Изобретение относится к новым производным фенотиазина-2-адамантилпроизводным фенотиазина, проявляющим иммунодепрессивную активность.
Среди производных фенотиазина известны 2-адамантилпроизводные - депрессанты ЦНС.
Известно также, что 1-аминоадамантан обладает слабо выраженной иммунодепрессивной активностью.
Согласно предлагаемому изобретению описываются не известные ранее 2-адамантильные производные фенотиазина общей формулы
У-СНг-СНг It
где Y - СО или ,
X - С1 или CF,
или их соли, проявляющие иммунодепрессивную активность.
Заявляемые соединения могут, быть получены реакцией 10-(у2гхлорпропионил)-2-К-фенотиазинов (где R С1 или CF) и 10-(у-хлорпролил)-2-К-фенотиазинов (где R С1 или CF) с (2-адамантил)-пиперазином с применением в качестве растворителя безводного амилового спирта, либо сплавлением компонентов без применения растворителя.
Биологическую активность указанных -выше веществ определяли по.их способности влиять на антителообразование у животных. Эксперименты проводили на мышах-тетрагибридах самцах весом 18-20 г. Их иммунизировали i внутрибрюшинным введением 0,5 мл 5% j взвеси эритроцитов барана (эталонный антиген). На 5-й день после инъекции
антигена мышей забивали, от каждой мыши в отдельную пробу собирали кровь, в сыворотке которой в дальнейшем общепринятым методом на микротитраторе Такачи определяли титры гемолизинов и гемагглютининов (т.е. антител с лизирукицими и агглютинирующими свойствами). Испытуемые вещества вводили мышам внутрибрюшинно в различных дозах, указанных в таблице три раза: за 1 день до иммунизации (условно обозначается как день 1.) одновременно с иммунизацией (день О) и через 1 день (день +1). В качестве ,растворителя была использована дистиллированная, вода. Контрольным мышам по аналогичной схеме вводили соответствующее количество воды. Наряду с указанной схемой применения испытуемых препаратов были использованы и другие (см. табл. 1). Результаты опытов отражены в таблице и графике. . Титры антител выражали в виде Logg разведения, сыворотки крови, исходно разведенной 1:10. Для оценки иммунотропной активности расчитывали супрессивный индекс (си) показатель, .СИ это отношение средних титров антител, выраженных как указано выше, в виде логарифма в опыте к средним титрам антител в контроле. Величина .СИ меньшая 0,7 считается свидетельствую1цей о достоверной разнице в отношении контроля. .
В результате проведенных экспериментов установлено (см. .табл. 1), что все четыре обследованных новых соединения способны снижать титры антител у животных. Среди них наиболее активен дихлоргидрат 1 (-2-адамантил)-пиперизинил-Н2- |-пропил -2 хлорфенотиазин. Все четыре заявляемых вещества оказывают свое иммунодепрессивное действие в весьма низких ;дозах, существенно меньших, чем токсические. В дополнительных исследованиях установлено, что они наиболее сильно влияют на иммунитет при введении перед иммунизацией.. .Осуществление способов получения показано на следующих примерах.
Пример 1. К смеси 5,72 г 10- (| хлорпропионил) -2-трифторметилфенотиазина и г (2-адамантил) пиперазина прибавляют 5 мл абсолютного амилового спирта и кипятят смесь 5 ч после охлаждения прибавляют 100 мл абсолютного эфира и приливают по каплям эфир, насыщенный хлористым водородом до рН 1, осадок отфильтровывают, растворяют в воде при нагревании прибавляют 0,5 г активированного угля, отфильтровывают, фильтрат подщелачивают бикарбонатом натрия и экстрагируют ,-||м- (2-адамантил) пипера з и ни л-N. -пропионилу-2-трифторметилфентиазин, выход 89 (см. табл. 1), т.пл. 76-78 с.
Найдено, %: С б7,2; Н 7,07; 7,86.
С ONjS.
Хлоргидрат т.пл. 208-210 С (из воды).
Найдено, .1: С1 11 ,99.
С29ИзбС1 Л,05.
Вычислено, i: С1 11,57.
Аналогично получен 1 (2адамантил) пиперазинил-N l-пропионил -2 -хлорфентиазин (см. табл..2).
Пример 2. Смесь 0,003 моль -хлор-пропил-2-хлорфентиазина и О,.003 моль (2-адаментил)-пиперазина сплавляют 2 ч при l8oC. -Сплав затирают с 20 мл ацетона, прибавляют 50 мл эфира и эфира, насыщенного хлористым водородом, до рН 1, выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в воде при нагревании, прибавляют 0,5 активированногоугля, фильтруют, фильтрат- подщелачивают аммиаком и экстрагируют эфиром 10-- (2-адамантил) пиперазинил-№ -пропил -2 хлорфенотиазин, выход 71,5%, т.пл. .139-1 1°С.
Найдено, %: С 70,38; Н 7,30; N 8,20.
C HsgClNjS.
Вычислено, %: С 70,+8; Н 7,, N 8,56.
Хлоргидрат: т .пл. 273-27б°С.
Найдено, %: С1 12,51.
с НзаСЦМзЗ.
Вычислено, %: С1 12,50.
Аналогично получен 10-f-r N(2-адамантил) пиперазинил-М -Jnpo- :пил5г-2-трифторметил-фенотиазин (см. табл. 2).
Таблица 1
)0.m
I
СНг
сщ
CHr-lT)
дихлоргидрат 10 (2-адамантил)пиперазинил- -пропил -2 трифторметилфеиотиазин
2-Адамантильные производные фе- нотиазина общей формулыY-CHi-GHi-H №где Y СО- или -CHg-,X - С1 или -СРз,или их соли, проявляющие иммунодеп- рессивную активность.
а СНе С1 139--1г1., 71,5 70,38 8,30 б GHj. СГг, 60-62 ,7 68,40 6, Cl78-80 7s2 68,2i( 7,28
76-78
89,0 67,2 7,0, 7,86 C,oIL.F,
CO CFПродолжение табл, 2 8,30 7,98 C oHjgFjNjS 8,28 .ClNgOS
