Способ получения 3-(5нитро-1-метил2-имидазолил)- -триазоло(4,3-в) пиридазинов или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07D403/14 A61K31/5025 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-(5-НИТРО-1-МЕТИЛ-2ИМИДАЗОЛИЛ)-5-ТРИАЗОЛО 4,3-Ь ПИРИДАЗИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

означают нитрил. Образующийся продукт подвергают взаимодействию с аммиаком, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Реакционноспособная группа X - преимущественно галоген или сульфонильная груниа, например метилсульфонильная или я-толуолсульфонильпая группа. Реакционноспособная группа Y - преимущественно низшая алкоксиили алкилмеркаптогруппа. Процесс взаимодействия соединения формулы II с соединением формулы III проводят в органическом растворителе, например в диметилсульфоксиде, или в смеси растворителя с водой с добавлением основания предпочтительно при повышенной температуре.

Процесс взаимодействия с аммиаком проводят предпочтительно при комнатной темиературе в органическом растворителе, например диоксане, или низшем спирте, или в случае необходимости в смеси с водой.

Фармакологически активные соли получают путем нейтрализации свободной аминогруппы соединений формулы I неорганическими или органическими кислотами. Для этой цели могут быть использованы, например соляная, серная, фосфооная, бромистоводородная, уксусиая, лимонная, щавелевая, яблочная, салициловая, малоиовая, малеиновая, янтарная или алкилсульфокислоты.

Пример 1. Получение 3-(5-нитро-1-метил2-имидазолил)-6-(диаминометиленамино) - Sтриазоло 4,3-Ь ппридазина.

3,36 г 3-(5-Нитро-1-метил-2-имидазолил)-6хлор-5-триазоло 4,3-Ь пиридазина, растворенного в 30 мл диметилсульфоксида, перемешивают при температуре 70°С с 3,4 г хлорида гуанидиния. После этого добавляют 5 г мл воды, прикапывают 2,4 мл 10 н. раствора едкого натра и перемешивают еще раз в течение 1 ч при 70°С. После охлаждения и разбавления водой осажденной кристаллизат отсасывают, промывают водой и сушат в вакууме. Таким образом получают 2,5 г сырого продукта, который после перекристаллизации из 25 мл ди.метил форм амида с добавлением активированиого угля дает 1,17 г 3-(5-нитро-1-метил-2-имидазолил) - 6 - (диаминометиленамино)-5-триазоло 4,3-Ь пиридазина в виде желтого продукта с т. цл. 278-280°С (разложение) .

Пример 2. Получение 3-(5-нитро-1-метил2-имидазолил) -6- (С-амино-, С-метиламинометиленамиио)-5-триазоло 4,3-Ь пиридазина.

3,36 г 3-(5-нитро-1-метил-2-имидазолил)-6хлор-5-триазоло 4,3-Ь пиридазииа, растворенного в 30 мл диметилсульфоксида, перемешивают при тел1пературе 70°С с 4,9 г нитрата метилгуанидиния. Затем медленно прикапывают 2,4 мл 0,1 н. раствора едкого натра, смешивают спустя 5 мин с 6 мл воды и в течение 1 ч перемешивают при 70°С. После охлаждения разбавляют водой, отсасывают осажденный кристаллизат, промывают водой и сушат

в вакууме. Полученный таким образом сырой продукт (1,63 г) перекристаллизовывают из 30 мл смеси диметилформамид : диоксан 3:2 с добавлением активированного

угля. Таким образом получают 1,03 г 3-(5-нитро-1 -метил-1 -имидазолил) -6- (С-амино, С-мет иламинометиленами;ю) - S - триазоло 4,3 - Ь пиридазина в виде желтого продукта с т. пл. .271-273С (вспенивание).

Пример 3. Получение 3-(5-нитро-1-метил2-имидазолил)-6-(С-амино, С - этиламинометиленамино) -5-триазоло 4,3-Ь пиридазииа.

Акалогич)ю примеру 2, из 3,92 г 3-(5-нитро1-метил-2-нмидазолил)-6 - хлор - S - триазоло

4,3-Ь пиридазииа Б 35 мл диметилсульфоксида, 5,7 г сульфата этилгуапидиния, 2,8 мл 0,1 н. раствора едкого натра и 7 мл воды в течение 30 мии при 70С получают 2,33 г 3-(5нитро-1-метил-2- 1Мидазолил) - 6-(С-амино-Сэтиламинометиленамино)-5 - триазоло 4,3-Ь ииридазипа. После его перекристаллизации из 40 мл смеси 80% диметилформамида и 20% диоксана с добавлением активированного угля получают 1,63 г желтого чистого продукта с

т. пл. 255-258°С (вспенивание.)

Пример 4. Получение (5-нитро-1-метил-2-имидазолил)- S -триазоло 4,3-Ь пиридазии-6-ил ацетамидина.

Вариант I.

2 г 3-(5-нитро-1-метил-2-имидазолил)-6-амиHO-S - триазоло 4,3 - Ь пиридазина перемешивают с 20 мл этилового эфира ортоуксусной

кислоты и 10 мл ацетангидрида в течение 30 мин цри температуре 130°С. После этого полученную смесь упаривают в вакууме при 70°С, остаток растворяют в 30 мл смеси изоиропанол : диоксан 7 : 3, смешивают с актиБированным углем, фильтруют и смешивают прозрачный фильтрат при комнатной температуре с 3 мл концентрированного водного раствора аммиака. По истечении примерно 15 мин осажденный кристаллизат отсасывают, промыпают изопропанолом и простым эфиром и сушат в вакууме при температуре 110°С. Получают 1,88 г (5-нитро-1-метил-2-имидазолил)-5-триазоло 4,3-Ь пиридазин-6 - ил ацетамидина с т. пл. 256-260°С (вспенивание).

Вариант II.

0,3 г 3-(5-нитро-1-метил-2-имидазолил)-6хлор-5-триазоло- 4,3-Ь пиридазина перемешивают с 0,1 г хлорида ацетамидиния в 30 мл

диметилсульфоксида и добавляют 0,3 мл триэтллам 1иа при температуре 150°С. По истечении 1 ч реакц1К)нпую смесь охлаждают, смешивают с водой, отсасывают осажденный кристаллизат и промывают водой. Идентичность

по.гученного после сушки сырого продукта (0,15 г) с полученным по варианту I соединением устанавливают с помощью масс-спектрометрии и хроматографии. Дальнейшую очистку можно производить путем перекристаллизации из диметилформамида.

Формула изобретения

Способ получения 3-(5-нитро-1 - метил - 2имидазолил)-S-триазоло 4,3 - Ь пиридазинов общей формулы I

N N,,..-lj.Jl

р,г

- N. J Z

где X означает аминогруппу, галоид или сульфоннльный радикал, подвергают взаимоIIIдействию с соединением общей формулы

V, АС-2В

J C-NHj

где Z означает --.Г тильную группу или аминогруппу, незамещенную или замещенную пиз:пн.м .; ;:; радикалом, или их солей, о т.- f ч . ю щ п и - тем, что соединение формулы II

0,N

СН-,

где Z имеет указанные значения, Y означает аминогруппу, алкокси- пли алкилмеркаптогруппу, А и В означает каждый низшую алкоксигруппу, причем А и В могут вместе означать иминогруппу пли вместе с Y и с атомом углерода означают нитрил, в среде органического растворителя, с последующей обработ шй полученного соединения формулы I, где Y означает алкокси- или алкплмеркаптогруппу, аммиаком, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.