СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ НИТРОФУРИЛ (ИЛИ ТИЕНИЛ) АМИДИНА Советский патент 1974 года по МПК C07D333/26 C07D221/00 C07D307/34 

1

Изобретение относится « получению про,изВОД.НЫХ амидина, которые обладают лекарственными свойствам;и ,и могут найти шрименение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения производны.х литрофурил (,или тиепил) амидина, в которых гетероциклом является пир.идазин или

Х.ИНОЛИН.

Однако для получения производных .нитрофурил (или тиенил) амидинов, имеющих в качестве гетероциклической части ядра нафтирИдина ,и (ОЕММ-трлазоло (4,3-Ь) тир.идазина, этот способ применяется впервые, хотя эти соединения обладают повышенной биологической активностью по сравнению с аналогичными соединениями.

Предлагается способ получения производных нитрофурил (или тиенил) - ам.идииа общей фор,мулы I

R,

Ж.

CH CH-Het-N C--H:

-R,

где Ri--Rs - водород, низщий алкил, низЩ:ий алкоксиалкил или низщий алкилмеркаптоалкил, причем также два остатка вместе с атомами, с которыми оии связаны, могут образовывать 5- или 6-членные кольца, которые могут дополнительно еще содержать один или два атома азота, кислорода или серы;

X - атом кислорода или серы;

Het - системы нафтиридина или симм-триазоло (4,3-Ь) пиридазина, которые могут быть замещены низщим алкилом, аминогруппой или оксигруппой,

или их солей.

Способ получения соединений формулы I заключается в том, что соединение общей формулы И

0,-№

CH CH-Het-NH,

где X и Het имеют указанные значения,

или его соль подвергают взаимодействию с 20 амидосоединением формулы HI

,-Hi

0 C-N

I

R2

RS

где Ri-Rs имеют указанные значения, или с его реакцион.ноопособным производным с последующим выделением целевых соединений

извССтпыми приемами в свободном виде или в виде солей.

При взаимодействии амида III с амилогетероциклом II рекомендуется добавлять водоотвимающее средство, например хлорокись фосфора. В качестве реакциониоспособных производных амидов имеются «в виду тиоамиды, ацетали, иминоэфиры, тиоиминоэфиры и нитрилы. Тиоамиды замещаются в теплом спирте, ацетат - в инертных растворителях, таких ка.к диокса.н или диметилформамид. Р1мино- или тиоими.иоэф,иры, а также нитрилы подвергают реакции в расплаве или в горячем растворе. Соединения II могут быть применены также IB виде солей, предпочтительно в виде гидрохлоридов или толуолсульфонатов. N-мо.ноалкилированные амиды III можно превратить при помощи пятихлористого фосфора в имидохлорид.

Фармакологически совместимые соли получают, .например, путем нейтрализации свободных аминогрупп соединений формулы I при помощи ,нетоксич,ных .неорганических или органических кислот. Для этого пригодны кислоты: соляиая, сер,ная, фосфориая, бромистоводородпая, уксусная, молочная, лимонпая, малеиновая, малоновая, янтарная или алкилсульфоновые кислоты.

Пример 1. (5-Нитро-2-фурил)-винил -7 - (диметиламинометиленамЕно) - 1,8 иафтиридин.

К 0,67 мл сухого М,Ы-диметилформамида в 3,5 мл сухого диоксана добавляют ири 25- 30°С 0,8 мл хлорокиси фосфора и продолжают шеремещивание еще 1 час. Затем добавляют 1 г (5-нитро-2-фурил)-вицил -7-амино-1,8-нафтиридина, перемешивают в течение 5 час при комнатной температуре, затем выливают на измельченный лед (50 г), после стояния через некоторое время отсасывают от .нерастворенмой части жидкость, твердую часть промывают разбавленным водным раствором ам.миака и затем водой. Полученный леочищенный продукт (0,93 г) кристаллизуют из 7 мл диметилформамида с применением активированного угля, при этом получают 0,5 г желаемого вещест1ва с т. пл. 210-212°С.

Пример 2. (5-Нитро-2-тие 1ил)-винил -6-(диметиламинометилепамино) - симм триазоло (4,3-Ь) пиридазин.

Если подвергать реакции 6-амино-3- 2-(5нитро-2-тиенил) -винил - симм - триазоло (4,3-Ь) пирндазин с аддуктом диметилформамида-хлорокиси фосфора, то получают желаемое соединение, определенное бумажной хроматографией, в форме оранжево-желтых кристаллов с т. пл. 233-237°С.

Пример 3. (5-Нитро-2-фурил)-винил -6-(диметиламинометиленамино) -симм триазоло - (4,3-6) - пиридазин.

А. Суспензию, состоящую из 0,5 г 6-амино3- 2-(5-н,итро-2-фурил)-винил - симм - триазоло - (4,3-6) - пиридазина и 0,5 г диметилформамиддиэтилацеталя в 3 мл ди1мет1илформамила «атревают в течение 1 часа до 100°С,

затем охлаждают, отжимают желто-жоричлеватые кристаллы и промывают димехилформамидом и метанолом. -Получают 0,5 г (83% от теоретического) производного формамидина с

т. пл. 297-199°С.

Б. Если, согласно примеру I, подвергать реакции 6-амино-З- 2- (5-литро-2-фурил) -винил -симм-триазоло (4,3-6) пиридазин с аддуктом диметилформа.мид-хлорокись фосфора, то

также получают (5-нитро-2-фурил)-винил -6- (диметиламинометиленамино)-симмтриазоло (4,3-6) ниридазин.

Пример 4. (5-Нитро-2-фурил)-винил - 6 - (диметиламинометил) - метиленамино -симм-триазоло (4,3-6) пиридазин.

Если описанные в примере 3 исходные материалы, согласно примеру 1, подвергать реакции с аддуктом, полученным из диметилацетамида и хлорокиси фосфора, то получают 3- 2- (5-нитро-2-фурил) -винил -6- (диметиламилометил) - метиленамино - симмтриазоло-(4,3-6)-пиридазин в виде оранжевых кристаллов с т. пл. 278-282°С. Пример 5 . 1-Метил-2-{3- 2-(5-нитро-2фурил)-винил -симмтриазоло - (4,3-6) - пири дазинил-6}-.иминопирролидин.

2,08 мл 1-метил-2-пцрролидола растворяют в 8,6 мл абс. диоксана и к раствору по кап лям в течение 1 часа добавляют 1,92 мл хлорокиси фосфора и в течение часа перемещивают при 25-30°С. Затем добавляют суспензию из 2,7 г 6-амино-З- 2-(5-нитро-2-фурил)винил -симм-триазоло - (4,3-6) - пиридазина в 6,2 мл абс. диоксана и перемещивают в течение 1,5 часа при 30-35°С. Затем выливают на лед, лейтрализуют разбавленным водным раствором аммиака ,и отжимают выпавщие кристаллы. После промывки водой и метанолом и сущки получают 2,8 г целевого соедипения, которое перекристаллизовывают из диметилформамида с добавкой угля. Оранжевожелтые кристаллы плавятся при 254-258°С. Пример 6. (5-Питро-2-фурил)-виЛ1ил - 6 - (диэтиламинометил) - метилен амино-симм-триазоло-(4,3-6)-пиридазин.

Если подвергать реакции описалные в примере 3 исходные материалы с аддуктом, полученным из М,М-диэтилацетамида и хлорокиси фосфора, согласно примеру 1, то получают целевое соединение в виде желтоватых кристаллов, которые при 124°С окрашиваются в красный цвет и плавятся при 175-178°С.

Пример 7. (5-Нитро-2-фурил)-вииил - 6 - (диметиламинометоксиметил) - метилен - амино - симм - триазоло - (4,3-6)-пиридазин.

В качестве аддукта применяют Ы,М-диметилметоксиацетамид - хлорокись фосфора, который подвергают реакции с исходным материалом, описанным е примере 3, согласно примеру 1. Желтые кристаллы плавятся при 205-211 °С.

Пример 8. (5-Нитро-2-фурил)-винил -2-метил-7- (диметиламинометиленамино) 1,8-нафтиридин. Аналогично примеру ЗА получают, нодвергая реакции (5-нитро-2-фурил)-винил -2метил-7-амино-1,8-нафт.иридин с N, Ыдиметилформамид диэхилацеталем указанное соединение в виде желтоватых «ри-сталлов, которые плавятся с разложением при 220°С. Пример 9. Исходя из (5-нитро-2-фурил)-винил - 6 - амино - симм - триазоло (4,3-&)-1П,ир.идаЗИна, получают способом, описанным в примере 5, при применении аддукта - ацетилпирролпдин-хлорокиси фосфора: 3 - 2-(5-нитро-2-фурил)-винил - 6 - 1-(1пирролидинил) - этилиден - амино - симм триазоло - (4,3-Ь)-я.иридазин с т. пл. 240- 243°С;1 при применении аддукта - метил-2-пиперидон-хлорокиси фосфора - 1-метил-2-{3- 2-(5лит;ро-2-фурил)-винил - симм - триазоло (4,3-Ь)-пйр,идази1Н.ил 6} - и мин они пер и дин с т. пл. 246-248°С с разложением; при применении аддукта М,М-диэтилформамид-хлорокиси фосфора-3- 2- (5-нитро-2-фурил)-винил -6-(диэтиламинометилен) - амилоСИмм-триазоло-(4,3-Ь)-пиридазин с т. пл. 192- 196°С. Аналогичным способом .получают 3- 2- (5нитро-2-фурил)-винил - 6 - пиперидинометилен - амино - симм - триазоло - (4,3-Ь) - пиридазин с т. пл. 212-214°С и (5-нитро-2фурил)-винил - 6 - морфолинометиленамнносимм-трназоло - (4,3-&) - пиридазин с т. пл. 214-217°С. Предмет изобретения Способ получения производных нитрофурил (или тиенил) амидина общей формулы X Het - . где Ri-Rs - водород, низшпй алкил, низший алкоксиалкил или низший алкилмеркаптоалкил, причем также два остатка вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовать 5- или 6-членные кольца, которые могут дополнительно еше содержать один или два атома азота, кислорода или серы; X-атом кислорода или серы; Het-системы нафтиридина или симмтриазоло - (4,3-Ь) - пиридазина, которые могут быть замеш,ены низшим алкилом, аминогруппой или оксигруппой; или их солей, о т л и чаю ш,.и и с я тем, что соединение формулы X CH CH-Het--NH, где X и Het имеют указанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с амидом общей формулы где Ri-Rs имеют указанные значения, или с его реакционноспособиым производным с последующим выделением целевых соединений известными приемами в свободном виде или в виде солей.