220 1775, 1715, 1675, 1525, 1370, 1190, 1180, 815 и 700 см-1 ЯМР-спектр (350 МГц, ДМСО dfe, .д., j Гц): 2,43 (S, ЗН, -CHj) ; 5,08 (d, j 4, 1Н, Н в 6); 5,65 (dd, j 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,65 -(d, j 9, 1Н, ОБО,-); 7,17 (d, j 9, CHOSO -). 2-БензгидрилоксикарбЬнил-8-оксо-7-(2-тиенилацетамидо)-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0 р2-октен (форма Е) может быть получен по методике, описанной ч примере 24. П р и м е р 31. Перемешивают в Стечение 2 ч при 4°С раствор 0,78 г 3-(2-ацетоксивинил)-2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-7-(2-тиенилацет амидо)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена(форма Е) в 8 см трифторуксусной кислоты и см анизола. Выпаривают досуха при и пониженном давлении (20 мм рт.ст.) растирают остаток с 20 см диэтилового эфира, фильтруют и высушивают. Получают 0,48 г неочищенного твердо го вещества каштанового цвета. Очистку продукта осуществляют путем растворения его в 200 см диэтилового эфира, подкисления до рН 2 1 и. раствором соляной кислоты и экстракцией три раза 15 см этилацетата.. Органическую фазу отделяют и высушивают над сульфатом натрия, затем выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мМ рт.ст.) и . Получают 0,18 г 3-(2-ацетоксивинил)-2-карбокси-8-оксо-7-(2-тиенилацетамидо)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, форма Е, в виде порошка кре мового цвета.. ИК-спектр (КВг):3320 1775, 1760 1670, 1640, 1530, 1370, 1200 и 700 см. ЯМР-спектр (350 МГц, CDClj,/ м.д j Гц): 2,18 (S, ЗН, -СОСНз); 3,65 и 3,82 (2d, j 18, 2Н, -SCHa-); 5,12 (d, j 4, 1И, Н в 6); 5,66 (dd, j 4 и 9. 1Н, Н в 7); 6,33 (d,j « 4, Н в 5 тиофена); 6-,81 (d, j 13, 1Н, -СН СН-0-); 6,94 (mt, 2Н, Н в 3 и 4 тиофена); 7,68 (d,j 13, 1Н, СН-0-); 9,12 (d, j 9, 1Н, -CONH-). Исходный продукт получен, как опи1сано в примере 25. Продукты, описанные в следующих примерах, могут быть использованы для получения продуктов согласно изобретению. Пример 32. Исходя из 66 г 2-бенэгидрилоксикарбонил-7- (D-ct-трет.-бутоксикарбониламинофенилацетамидо)-3-(2-диметилами нови нил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, форма Е, по методике, описанно.й в примере 4, получают 57,9 г коричневой массы, показатели которой идентичны показателям 2-бензгидрйлоксикарбонил-7-(П-оС-трет.-бутоксикарбониламинофенилацетамидо)-8-оксо-3-(2-оксозтил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена/ полученного в примере 3. . Пример 33. Исходя из 1 г 3-(2-диметиламиновинил)-2-(4-нитробензилоксикарбонил)-8-оксо-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, форма Е, неочищенный, по методике, описанной в примере 1, получают 0,74 г оранжевой массы, состоящей в основном из 2-(4г -нитробензилоксикарбонил)-8-оксо-3-(2-oкcoэтил)-7-фeнoкcиaцeтaмидo-5-тиa-l-aзaбициклo(4,)-2-oктeнa. ИК-спектр (СНВгз): 3400 (-ЫНи-ОН енольная форма); 2730 (С-Н альдегида); 1780 (карбонил (4-лактама) ; 1720 (карбонилы сопряженного сложного эфира и альдегида);1690 (карбоннл амида); 1650 (двойные связи углерод-углерод енольной формы); 1520 и 1345 (-Ce,). 3 - (. 2 - Димети л ами нови НИЛ ) - 2-(4-нитробензилоксикарбонил)т8-оксо-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октен, форма Е, неочищенный, может быть получен следующим образом. Раствор 17 г 3-метил-2-(4-нитробензилокся1карбонил)-8-оксо-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1газадицикпо(4,2,0)-2-октёна в 100 сг4 безводного N,Nдиметилформамида нагревают до 80°С в атмосфере сухого,азота, затем обазабывают 10,8 сгл бис-диметиламино-трет.-бутоксиметана в течение 1 мин при 80°С. После этого реакцинную смесь разбавляют 400 см этилацетата и 250 см стиллированной оды. Органическую фазу декантируют, ромывают два раза 250 см дистилированной воды, потом 250 см наыщенного водного раствора хлорида атрия, сушат и фильтруют. Полученый остаток после выпаривания раство ителя при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 30°С снова растворяют в 50 см метиленхлорида и раствор выпивают по каплям в 1600 см йзопропилоксида. Образующийся осадок отжимают, промывают .четыре раза 100 см йзопропилоксида и сушат при пониженном давлении (10 мм рт.ст.) и 25О; Получают 8,6 г пороака цвет охры, ИК- и ЯМР-спектры которого ук зывают, что он состоит в основном и Э-(2-диметиламиновинил)-2-(4-нитробензилоксикарбонил)-8-оксо-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1-аза6ицикло(4,2,0)-2-октена, форма Е. R 0,3; хроматография на силикагеле с элюентом циклогексан-этилацетат 40-60 (по объему). Пример 34. 1г. 2-бензгидрилоксикарбонил-7-бензоиламино-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа -1-азабициклоС4,2,0)-2-октена, форм Е, раство ют при в 10 см чис той муравьиной кислоты. Полученный раствор выливают в смесь 100 см эт ацетата и 100 см дистиллированной воды. Органическую фазу декантируют и промывают последовательно 100 см дистиллированной воды, 100 см; насыщенного водного раствора хлорида натрия, два раза 50 см насыщенного водного раствора бикарбоната нат|)ия и 100 см насыщенного водного раствора хлорида натрия. После суш.ки над сульфатом магга1я раствор фил труют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 0,9 г массы оранжевого цвета, состоящей в основном из 2-бензгидрилоксикарбонил-7-бензонламино-8-оксо-3-(2-оксоэтил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0 -2-октена. Rf 0,37; хроматография на сили кагеле с злюентом циклогексан-зтиладетат 50-50 (по объему). ИК-спектр (диски КВг): 2720 (СН альдегида); 1770 (карбонил/ь-лактама). 2-БензгидрШ1Оксикарбонил-7-бензо иламино-З-( 2-даметиламияовинил)-8-оксо-5-тиа-1-азадицикло(4,2,О)-октен, форма Е, может быть получен следующим образом. К раствору 24 г 2-бензгидрш1окси карбонил-7-бензоиламино-3-метил-,8-ок Ьб-5-тиа-1-азадицикло ( 4,2,0 ) -2-октена в. 100 см безводного диметилформамида добавляют в атмосфере сухого азота 10 г бис-диметиламино-tpeT.-бутоксиметана. Реакционную сэдерь перемешивают при 25°С в течение 23 ч, затем выливают в смесь 300 см зтилацетата ч 700 см насыщенного водного раствора хлорида натрия. Водную фазу декантируют и зкстрагируют 250 см зтилацетата. Органические фазы соединяют, промывают 250 см 1 н. водного раствора соляной кислоты, 500 см дистиллированной воды и 300 см насьаденного водного раствора хлорида натрия, за- ; тем сушат над сульфатом магния в присутствии растительной сажи и фильтруют. Растворитель выпаривают при пониженно давлении (20 мм рт.ст.) и 30°С. Остаток растворяют в 200 см метиленхлорида и фикируют на 50 г силикагеля. Полученный порошок помещают в колонку (высота 60 см, диаметр 5 см), содержащую 415 г силикагеля в смеси циклогексан-этилацетат 95-5 (по объему). Элюируют 5 л смеси циклогексан-зтилацетат 95-5 (по объему), затем 5 л смеси циклогексан-зтилацетат 90-10 (по объему), потом 5 л циклогексан-зтилацетат 80-20 (по объему) и 7,5 л смеси циклогейсан-зтилацетат 70-30 (по объему) с целью удаления примесей, потом 8 л смеси циклогексан-зтилацетат 60-40 (по объему), которые собирают и выпаривают досуха. Получают 10,4 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-бензоил:амино-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, форма Е, в виде твердого вещества желтого цвета. Rf 0,24; хроматография на сИликагеле с злюентом циклогексан-зтилацетат 50-50 (по объему). ИК-спектр (СНСНз) ; 2800, 1760, 1740, 1660 и 1605 см ЯМР-спектр (60 МГц, CDClj, сЛм.д 2,85 (S, 6Н, (еНз)); 5,1 (d, j 4 Гц, 1Н, Н в 6); 5,65 (ddj j 9 и 4 Гц, 1Н, Н в 7); 6,8 (S, 1Н, -СН(С(,Н5)7) ; 7,05-8,2 (массивный, ароматические и -CONH-). УФ-спектр (, С 1,9-10-5м, .Р 1 см),с,я 392 нм; 1 6000. Формула изобретения Способ получения производных 3-оксивинилцефалоспорина формулы RlT9H- (| .JСН СН-0-Кз о где R водород, тритил, трет.-бутоксикарбонил, радикал формулыо Rj-CH-cгде R - фенил или 2-тиенил; водород или защищенная трет.бутокснкарбоНИЛОМ аминогруппа , или радикал формупа ДТ1 1де R -.водород или трития;R, - м или винил;R J - водород или бенэги Rj - тоэил, меэил, ацетил или это мапоиил; п О или 1; пуиктирная линия означает двойную связь в положении 2 или 3 цефалосп ринового кольца, в виде смеси изомеров или отдельны изомеров, отличающийся тем, что .соединение формулы . («V сно где К имеют указанные значения кроме водорода, и при условии, что свободные сшиногруппы заощщены и п имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы Яз - С1,ОЯ) где R} имеет указанные значения, в растворителе в основной среде при тетотературе от комнатной до -ЗОЯс и в случае необходимости, когда п 1, полученный З-окси-д переводят восстановлением в сульфид или, когда п О, полученный сульфид переводят окислением в S-оксид и в случае необходимости полученшлй целевой продукт, где RI -бензгидрил, переводят в целевой продукт, где водород и/или в случае иеобходимости удаляют группу R или Rf, , за1ци1цающую аминогруппу, и выделяют целевой продукт в виде смеси изомеров или разделяют его на отдельные изомеры. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США 4001225, кл. 260-243 С, опублик. 1977.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| Способ получения производных 3-оксивинилцефалоспорина | 1981 |
|
SU988193A3 |
| Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов или их солей с щелочными металлами или их аддитивных солей с азотсодержащими органическими основаниями | 1980 |
|
SU1130167A3 |
| Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов или их солей | 1980 |
|
SU1098522A3 |
| Способ получения производных 3-аминовинилцефалоспорина | 1980 |
|
SU1031409A3 |
| Способ получения производных 3-оксивинилцефалоспорина | 1981 |
|
SU984411A3 |
| Способ получения производных цефалоспорина | 1980 |
|
SU927118A3 |
| Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов | 1981 |
|
SU1160936A3 |
| Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов или их солей | 1980 |
|
SU1114339A3 |
| Способ получения производных 7-трихлорацетамидо-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты | 1974 |
|
SU544377A3 |
| Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов | 1980 |
|
SU1037842A3 |
