Способ получения производныхморфолина Советский патент 1976 года по МПК C07D265/30 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА

предпочтительно в среде разбавителя или раствори- i теля, например в метаноле, этаноле или диметилсульфоксиде. Гидролиз можно ускорить или закончить при помощи нагревания, например, до 100° С илиДо точки кипения растворителя.

Особо предаочтительными зна1ениями 82, пред ставляющего алкил с 1-6 yглepoдньnvш атомами, являются метил, этил, к - пропил или изопропил.{

Особо предпочтительными значениями Вз или

R4, представляющими галоген, являются фтор или

хлор, а дляНз или R4, представляющими алкил с

4 углеродными атомами, являются метил, этил, кпропил или к - бутил.

К предпочтительной группе соединений формуы 1 относятся те, у которых RI, RI и R4 представяют водород, а RS означает хлор или метокси-, етилтио- или трифторметильную группу.

Соответствующими солями производных моролина являются, например, хлоргидрат, бромгидат, фосфат или сульфат, или нитрат, ацетат, оксаат, метансульфонат, толуол - и - сульфонат, хартрат, малеат, глюконат или резинат.

Следует отметить, что выщеуказанные произодные морфолина обладают асимметрическим атомом углерода, отмеченным цифрой 2 в формуле 1, позтому подобное соединение может быть-выделено в виде рацемата и двух оптически активных изомеров.

Соединения в виде рацематов можно расщепить на оптически активные изомеры известными способами. Разделение или расщепление можно осуществлять, используя само рацематическое соединение, или его рацематическое промежуточное соединение, используемое для получения целевого соединения..

Исходное соединение формулы И может быть получено реакцией 2 - толуол - и - сульфонилоксиметилморфолина, или его соответствующего 4 ацил - или 4 - защищенного производного, с замещенным анилином или N - ациланилином, с последующим удалением защитной группы.

Пример. К раствору 1,7 г 4 - бензил - 2 - (3-метилтиоанилин) - метилморфолина в 50 мл толуола прибавляют 1 мл Тексаметилфосфортриамида, а затем 1,5 мл фенилхлорформиата. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение

18час, потом отгоняют толуол при пониженном

. давлении, маслянистый остаток растворяют в эфире

и промьшают последовательно эфирный раствор 5 раствором гидроокиси натрия, водой, соляной кислотой и водой перёд с )Лшкой над безводным сульфатом магния. При вьшаривании досуха отфильтрованного эфирного раствора получают желтое масло - 2,4 г 2 - (3 - метилтиоанилин) - метил - 4

10 -феноксикарбонилморфолина, которое растворяют в 20 мл диметилсульфоксида и прибавляют этот раствор к раствору метилсульфинилметида натрия (приготовленного обычным способом из 2,4 г гидрида натрия и 50 мл диметилсульфоксида). Затем

16 прибавляют 1,8 мл воды, когда температура смеси поднимается примерно до 60° С. Раствор перемецщвают в течение f час и выливают В воду; содержащую лед, смесь экстрагируют эфиром (3 100мл). Эфирный раствор промывают водой,

20 сущат над сульфатом магния и фильтруют, обрабатьшают фильтрат эфирным раствором щавелевой кислоть для осаждения оксалата 2 - (3 - метилтиоанилин) метилморфолина; т.пл. 114-115°С (после перекристаллизации из ацетона).

25

Исходньш продукт для описанного выше спосо6z может быть ползчен следующим образом.

Смесь 13 г 3 - метилтиоанилина и 18,6г 4 ЭО-бензил 2 - толуол - и - сульфонилоксиметилморфолина перемещивают при нагревании на водяной бане (95 С) в атмосфере азота в течение 24 час. Охлаждают смесь и прибавляют эфир. Собирают полученный таким образом твердый продукт и 80 перёкристаллизовьшают его из этилацетата, получая толуол - п - сульфонат-4 - бензил 2 - (3 - метилтиоаналин) - метилморфолина т. пл. 98-101°С. Из этой соли обычными методами можно выделить свободное основание. 40

П р И м е р 2. Повторяют методику примера 1,

используя соответствующий замещенный 4 - бензил

- 2 - анилинометилморфолин вместо 4 - бензил - 2 -(3 - метилтиоанилин) - метилморфолина и полу45 чаютсоединения,приведенные в табл. 1.

Таблица

-CHj

)

Исходные продукты для описанного выше способа могут быть получены при повторении способа, описанного во второй части примера I, используя

соответствующий замещенньш анилин вместо 3 метитиоанилина. Таким образом получают соединения, приведенные в табл. 2. Таблица 2

i-CH.

CHjFh

Формула изобретения

,Ь- «-сн.

где RI - водород;

RI - водород или алкйльный радикал с 1-6 атомами углерода;

RS - атом галоида, алкйльный радикал с 1-4 атомами углерода, метокси-, метилтио- или. трифторметильньш радикал

R4 - водород или трифторметильньш радикал,

или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы 11

If5

О

И-Шг

Т

где Ra и R4 имеют вышеуказанные значения;

RS - водород или ацильный радикал, содержащий не более 11 атомов углерода;

Вб - водород, алкнльный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, или аиильный радикал, содержащий не более 11 атомов углерод, при условии, что когда R, - водород, то Re - ащш, содержащий не более 11 атомов углерода, подвергают гидролизу известным способом с последую1цим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли обычными при емами.

2. Способ по п. 1, о т ли чающийся тем, что процесс ведут в среде разбавителя или растворителя.