Бис - (1-(или 2) (адамантил) -пиперазиды) алифатических дикарбоновых кислот, обладающие иммунодепрессивной активностью Советский патент 1979 года по МПК C07D405/04 A61K31/496 A61P37/06 C07D295/185 

Изобретение относится к синтезу новах биологически активных соединений, конкретно к бис-|м- 1-(или 2)адамантилЗ-пиперазидов -алифатическиЛикарбоновых кислот, обладающих им:мунодепрессивной активностью, которые могут найти применение медици н j Из ближайиих аналогов заявленных соединений известны, например, ациламиноадамантаны 1. однако биологическая активность этих соединений не описана. Известно применение в качестве иммунодепрессантов цито.статиков, например б-меркаптопури-; нов 2 .

Целью изобретения являетсярасширение средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается описыв аемыми новыми бис-JN- 1-(или 2)-адамантилЗ-пиперазидами -алифатических дикарбоновых кислот общей формулы

О о .

гдп R - 1-адамантил или 2-адамлнт«л,

п 2 или и.

Способ получения указанных выше соединений основан на известных методах 1 и заключается в том, что 1-(или 2)-адамантил -пиперазины подвергают взаимодействию с дихлорангидридами алифатических дикарбоновых Кислот в среде органического растворителя в присутствии соединений основного характера.

В качеств соединений основного характера можно использовать третичны амины (например, триэтиламин), Проведение процесса в присутствии соединений основного характера позволяет связать выделившийся при реакции хлористый водород. Для проведения процесса в качестве растворителя можно использовать хлороформ. Соединение указанной выше формулы можно получить также действием дихлорангидридов алифатических дикарбоновых кислот на дихлоргидраты (1-адамантил)-пиперазина или (2-адамантил)-пиперазина в среде высококипящего органического растворителя Образующиеся при этом хлоргидраты бис-(адамантил)-пиперазидов алифатических дикарбоновых кислот обрабатывают водным раствором щелочи, переводя их в основание. Кроме того, соединения указанной выше формулы можно получать конденсацией алифатических дикарбоновых кислот с 1-или 2-адамантилпипераЬинами в присутствии дициклогексилкарбодиимида.Конденсацию целесообраз но проводить при эквимолекулярном гоотношении компонентов в присутстви небольшого избытка дициклогексилкарбодиимида. .П р и м е р . 1. (2-адамантилпйперазид)-янтарной кислоты (16 Смесь 2 г хлоргидра:та N-(2-aдaмaнтил)-пиперазина 0,55 г дихлорангидрида янтарной кислоты и 7 мл триэтил амина в 20 мл хлороформа выдерживаю 12 ч при 25-20 с, затем кипятят 7ч с обратным холодильником. К охлажден ной, смеси добавляют эфир, насыщенны хлористым водородом, экстрагируют водой, водный слой насыщают бикарбо том натрия, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, раствор ют в бензоле, суилат сульфатом магни фильтруют, pactBOp упапивают Досуха и получают диамид {16,R -2-Ad, ) выход 70%, т.пл.215-21б°С (из метан ла) . Найдено, %. С 73,16; ri 9, 56; N 10,38 CgsHj N O, .,. Вычислено,%: С 73,52; ri 9,65; . N10,72 Найдено,%: С1 7,98 ,, . Вычислено,: С1 8,41, Структура соединения подтверждена данными ИК- и масс-спектров. Пример 2. (1-адаман. тил) -пиперазид -янтарной кислоты (1а). К смеси 1,7 г (1-адамантил)-пиперазина и 0,5 г янтарной кислот в 40 мл хлористого метилена при пер мешивании прибавляют по каплям раст вор 2,3 г дициклогексилкарбодиимида в 20 мл дихлорэтана, Выдержив ают п 20-25°С и перемешивании в течение 5 ч. По окончании выдержки реакционнуюма.ссу отфильтровывают, упарив ют в вакууме досуха, остаток затира н серном эфире и отфильтровывают. Полученный осадок растворяют в воде при подкислении соляной кислотой до слабокислой реакции. Кислый раствор подщелачивают аммиаком и экстрагируют амин бензолом. Бензольный экстракт упаривают досуха и получают 1,2 г (1а); выход 60,3%, считая на (1-адамантил)-пиперазин , т..пл, 252-254°С (из метанола). Найдено, %: С 73 , 46 ri 9 , 60 ; N 10,47 . Вычислено,%: С 73,52; ri 9,65; N 10,72 . Дихлоргидрат: т.пл. 295-293,5°С (из этанола). riaйдeнo, %: С1 12,05 , Сз.,Н5., О ВЕ.1числено,%: С1 11,94 71ииодметйлат: т.пл. 230-231°С из этанола). Найдено, %: 031,69 Вычислено,: 031,46 Пример 3.(2-адамантил) пиперазид -себациновой кислоты (1г). месь 2,0 г хлоргидрата Wадамантил)-пиперазина, 0,85 г дихлорнгидрида себациновой кислоты, 20 мл лороформа и 7 мл триэтиламина вьщеривают 16 ч при 20-25°С, затем кипяят 7 ч, охлаждают, добавляют эфир, асыщенный xлbpиcты 1 водородом. Проукт реакции экстрагируют водой. Водый слой насыщают бикарбонатом и отильтровывают. Остаток растворяют в ензоле, суиат над Mg-SQ., отфильтроывают от сульфата магния, отгоняют астворитель, перекристаллизовывают з метанола и получают 1,2 г (1 г) ыход 58,4% т.пл. 127,5-129°С. Найдено,: С 74,90; И .10,31; N 9,33 Сз8НбйН4,02 Вычислено,:С 75,20; Н 10,29; N 9,23 Дихлоргидрат: т.пл. 267-270с. , %: С1 10,41 C3aH64Clj, Вычислено,% С1 10,43 Аналогично получают (1-адаантил) -пиперазид -себациновой кисоты (IB); выход 57%, т.пл.141-143°С. Найдено, %: С 75 , 41; Н 10 , 23 ; N 9,62 , . СзеНб2 402 . Вычислено,: С 75,20; ri 10,29; N 9,23 Дихлоргидрат: т.пл. 224-226°С (из этанола). Найдено, ; С1 10,51 СзеН й лОг-2rfCl Вычислено,: С1 10,43 Биологическую активность указанных выше соединений определяли по способности влиять на иммунитет у животных . Для этогЬ мьшией весом 20 г иммунизировали отмытыми эритроцитами барана (стандартный антиген), вводимыми внутрибрюшинно по 0,5 мл 5 взвеси,а на пятый день после антигенного стимула у животных брали кровь, в сыворотке которой общепринятыми методами на микротитраторе Такачи определяли титры антител (гемолизинов и гемаглютининов). Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в различных дозах с использованием схем, указанных В таблице с результатами опытов. Наряду с показателями титров антител, выраженных в виде супрессивного индекса

- средний титр антил в 2 в опыте

СИ

- средний титр антил в

Eog 2 в контроле учитывали и токсичность (соотношение погибших и живых мышей), Данные испытаний приведены в таблице.

Установлено, что заявленные вещесва в весьма низких дозах,существенно меньших, чем летальные (1/100 от ), не вызывающих заметных токсических явлений, оказывают значительное иммунодепрессивное действие, выражающееся в снижении титров йнтител в крови мымей. При применении низких доз наблюдается низкий СИ(0,3

Обращает на себя внимание принципиальное различие зависимости иммунодепрессивного эффекта от дозы у этих веществ по сравнению с любыми известными им lyнoдёпpeccaнтaми-uитостатиками. Для всех иммунодепрессантов (например, для эталонного 6-г« еркаптопурина) характерна увеличение действия на имунный ответ в зависимости от возрастания дозы, Описьшаемые соединения действуют принципиально иным образом, В высоких дозах иммунодепрессия не только не усиливается, но даже ослабляется.

Формула изобретения Бис-{м- 1- или 2) адамантйл - 40 пиперазиды -алифатических дикарбоновых кислот общей формулы О о / п II Г I -TfJ-C-(CH2)n-C-/ N-R где R - 1-адамантил или 2-адамантил, п 5 2 или 8, 45 обладающие иммунодепрессивной активностью, . Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1,Авторское свидетельство СССР 449582, кл.С 07 С 103/20, 1975 (непублик). 2,Ковалев И.Е., Сергеев П.В. Введение в иммунофармакологию, Казань, Казанский унчверситет, 1972, с, 83,