Способ получения производных фенилуксусной кислоты или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07C57/32 A61K31/192 A61P29/00 

Изобретение относятся к сп(.,ь получения новых производных фепцлуксусной кислоты общей формулы СНг coon гдй к фенил, замещенный хлором, фтором или низшим алкилом оЗ водород; R - амино-, низшая алкиламино или ациламиногруппа; А - оксигруппа, а также к их солям. Соединения формулы (I) обладают противовоспалительным, болеутоляю1ЦИМ и жаропонижающим свойствами. Известны -paзлич Je производные фенилуксусных кислот, в частности ароилэамещенные фенилуксусные кислоты формулы где Аг - находящиеся в м- или п-по ложении к уксуснокислотно группе радикалы тиенил-2, замещенный или замеи1енный низшей алкильной группой или атомом галоида, лиридил-3, нафтил-2; водород, галоид или низши алкил; водород, аллил или низший алкил; водород или низший алкил; или оксигруппа, С -Cg-алкоксигруппа, низшая алкоксигруппа, пипери диногруппа, оксиэтиламиногруппа, 2-тилзолинилс1миногруппа или гидроксиламиногруппа, заключа схципся в том, что соединение формулы г- A C04 J -C-COOR где Аг, R и R2 имеют указанные значения;R- низший алкил, псдвергают щелочному гидролизу, полу ченные целевые продукты обладают высокой биологической активностью ij Целью изобретения является расширение ассортимента средств, воздейст вующих на живой организм. Поставленная цель достигается спо собом (ocHOBaHHf.jM на реакции получения замещенных уксусных кислот путем гидролиза эфиров соответствующих кислот 2 ., получения производных ФПНИЛУКСУ1М С : KUCJIOTIJ ({jOpfiVJIbl (I), заключаклциПся в том, что сложпми эфкр фенилуксуспол кислоты формулы сн,соок, где Р. имеют указанные значения;Н - низший алкил; подвергают гидролизу в присутствии сильного основания и целевой продукт В1 1деляют в свободном виде или в виде соли. П р и, м е р 1. (1) Получение этил-2- 2-амино-З-(2-фторфенокси)-фенил -ацетата. Смесь порошка железа (6 г), хлористого адф-1ония (0,6 г), этанола (40 мл), воды (20 мл) и этил-2- 2-нитро-3-(2-фторфенокси )-фенилЗ-ацетата (6,5 г) в течение 5 мин перемешивают в условиях слабого кипячения, а затем смесь перемешивают в течение 1,5 ч при той же температуре. Реакционную смесь отфильтровывают при нагревании и этанол отгоняют из фильтрата под вакуумом. К остатку приливают воду и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой и осушают сульфатом магния, диэтиловый эфир отгоняют под вакуумом, в результате чего получают маслянистый остаток указанного соединения (5,7 г). ИК (пленка), см: 3450, 3400, 1730, 1260. ЯМР (DMSO-d,): 3(ч. на 1,18 (3H,t,I 7 ГЦ); 3,67 (2H,S); 4,13 (2Н, q, I 7 Гц); 4,85 (2H,S); 6,50-7,60 (7H,m). (2) Получение 2- 2-амино-З-(2-фторфенокси )-фeнилJ-уксусной кислоты и ее натриевой йоли. Смесь этил-2- 2-а71ино-3-(2-фторфенокси)-фенил -ацетата (5,7 г), гидроксида натрия (1,7 г), воды (25 мл) и диоксана (25 f/ш) кипятят в течение 16 ч при перемешивании. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и диоксан отгоняют под вакуумом. К остатку добавляют воду и смесь промывают диэтиловым эфиром. Цизтиловый эфир добавляют к водноу слою и рН смеси доводят до 3-4 с помощью 5%-ной серной кислоты. Слой диэтилового эфира отделяют, пpo Iывaют водой и осушают сульфатом магния а затем растворитель отгоняют под вакуумом, в результате чего получают 2- 2-амино-З-(2-фторфенокси )-фенилЗ -уксусную кислоту (7 г). Этот сырой продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетата и н-гексана и получают чистое соединение (3,6 г), т.пл. 122-123С.

Полученное таким образом соединение растьоряют в растворе бикарбоната натрия (1,16 г), в воде (50 глл) и фильтруют, фильтрат лиофилизиругот и получают 2- 2-aминo-3-(2-фтopфeнoккcи)-фeнил -ацетат натрия (3,.9 г), т.пл. 123-133°С.

Пример 2. (1). Получение этил-2- 2-.амино-3-(4-хлорфенокси )-фенил -ацетата.

Смесь порошка железа (5,8 г),

хлористого аммония (0,6 г), этанола (60 мл), воды (30 мл) и этил -нитро-3-(4-хпорфенокси)-фенил -аце.тата (7,0 г) обрабатывают тем же Способом, что описан в 1-(1) в результате чего получают маслянистый остаток указанного соединения (5,9 г).

,ИК (пленка), см : 3450, 3400, 1730 и 1230..

ЯМР (DMSO-d):(4. на млн) 1,27

(3H,t, Гц); 3,57 (2Н, S); 4,17 (2Н, q, Гц); 4,30 (2Н, широ:кая S); .6,37-7,37 (7Е,т).

(2). - Получение 2- 2-aI1инo-3-(4-xлopфeнoкcи)-фeнил -ацетата натрия.

Смесь этил 2- 2-аг1ино-3-(4-xлopфeнoкcи)-фeнилJ-aцeтaтa (5,9 j), гидроксида натрия ( г) и воды (50 мл) обрабатывают тем способом что описан в примере 1-(2). Получен ный остаток растворяют с этилацетато и получают белый порошок (2,2 г). Это вещество перекристаллизовывают из этанола и получают кристаллический порошок указанного соединения (1,3 г), т.пл. 222-225 с.

Пример 3. (1). Получение этил-2- 2-Ш1ино-3-(3-хлорфенокси)-фенил -ацетата.

Смесь порошка железа (3,8 г), хло риСтого аммония (0,4 г), этанола (40 мл), воды (20 мл) и этил 2- 2-ниpo-3-(3-xлopфeнoкcи)-фeнил -aцeтaтa (4,6 г) обрабатывают тем же способом, что описан в прш-аере 1-(1), в результате чего получают маслянистый остаток указанного соединения (4,0 г)

ИК (пленка), смЧ 3450, 3400, 1730 и 1230.

(2). Получение 2- 2-амино-3-(3-хлорфенокси )т-фенил -ацетата натрия.

Смесь этил-2- 2-амино-3-(3-хлорфенокси )-феншт -ацетата (4 г), гидросида натрия (1,05 г) и воды (30 мл) кипятят при перемешивании в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают этилацетатом. К водному раствору добавляют этилацетат., рН смеси доводят до 4-5 с попощью 5%-ноП серной кислоты. Слой этилацетата отделяют, промывают водой и сушат сульфатом магния, а затем растворитель отгоняют под вакуумом, в результате чего получают маслянистый остаток. Остаток растворяют в нас1лдень ом водном

растворе бикарбоната натрия и p iствор npONWBaraT этилацетаюм к выпарвают досуха пол вакуумом. растворяют р метаноле и профи-;ьтровывают. Фильтрат упаривают под вакуумом и остаток перекристаллизовивают из этил ацетата, в результате чего получают белые кристаллы указанного соединения (1,3 г), т.пл. 119-124°С.

Пример 4. (1). Получение этил-2- 2-амино-З-(2-хлорфенокси)-фенил -ацетата.

Смесь порошка железа (4,2 г),хлористого аммония (0,42 г), этанола (60 мл), воды (30 мл) и этил-2- нитро-3-( 2-хпорфенокси )-фенил -ацетата (5 г) Обрабатывают тем же способом, что описан в примере 1-(1), в результате чего получают маслянистый остаток указанного соединения (4,3 г)

ИК (пленка), смЧ 3450,3400 и 1730

(2). Получение 2- 2-амино-3-(2-xлopфeнoкcи)-фeнил -уксусной кислоты и ее натриевой соли.

Смесь этил 2- 2-амино-3-( 2-хлорфенокси)-фенил -ацетата (4,3 г), гидроксида натрия (1,1 г) и воды (50 мл) кипятят в течение 5 ч при перемешивании .Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и промывают диэтиловым эфиром. К водному раствору добавляют диэтиловый эфир и рН смеси доводятдо 4 с помощью 5%-ной серной кислоты. Слой диэтилового эфира отделяют, промывгоот водой и сушат сульфатом магния, а затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток (3,4 г) перекристаллизовывают из смеси бензола и н-гексана, в результате чего получают 2- 2-амино-З-(2-хлорфенокси-фенил -уксуснуй кислоту (1,9 г), т.пл. 8б-90°С.

Полученное таким образом соединение растворяют в растворе бикарбоната натрия (575 мг), в воде (50 мл) и фильтруют. Фильтрат лиофилизируют, в результате чего получают 2- 2-амино-3-(2-хлорфенокси)-фенил -ацетат натрия (1,9 г).

ИК (кВг), 3350,3200 и 1570.

ЯМР (DMSO-d6):3(ч.на-млн), 3,38 (2н,3); 5,10 (2Н, широкая S); 6,537,70 (7н,т).. .

Пример 5. (1) Получение этил-2- 2-амино-З-(3,4-дихлорфенокси-фенил -ацетата.

Смесь порошка железа (6,2 г), хлористого аммония (0,62 г), этанола (80 мл), воды (40 мл) и этил-2- 2-ниро-3-(3,4-дихлорфенокси)-фенил -ацетат (8 г) обрабатывают так же, как описано в примере 1-(1), в результате чего получают маслянистый остаток указанного соединения (7,2 г). .

ИК (пленка), c;vfi 3450 , 3400 и 1730 (2) Пол Чение 2- 2-амино-З-(3 , 4-дикл.орфенокси )-фенил -уксусной кислоты, и ее натриевой соли. Otecb 2 амино-3-(3, 4-ди{хлорфенокси)-фенил -ацетата (7,2 г) гидроксида натрия (1,7 г)и воды (50 ) обрабатывают так же, как описано в пр1-1 лере 4-(2). Полученный остаток растворяют с бензолом, выпавший осадок отфильтроззывают и высушиваюх, в результате чего получают 2- (3 ,4-дкхлорфенокси)-фенил -уксусную кислоту (4,2 г), т„пл, 125-127°С,

Полученные таким образом соединеF-зие растворякзт при нагревении в растворе бикарбоната натрия (1,08 г), S воде и фильтруют, получают 2(2- аглино-З- ( 3 ,4-дихлорфенокси ))енил} --ацетат натрия (4Д г), т.пл,200205°С.

Пример 6 (1).Получение ЗТШ1--2- 2 амино 3-(3,5-дихлсрфенокси ) фена-л -ацетата,

Смесь пЪрошка железа {7 г), хлорИСТОГО аммония (0,7 г), этанола. (80 мл), воды (40 мл) и этил-2-{ 2-нитро-З- (3 ,5-дихлорфенокси )-фенш1 -ацетата v7,6 г) обрабатышают так же, как описано в примере 1-(1)5 в реэультате чего получают указанное соединение (6,9 г),

ИК (пленка), 3450 ,3400 и 1730 . (2) Получение 2- 2-амино-3-(3,5.-дихлорфенокси)-фенил -уксусной кислоты и ее натриевой соли. .

Смесь этил-2 | 2-амино-3-{3;, 5-дихлорфенокси)фенилЗ-ацетата (6,9 г) гидроксида натрия (1,6 г) и воды (50 ) обрабатывают так же, как описано в пр.чмере 4-(2), Полученный остаток (6j2 г) кристаллизуют из смеси этилацетат и н-гексана и получают кристаллы 2- 2-амино-3-(3,5-дихлорфенокси )фенил -уксусной кислоты Г4,5 г), т«пл, 113-И5°С,

Полученное таким образом соединение (ЗД г) растворяют в растворе бикарбоната натрия (840 мг), в веде (60 мл) и фильтруют, фильтрат упаризают досуха под вакуумом и остаток перекристаллизовывают из этилацетата в результате чего получают 2- 2-амино-3(3 f5-дихлорфеноксй )-фенил -ацетат цатрия, т.пл. 184-191°С.

Пример 7. (1) Получение этил-2.2-амино-3- (2,3-дихлорфенокси)-фенил1 -ацетата.

Смесь порошка железа(4 г), хлористого аммония (0,4 г), этанола (50 г/ш (25 мл) и этил-2- С2-нитро-3- 2,3-яихлорфенокси )-фен илJ-ацетата (4,3 г обрабатывают так же, как описано в примере 1(1}, в результате чего получают маслянистый остаток указанного соединения (3,7 г).

ИК (пленка), 3500 , 3400 и 1730

(2) Папучение 2- 2-а ино-3-( 2 , 3-дхлорфенокси)-фенил -уксусной кислоты и ее натриевой соли.

Смесь этил-2- 2-амино-3-(2,3-дихлорфенокси)-фенил -адетата (3,7 г), гидроксида натрия (880 мг) и воды (50 h) обрабатывают так же,как описан в примере4- ( 2 ) , Полученный остаток рас- с бензолом, выпавшийосадок отфильтровывают и высушивают, в результате чего получают 2- 2-амино-З;-(2„3-дихлорфеНокси)-фенил -уксусную кислоту ( 2,65 г),

. ИК (КВг), см: 3400,3320, 2500 и 1700.

Полученное так1ш образом соединение растворяют в растворе бикарбонана. натрия (715 мг), и воде (60 мл) и профильтровывают. Оильтрат лиофилизируют,в результате чего получают 2- 2-амино-3-{2,3-дихлорфенокси)-фенил -ацетат натрия (2,2 г).

ИК (КВг), см: 3400 и 1570.

ЯМР (DMSO-d6):3(ч. на млн) 3,82 (2Н,3); 5,47 (2Н, широкая S); 6,427,47 (6Н,т).

Пример 8. 1) Получение этил-2- 2-амино-З-(2,4-дихлорфенокси )-фенилЗ -ацетата.

Сглесь порошка железа (3,6 г), хлористого аммония (0,36 г), этанола (50 ivui), воды (25 мп} и этил-2- 2-нитро-3-(2,4-дихлорфенокси)-фенил -ацетата (3,9 г) обрабатывают так же как описано в примере 1-(1), в резултате чего получают указанное соединение (3,5 г}.

ИК (пленка), см: 3450, 3400 и 1730 .

(2) Получение 2- 2-амино-3-(2,4-дихлорфенокси)-фенил } -уксусной кислоты и ее натриевой соли„

Смесь этил-2- 2-а11ино-3 (2 ,4-дихлорфенокси)-фенил -ацетата (3,1 г), 1Гидроксидс1 натрия (730 мг) и воды ;{40 мл) обрабатывают так же, как описано в пригдере 4-(2). Полученный остаток растворяют с бензолом,отфильтровывают и высушиваютJв результате чего получ;ают 2- 2-aминo-3-(2,4-диxлopфeнoкcи )- фенил -уксусную кислоту (2,1 г), т.пл. 123 .

Полученное таким образом соединение растворяют в растворе бикарбонат натрия (565 мг) в воде (50 i-m) и фильтруют. Фильтрат лиофилиаируют и получают 2- 2-а ШНо-3-( 2,4-дихлорфенокси)-фенил -ацетат натрия 2,2 г

ИК (КВг), 3350,3200 и 1570.

яда (DMSO-d6 ) :3(ч. на 4пн) 3,40 {2Н,3); 4,75 (2Н, широкая З); 6,377,74(бН,т).

П р и М-е р 9, (1) Получение этил 2- 2-амино-3-(о-толилокси )-фенил -ацетата.

Смесь порошка железа (2,1 г),хлористого аг/пмония (0,21 г), этанола (40 лл), воды (20 мл) и этил-2- 2-нитро-3-(о-толилокси)-фенил -ацетата (3,4 г) обрабатывают так же, как описано в примере 1-(1), в результать чего получают указанное соединение ( 3,1 г ), (пленка), см: 3470 ,3400 н 1730 Я1ЛР (CCli ) ;3(ч. на млн) 1,27 ,t, I 7 Гц;; 2,27 (3K,S); 3,53 12Н,3); 4,12 (2Н, q, I 7 Гц)«, 6,43-7,27 (7н,т). (2) Получение 2- 2-aминo-3-(o-тoлилoкcи )-фенилЗ-уксусной кислоты и ее натриевой соли. Смесь этил 2- 2-aминo-3-(o-тoлилoкcи )-фенил -ацетата (3,1 г), гидрок сида натрия (0,9 г), воды (20 мл) и диоксана (20 мл) обрабатывают так же как описано в примере 1-(2),в резуль тате чего получают кристаллы 2- |2-ам но-3-(6-толилокси)-фенил1-уксусной кислоты (2,0 г). Полученное таким образом соединение растворяют в раст ,воре бикарбоната натрия (0,343 г), в воде 50 глл при нагревании и фильтруют. Фильтрат лиофилизируют и получают 2- 2-амино-3-(о-толилокси)-фени -ацетат натрия (1,1 г), т. пл. ISffc, Пример 10. (1) Получение этил-2- 2-амино-3-(3,4-яиметилфенокси)-фенил -ацетата. Смесь порошка железа (3 г), хлористого агл/юния (0,3 г), этанола (40 мл), воды (20 мл) и этил-2- 2-ни ро-3-(3,4-диметилфенокси)-фeнил-J аце тата (3,6 г) обрабатывают так же, ка описано в примере 1-П)г в результате чего получают маслянистый остаток указанного соединения (3,2 г). ИК (пленка), смН; 3450,3400 и1730 (2) Получение 2- 2-амино-3-(3,4-диметилфенокси -фенил -уксуснойкислоты и ее натриевой соли. Ciyiecb этил 2-| 2-амино-3-(3 ,4-диметилфенокси)-фенилД-ацетата (3,2 г) гидроксида натрия (0,9 г) и воды (50 мл) обрабатывают так же, как опи сано в npm/iepe 4-(2). Полученный ост ток перекристаллизовывают из смеси бен зола и н-гексана, в результате чего получают 2- 2-амино-3-(3;4-диметилфенокси)-фенил -уксусную кислоту (2,1 г), т.пл. 90-92°С. Полученное такимобразом соединение растворяют в растворе биркабонат натрия (650 мг), в воде (50 мл) и фильтруют, -Фильтрат лиофилизируют и получают 2- 2-амино-З- (3 ; 4-диметилфенокси)-фенил1-ацетат натрия (2,2 г ИК (КВг), 3350,3200 и 1570. ЯМР (DMSO-d6 ) :5(ч. на млн) 2,15 (6Н, S); 3,33 (2H,S); 5,10 (2Н, широ кая S); 6,32-7,09 (Н6,т). При мер 11. (1) Смесь этил-2- 2-амино-З-(2-хлорфенокси)-фенил -ацетата (11,8 г), метилиодида (11,-9 г) и карбоната калия (10,7 г) в сухом д 1иетилформаглиде (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь выливают в воду (400 лп) и экстрагируют диэтшювьм эфиром (150 мл х2). Экстракт прО№лвают насьаденным раствором соли, осушают сульфатом магния и выпаривают под вакуумом. Маслянистый остаток помещают в колонку хром.атографа с селикаггпем и элюируют смесью бензола и н-гексана (1:1), в результате чего получают маслянистый остаток этил-2- 2-диметиламино-3-(2-хлорфенокси)-фенил -ацетата (7,4 г). ИК (жидкая пленка), см : 1730, 15.70, 1255 и 1160. ЯМР (СС14)-,5(ч. на млн) 1,20 (Зн, t, I 7 Гц): 2,75 (БН,3); 3,64 (2H,S); 4,10 (2Н, q, I 7 Гц): 6,507,48 (7н,т). (2) Раствор этил- 2-(2-димeтш aминo-3-) 2 хлорфеноксифеннл1-ацетата (7,4 г) в метаноле (50 мл) добавляют к раствору гидроксида калия (6,2 г) в метаноле (50 ил) и смесь кипятят при перемешивания в течение часа. Реакционную смесь выпаривают под Вакуумом и остаток растворяют в воде. Водный раствор подкисляют концентрированныгл эфиром. Экстракт проГЫвают насыщенным раствором соли, осушают сульфатом магния и выпаривают под вакуумом, в результате чего получают маслянис1Ъ1й остаток (6,8 г).Масло кристаллизуется при обработке 5%-ной соляной кислотой, в резуль-. тате чего получают гидрохлорид 2- 2-диметиламино-3-(2-хлорфенокси)-фенил -уксусной кислоты (5,5 г), т.пл. 181-183°С. Вычислено, %: С 53,35; Н 5,31} Н 3,88; С1 19,68; 5,00. N0 Cl2- Найдено, %: С 53,45; Н 5,26; N 3,91; С1 19,45; 5,04. Пример 12. (1) Раствор хлористого мезила (0,95 г) в пиридине (3 мл) добавляют к раствору этил-2 2-амино-З-(2-хлорфенокси)-фенил -ацетата (2,3 г) в пиридине (10 мл) и смесь перемешивают в течение часа. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (80 мл X 2). Экстракт промывают 5%-ной соляной кислотой (50 мл X 2) и насыщенным солевым раствором, осушают сульфатом магния, а затем выпаривают под вакуумом.Маслянистый остаток (2,5 г) кристаллизуется при обработке этанолом, в результате чего получают этил-2- 2-мезиламино-3-(2-хлорфенокси)-фенил -ацетат (0,7 г), т.пл. 145-149с. (2) Этил-2- 2-мезиламино-3-(2-хлорфенокси)-фенил -ацетат (0,8 г) растворяют в 1 н.растворе гидройсида натрия {10 ) при нагревании, рас вор оставляют стоять при, комнатно температуре в течение 10 мни. К ре ционной смеси добавляют воду (20 м смесь проь-ивают диэтиловнм эфиром, Водный раствор подкисляют концентр рованной соляной кислотой до рН 2. Выпавшие кристаллы отфильтровывают промывают водой и перекристаллиэов вают из бензола, в результате чего получают 2- 2-мезиламино-З-(2-хлор феяокси)-фенил2-уксусную кислоту (0,58 г), т.пл. isg-iea c. . Вычислено, %: С 50,64f Н 3,97; N 3,94; S 9,01; С1 9,97. С,5 Н,4 NOcSCl Найдено, % : С 50,94; Н 3,93; N 3,84; S 9,07; С1 10,15. Предлагаемые соединения обладают противовоспалительным, болеутоляющим и жаропонижающим действием. Метод испытания (1): В каждой подопытной группе использовано десять 5-недельных крыс самцов весом примерно 350 г каждая Со спинок каждого животного удаляли волосяной покров за 24 ч до проведения опыта. На чистую кожу прикреп ляли липкую ленту с 3-я небольшими отверстиями по 9 мм каждое и затем животных облучали, ультра-фиолетовым светом от УФ-лампы (500 В), расположенных на расстоянии 13 см от животного, в течение 80 с. Через два часа проводили оценку степени эрите мы по следующей шкале: 1,0: эритема с четкой границей} 0,5: эритема с размытой границей;. 0,0:. незначительная эритема. Вещества считались эффективными когда суммарная оценка трех точек составляла ниже 1,5. Каждую дозировку испытуемых соединений вводили орально в виде суспензии в 20 мл 0,5%-ного водного раствора метилцеллозольва. Половину из испытуемых образцов вводили за час до облучения, а вторую половину исследуемого раствора вводили непосредственно перед облучением. Полученные результаты представлены в табл.1. Таблица 1 Количество крыс Исследуемое соедис достигнутым нение, полученное эффектом при доз в примере 2 мг/кг 10 мг/к 910 . 810 510 Метод испытания (2), У крыс весом примерно 180 г удаляют желудок после того, как живот ных в течение ночи вьщерживали на голодной выдержке. Полоску желудочного донца суспендировали при начальном напряжении 0,6 г в 10 мл раствора Тиррда..:.В качестве спазмогена использована арахидоиовую кислоту (1,0 X Ю г/мл). Несколько доз испытуемого соединения добавляли в жидкость каждой ваийи за 15 мин перед введением арахидоновой кислоты. Измеряли величину контракции, вызванной арахидоновой кислотой и строили кривую зависимости доза - .-активность. Величину ЕДдокаждого исследуемого соединения получали интерполяцией кривой доза - активность. Полученные результаты представлены в табл. 2. Таблица2 Исследуемое соединение, полученное в примере 2,5 10 Метод испытания (3): Использовали особи мышей-самцов весом 24,0-32,0 г. Каждая подопытная группа состояла из 10 животных. Волевой синдром индуцировали внутрибрюшинньам введением 20 мл/кг 0,6%-ной кислоты. За каждым животным наблюдали 3-13 мин после введение уксусной кислоты и оценивали болевой синдром. Лекарственный препарат вводили орально за 60 мин перед введением уксусной кислоты. Сравнивали частоту болевых судорог в течение 10 мин у подвергнутый действию препарата животных и контрольных. Контро.льные животные получали только носитель. Испытуемые соединения, полученные в примере 4- (2), суспендировали в 0,5% метилцеллозольве. Значение ЕД рассчитывали по методу Литчфильда-Вилкоксона по програм- . ме ЭВМ. Вводимое оральное испытуемое соединение характеризовалось ингибирующим действием; зависящим от дозы, на болевой синхром, вызванной уксусной кислотой. Значение ЕД50 испытуемого соединения составило 18,6 мг/кг. Метод HcnbJTaFiHH (I): Особи крыс-самцов, TospacTOM 6 не дель и весом 164-235 г разделяли на 4 группы: А, В, л и в из 10 животных каждая и обрабатывали так, как показано ниже; Предварительная Обработк обработка Группа А Солевым раство0,5% мети ром целлюлозы (МЦ) 5% дрожжи БрюГруппа В 0,5% МЦ вера Группа А Солевым раство- Испытуекым ром- соединением Группа в 5% дрожжи Брю- Испытуемым верасоединением Испытуегюе соединение или 0,5% МЦ давали орально крысам через 4 ч посл подкожного введения 5% дрожжей Брю; ера или солевого раствора.Ректальную температуру измеряли с помощью термо пары, помещенной примерно на 4,55,0 см в прямую кишку за 4 ч до и че рез 1 и 2 ч после введения испытуемого соединения. Жаропонижающий эффект (%) испыту мого соединения на гипертермию, вызванную дрожжами Брювера через 1 и 2 после введения этого соединения, рас считывали по основной ректальной тем пературе (рект.т-ра) в каждой группе животных по формуле: Рект.т-ра Рект.т-ра Жаропони- .гр. в гр. А. жающий 1- -: хЮ Рект.т-ра Рект -т-ра эффект гр. В гр. А Все эксперименты проводили при комнатной температуре (22,0-22,5°С). Испытуемое соединение, полученное в примере 4-(2), растворяли в 0,5% МЦ в таком количестве, чтобы доза его составляла 10 и 100 мг/кг. а также суспендяровалн в 0,5г Ml, так, Чтоби доза его состапляла 320 мг/кг, лрожжи Брювера с спендировали в солевом растворе. Расчет значения ЕДсд осущес вляли по методу Литчфильда-Вилкоксона с пома-дью программы для ЭВМ. Статистический анализ отклонений между контрольными и подвергнутЕлми обработке группами проводили по методу Студента или методу Кохрана-Кокса с помощью ЭВМ. У животных, обработанных солевым раствором, испытуемое соединение при дозе его 10 мг/кг вызывало повышение, а при дозе 320 мг/кг снижение ректальной температуры через 1 ч после его введения, хотя оба изменения были незначительны. Через 2 ч после введения испытуемого соединения при дозах 100 и 320 мг/кг вызвало существенное снижение ректальной температуры. У животных, обработанных дрожжа 1И Брювера, испытуемое соединение показало жаропонижающее действие на гипертермию, вызванную дрожжами Брювера, при всех дозировках через 1 и 2 ч после его введения. Значения ЕД5о через 1 и 2 ч после введения составили соответственно 37,3 и 12,8 мг/кг. Активнедействующий ингредиент обычно можно вводить в дозах 10 100 мг, 1. - 4 раз в день в составе таких вьшускных форм, как таблетки, гранулы, порошки, капсулы, сиропы, растворы для инъекций, мази и т.п. Однако указанную дозу можно увеличить или снизить в зависимости от возраста, веса и состояния пациента или способа введения препарата. Указанные формы можно готовить обычным способом с использованием известных носителей и добавок.

Способ получения производных фенилуксусной кислоты общей формулы В-А где R - фенил, замещенный хлором, фтором или низшим алкилс ; R - водород; R3 -амино-, низшая алкиламиноили ациламиногруппа; А - оксигруппа,ч или их солей, отличающийс я тем, что сложный эфир фенилуксусной кислоты -общей формулы В-А VcHjCOOB где к- RниА имеют указанные значе4 R - НИЗШИЙ алкил, подвергают гидролизу в присутствии сильного основания и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. СЛ 00 4 jO