тил) аминоэтанола, т. пл. 117-ИЭ (пз
75%-ного водного изопропанола).
Найдено, %: С 69,15; Н 7,82; N 8,70
CigHseNaOs.
Вычислено, %: С 69,05; Н 7,94; N 8,48.
Раствор 10,3 г этого амина в 200 мл метанола гидрируют нзд скелетным никелем при атмосферном давлении и комнатной температуре до прекращения поглощения водорода. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют в 65 мл 20%-ной серной кислоты ii диазотируют, прибавляя раствор. 2,3 г нитрита натрия в 25 мл воды. Соль диазоння разлагают выливанием в 70 мл 5%-иого раствора серной кислоты, нагретой до кипения. Полученный раствор нейтрализуют водным аммиаком и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат сульфатом натрия, Зшаривают досуха и выделяют 6,0 г 1-(моксифенил)-2-(1-адамантнлметил) аминоэтанола, т. пл. 137-139° (из 80 изопронанола), его обрабатывают спиртоиым хлористым водородом и получают хлор гидрат 1(м-оксифенил)-2-(1-адамантилметил)- амнноэтанола, т. пл. 226-228° (из смеси изопропанол-эфир).
Найдено, %: С 67,27; Н 8,26; N 4,45; С1 10,58 Ci9H28CiNO2. Вычислено, %: С 67,54; Н 8,35; N 4,15, С1 10,49.
Нример 2. Хлоргидрат 1-(м-оксифенил)2-(1-адамантил) аминоэтанола.
Смесь 6,5 г окиси м-нитростирола, 30 г хлоргидрата 1-аминоадамантана и 6,4 г едкого натра кипятят в течение 3-х часов. Выпавший осадок отфильтровывают, раствор упаривают досуха, остаток промывают 250 мл эфира и 30 мл 10%-ного едкого натра. Получают 7,45 г 1-(м-нитрофенил)-2(1-эдамантил)-аминоэтанола с т. пл. 144146°. Гндрирование и диазотирование его проводят аналогично предыдущему и получают 3 г хлоргидрата 1-(м-оксифенил)-2(1-адамантил)-аминоэтанола, т. пл. 219221° (из изопропанола).
Найдено, %: С 6б,84; Н 7,96; N 4,45; CI 10,90 Ci8H23ClNO2. Вычислено, %: С 66,75; Н 8,09; N 4,32 С1 10,95.
Пример 3. Хлоргидрат 1-(п-оксифенил)2-(1-адамантнл)-аминоэтанола.
Раствор 24 г хлоргидрата 1-адамантиламина в воде обрабатывают 10%-ным раствором щелочи, экстрагируют бензолом, экстракт упаривают. К раствору остатка в 100 мл спирта нрибавляют 7,0 г окиси н-нитростирола Н кипятят смесь 7 часов. Выпавщий осадок отфильтровывают, промывают спиртом и получают 7,0 г 1-(п-нитрофенил)-2(1-адамантил)-аминоэтанола, т. пл. 149- 150°. 8,41 г его гидрируют как описано выше в растворе метанол-этнлацетат (1:1) и получают 1-(п-аминофенил)-2-(1-адамантил) аминоэтанол с выходом 84%, т. пл. 115- 116°. К суспензии 9,5 г амина в 50 мл 16%ной серной кислоты при 0° приливают
раствор 2,42 г нитрата натрпя в 12 мл воды. Соль диазония разлагают выливанием реакционной смесн в 80 л кипящей воды. Полученный раствор нейтрализуют углекислым кальцием, фильтрат подщелачивают уклекислым натрием до рН 10 и охлаждат. Выпавший осадок отфильтровыв ают, растворяют в 20 мл спирта, прибавляют к нему эфирный раствор хлористого водорода до прекращения выпадения осадка. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают пз метанола п . получают 1,45 г хлоргидрата 1-(н-оксифенил)-2-(Гадамантил)-аминоэтенола, т. пл. 172-173
(разл.)
Найдено, %; С 66,49; Н 8,27; С1 10,49, Ci8H26ClN02. Вычислено %: С 66,75; Н 8,09; С1 10,95.
Пример 4. Хлоргидрат 1-(м-оксифенил)2- (2-адамантил) -аминоэтанола.
К раствору 3,4 г основания Шиффа, полученного из 1-(м-оксифенил)-2 аминоэтанола и адамантанона, в 70 мл метанола посI 9
г боргидрида наттепенно нрисыпают
рия и выдерживают смесь 20 мин при 40- 50°. После подкнсления реакционной массы раствором хлористого водорода в эфире ее фильтруют, фильтрат упаривают досуха, остаток кристаллизуют из обсолютного изопропанола и получают 2,95 г хлоргидрата 1- (м-оксифеннл) -2- (2-адамантил) - аминоэтанола, т. пл. 204-206°.
Найдено, %: С 66,63; Н 8,50; N 4,09; С1 10,64 Ci8H,eClNO2. Вычислено, %: С 66,75;
Н 8,09; N 4,32; С1 10,95.
В результате испытаний соединений I 19- 63 Хлоргидрат 1-(м-оксифенил)-2-(2-адамантил)-аминоэтанола; П 19-464, хлоргидрат 1-(м-оксифенил) -2- (1-адамантилметил)-аминоэтанола; III 19-465 хлоргидрат 1-(м-оксифенил) -2- (Г-адамантил)аминоэтанола; IV |19-478, Хлоргидрат 1(п-нитрофенил) -2- (1-ада.1антилметил-аминоэтанол); V fl9-480, хлоргидрат 1-(п-оксифенил)-2-(Г-адамантил)-аминоэтанол использовались здоровые лабораторные животные, достигшие половой зрелости.
Токсичность при однократном введении определялась на белых мышах, растворимые в воде соединения вводились внутрибрюшинно, нерастворимые вводились в виде взвеси в 2%-ном крахмальном клейстере в желудок. Показатели токсичности вычисляли по Литчфилду и нлкоксону.
Поверхностная ансстсзня нсследовалась на роговице глаз кроликов по А. Я. Самойлову, инфильтрацгюнная на морских свинках по Бюльбрннг-Уэйд и болевым методом по В. В. Закусову. Раздражающее действие
определялось по методу Р. А. Вейса на кроликах-альбиносах.
Влияние на объемную скорость коронарного кровотока Н артериальное давление лсследовались в опытах на кошках по методу П. В. Кавериной. Протизоаритмическая
активность выявлялась иа препарате изолироваппого ушка сердца морских свинок и на крысах с использованием хлоркальциевой и аконитиновой моделей нарушения сердечного ритма.
Результаты по токсичности для мышей при однократном введении представлены в табл. 1.
Т а б л 11 ц а 1
Результаты по местпоапестезпрующей активности изучаемых соединений при поверхностном методе обезболивания представлены в табл. 2.
Таблица 2
Индекс аиестезип,
Индекс анестезии, 0,5%-ныГ1 раствор 1%-11ый рястпор
110.75(71,55-149.95)
161.25(119,23-173,22) 140.75(105,26-175,2.1) 151,3(123,39,39-179,2)
113,2(89,1-137,3)
121,0(38,62-153,30)
велось в течение 1 часа. В опытах по В. В. Закусову каждый препарат испытывался на 8 кроликах.
При исследовании раздражающего действия у изучаемых соедпиенпй оказалось, что оно очень слабо выражено в 0.25% и слабо выражено в 0,5% концентрациях.
На артериальное давление и объемную скорость коронарного кровотока соединения I, II, III в дозах, составляющих 2,5-5% от ЛДза ирн внутривенном Бзеденин существениого влияиия не оказывали. Лишь сразу нОСле введения паблюдалОСь краткозременно-е (до 2-х минут) незначительное сннженпе артериального давления, коронар.ный кровоток в части опытов незначительно увеличивался, в большинстве же случаев не изменялся.
Результаты протнвоаритмнческой активности И1сследувмых соодПИений в онытах на крысах прИ ако1Нит1П овой и хлоркальниевой аритмиях иоказывают, что соностав нмы с нрот.ивоаригМНческим зффектОМ нсоокап намида (см. табл. 4).
Таблица 4
. Более активными при инфнльтрациопной анестезии оказались производные 1-(фенил)-2-адамантил-амипоэтанола. Как в опытах на морских свинках, так и в опытах на кроликах, они в равных (0,45%) концентрациях превосходят эффект новокаина. Результаты показаны в табл. 3.
Таблица 3
Примечание. В опытах на морских свинках каледый препарат исследовался на 12 полях, наблюдение
Пр ил1ечаине. Иснытуемые соединения вводились в дозах, составляюниьх 10% от ЛДао, «овокаин в дозе 50 мпкг. РастворИмые в воде веществ-а вводились внутривенно, нерастворимые - внутрижелудочио.
При псследованп.и влияния соединений I, II и новокаинамнда на рефрактерный период изолированного ушка сердца морской свинки установлено, что минимальные концентрации, увеличива ои№е рефракторный периодНа 15% составляют: 1) 9,28,10-6 (3,9.10-5 -од1 10-5); п) 4,14. .10-5 (5,03.10-5-2,34.10-6) Новокаинамнда-4,23.10-5 (4,05.10-5-4,41.Ю--) моль/л. Таким образом, пронз&одные 1-фе1Шл-2адамантиламиноэтанола I 19-4631; II 19-464 и III 19--435 обладают апестозирующим действием, превосходящим эффект ноеокаииамида при аконитовой и хлоркальциевой аритмиях у крыс и в опытах на изолированном уш.ке предсердий морских свинок (соединения I и II).
Формула изобретения Хлоргидраты N-адамантилЬНых н роизВОД1НЫХ 1-(оКСифеннл)-2-ам:шюэтанола обН1;ей формулы
)-СН -CH2--NHR,
ОН
ОН
где R 1-адамантнл, 2-адамантил, 1 -адамантнлметил,
обладающие местноанестезирующей и тн1воар:итмнческой активностью.
Источники информации, нрннятые во внимание нр:и экспертизе
