Способ получения производных фенотиазина Советский патент 1959 года по МПК C07D417/06 

Предлагается способ получения новых производных фенотиазина, которые могут служить седативными, противорвотными и антигистаминными средствами.

Строение соединений может быть изображено общей формулой:

M3N N(CH,),CON(

где , CN; ,2; R и , алкил, фенил, пиперидиновая или пир. ролидиновая группа.

Осуществление способа достигается конденсацией производных фснотиазина, отвечающих общей формуле

,R

с замещенными амидами хлоркарбоновых кислот, имеющих общую

/R формулу C1(CH2)«CON( , где ,2

Пример 1. В колбе с обратнымхолодильником нагревают при перемещивании в течение 20 час. 9 г (3 -хлорфенотиазинил-10)-пропил -пиперазина с 3,3 г N-диметилхлорацетамида, 2 г безводного углекислого калия и 75 мл абсолютного толуола. Добавляют 100 мл дистиллированной воды и промывают толуольный раствор сначала 50 мл воды, затем 30 мл. Толуольный раствор взбалтывают с 50 мл соляной кислоты. Кислый водный слой декантируют, вытесняют основание добавкой 20 мл раствора едкого натра уд. в. 1,33 и экстрагирзют основание эфиром трижды по 50 мл. Эфирный слой высушивают над Na2SO4. После отгонки растворителя получают 11 г основания при добавлении эфира, насыщенного хлористым водородом, основание превращают в хлоргидрат, из которого выделяют чистое основание известными приемами. После перекристаллизации из гептана получают 7 г (3 -хлорфенотиазинил-10)пропил -4-(диметилкарбамилметил)-пиперазина с т. пл. 134°.

Пример 2. Нагревают с обратным холодильником при перемещивании в течение 20 час. 7,2 г (3 -хлорфенотиазинил-10)-пропил -пиперазина с 2,1 г хлорацетамида, 2,8 г углекислого калия и 75 мл абсолютного толуола. Приливают 100 мл дистиллированной воды и промывают толуольный раствор 50 мл и 30 мл воды. Толуольную фазу взбалтывают с 50 мл 10%-ной соляной кислоты. Кислую водную жидкость сливают, подщелачивают ее 20 мл раствора едкого натра (уд. в 1,33) и экстрагируют основание хлороформом (три раза по 50 мл}. Хлороформный слой сушат над прокаленным сернокислым натрием и выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Всего получается 6 г (3 -хлорфенотиазинил-10)-пропил -4-(карбамилметил)-пиперазина ст. пл. 134.

Пример. 3. Операция проводится таким же образом, как описано в примере 2, но вместо хлорацетамида применяется 2-хлорпропионамид в количестве 2,15 г. Путем перекристаллизации конечного продукта из смеси циклогексана и бензола получают 6,5 г (3 -хлорфенотиазинил10)-пропил -4-(карбамилэти:г)-пиперазина с т. пл. 128°.

Пример. 4. Операция проводится также, как в примере 2, но с применением 2,8 г (М-диметилхлор)-пропиопамида. При действии малеиновой кислоты в этилацетате получается 5,3 г кислого дималеината (3 -хлорфенотиазинш1- 10) -пропил - 4- (диметилкарбамилэтил)пиперазина с т. пл. 180°.

Пример 5. Операция проводится так же, как в примере 2, но с применением 3 з N-диэтилхлорацетамида. Получается 7 г сырого основания, которое превращают в хлоргидрат в изопропиловом спирте. Выход 5,5 г дихлоргидрата (3 -хлорфенотиазинил-10)-пропил -4-(карбамилэтил)-пиперазина с т. пл. 128.

.1/

NH

П р и м ер 6. Реакция проводится так же, как в примере 2, но с применением 3,3 г хлорацетоморфолида. Пос.ш перекриста.лл зации из этилацетата получается 6,4 г (3 -хлорфенотиазинил-10)-пропил -морфолинокарбонилметил-пиперазина с т. пл. 128.

Пример 7. Поступают так же, как в примере 2, по с применением 3,2 г хлорацетопиперидида. Получается сырое основание, превращаемое в хлоргидрат в изопропиловом спирте. Выход 4,8 г дихлоргидрата (3 -хлорфепотиазинил-10)-пропил -4-(пииеридипокарбонилметил) -пиперазина с т. пл. 225

Пример 8. Поступают также, как в примере 2, но с применеппем 3,0 г хлорацетопирролидида. Получается 8 г сырого основания, из которого в изопропиловом спирте выделяют дихлоргидрат (3 -хлорфенотиазинил-10) -пропил -4- (пирролидинокарбонилметил) -пиперазинас

т. пл. 245°.

Пример 9. Пагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 час. 11 гЗ-(3 -метоксифенотиазинил-10)-пропилтолуолпарасульфоната с 4,6 г 1-(диметилкарбамплметил)-пиперазина и 3,5 г углекислого калия в 75 лог метилэтилкетона. Отгоняют 60 мл метплэтилкетона и растворяют органическое вещество в 50 мл хлороформа. Хлороформный слой промывают дважды водой по 25 мл. Его взбалтывают с 60 мл нормальной соляной киатоты. Водную фазу сливают, вытесняют из нее основание действием едкого натра (15 .ил раствора уд. в. 1,33) и экстрагируют основание хлороформом (3X20 мл). Хлороформный слой сушат над прокаленным сер}шкислым натрием и отгоняют растворитель.

Основание превращают в хлоргидраг в изопропилозом спирте. Хлоргидрат этот плавится при 225°. Из него вытесняют основание, которое перекристаллизовывают из эфира. Получается 4,3 г (3 -метоксифенотиазинил-10) -пропил -4- (диметилкарбамилметил) -пиперазина.

Пеобходимый 1-(диметклкарбамилметпл)-пиперазпн получают нагреванием с обратным холодильником 24,4 г N-диметилхлорацетамида с 69 г безводного пиперазина, 30 г йодистого натрия и 800 мл метилэтилкетона в течение 16 час. Отгоняют 780 .л К|етилэтилкетона п растворяют органичеекое вещество в 200 мл бензола; по охлаждении отфильтровывчют избыток пиперазина и перегоняют в вакууме. Отгоняется 1-(.а,иметплкарбамилметил)-пиперазии, кипящий при 105-109 при остаточном давлении 0,3 мм рт. ст.

При мер 10. Поступают так же, как и в примере 9, причем нагревают в течение 17 час. с обратным холодильником 11,2 г 1-(3-хлорфенотиазинил-10)-2-пропил-паратолуолеульфоиата и т. д. Получается 3,5 г (3 -хлорфенотиазииил- 10) -пропил -4- (диметилкарбамилметил)пиперазина, дихлоргидрат которого, полученньп в изопропиловом спирте, плавитея при 230.

П ример 11. Нагревают с обратным холодильником при перемещивании в течение 16 час. 6,5 г 10-(2-хлорэтил)-феиотиазина с 4.6 г 1-(диметилкарбамилметил)-пииеразина и 3,5 г углекислого калия в 75 мл ксчлола. Путем осуществления указанных превращений получают 9 г сырого основания, которое превращают для очистки в дих,1оргидрат действием раствора .хлорводорода в этиловом спирте. Из этого ди.хлоргидрата, который плавится при 215°, выделяют свободное основание И1елочью. (фенотиазинил-10)-этил -4- (диметилкарбамилметил) - пиперазин с т. пл. 95°.

Пример 12. Нагревают с обратным холодильником при перемещиваиии в течение 4 час. 6 г 3-диметилсульфамидофенотиазипа с 50 мл ксилола и 1 г амида натрия. Затем по каплям приливают в теченне получаса 5,5 г 1-(3-хлорпропил)-4-(диметилкарбамилметил) -пинеразинп.

- 3 -ль 122733

N° 122753

pacTBOpeiiiioro в 30 мл ксилола. Нагревание с обратным холодильником продолжают еще в течение 16 час. По указанному выделяют 5 г (3диметилсульфамидсфенотиазинил-10) - нропил -4 - (диметилкарбамилметил)-пиперазина, который превращают в диметансульфонат с т. пл. 165°.

На 31 г 1-(3-океипропил)-4-(диметилкарбамилметил)-пиперазина превращают в хлоргидрат и действуют па него 18 г хлористого тионила в 300 viw хлороформа. При этом получается 43 а дихлоргидрата l-(3xлopпpoпил)-4-(димeтилкapбaмилмeтил)-пннepaзинa ст. пл. 225, свободное основание которого использовано для синтеза.

Указанный 1-(3-оксипропил)-4-(диметилкарбамилметил) -ниперазии с т. кип. 172° при 0,4 мм рт. ст., в количестве 31,5г можно получить введением в реакцию 15,7 г 1-хлорпропанола-З при 130° с 59 г Ы-(диметилкарбамилметил)-пиперазина. Можно тот же продукт получить также и действием К -диметилхлорацета Мида на 1-(3-оксипропил)-пиперазин.

Пример 13. В течение 7 час. нагревают на водяной бане с обратным холодильником 2,2 г 1- 3-{3 -хлорфенотиазинил-10)-пропил -4-(пирролидинокарбонилметил)-пиперазина с 20 мл йодистого метила. Путем выпаривания получается 2,7 г дийодметилата указанного coeдинeни ;, который после перекристаллизации из 95-ного этилового спирта плавится при 242.

Пример 14. В течение 7 час. нагревают на водяной бане с обратным холодильником при перемещивании 1,2 г дихлоргидрата (3 хлорфенотиазинил-10) -пропил -4-(карбометоксиметил)-пиперазина с 10 мл пиперидина. Выпаривают в вакууме, растворяют в воде и обрабатывают сначала щелочью, затем хлороформом. Раствор концентрируют и превращают в хлоргидрат действием раствора хлорводорода в эфире; реакция осуществляется в изопропиловом спирте. Получается 0,7 г дихлоргидрата (3 -хлорфенотиазинил-10)-пропил -4-(пиперидинокарбонилметил)-пмцеразина с т. пл. 225

Дихлоргидрат (3 -хлорфенотиазинил-10)-пропил -4- (карбомегоксиметил)-пиперазина с т. пл. 220° в количестве 6,2 г получается путем нагревания с обратным холодильником в течение 8 час. 9 г (3 -хлорфенотиазинил-10)-пропил -пиперазина с 3,8 г метилового эфира хлоруксусной кислоты и 3,9 г углекнслого калия в 75 мл метилэтилкетоиа. После этого выделяют указанное основание и превращают его в хлоргидрат в изоиропиловом спирте действием раствора хлорводорода в эфире.

Пример 15. В течение 10 час. нагревают при перемешивании с обратным холодильником 7,2 г (3 -хлорфенотиазинил-10)-прОПил -пиперазина с 2,2 N-метилхлорацетамида, 2,8 г углекислого калия и 75 мл толуола. Затем добавляют 100 мл дистиллированной воды и разделяют слои. Толуольпую фазу взбалтывают с 50 мл 10%-ного раствора соляной кислоты, вытесняют основание действием щелочи и экстрагируют хлороформом. Выпаривают растворитель, растворяют основание в изопропиловом спирте и обрабатывают его эфирным раствором хлорводорода. Получается 6,3 г дихлоргидрата (3 -хлорфенотиазинил-10)-пропил 4-(метилкарбамилметил)-пиперазина с т. пл. 220°.

Пример 16. Поступают так же, как в примере 15, но с применением 3,5 г N-циклогексилхлорацетамида. Получается 7 г (3 -хлорфенотиазинил-10)-цропил -4-(циклогексилкарбамилметил)-пиперазина, который плавитея при 130° после перекристаллизации из эти.лацетата.

Пример 17. Поступают так же, как в примере 15 с применением 4 г бензилхлорацетамида. Выход - И г дихлоргидрата (3 -хлорфенотиазинил-10)-пропил -4-(бензилкарбамилметил)-пиперазина с т. пл. 228