Способ получения нитроимидазолов или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D403/04 A61K31/4178 C07D233/30 C07D233/91 

(54)

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИТРОИМИДАЗОЛОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ HI, обозначая af.nniomianriffs aniatn, представляет собой, например, упомян 1Ъ1Й выше шгзпглй алкил, содержавдтй аштногрЗТЕг/, в частности третичную a yшнorpyIПP, Третнш ая я шчогруггиа - это, например, длш-зший алкнлашгп: Д-тз;1етилаьшн, N метил N этил - амп:;.; диэтгЕЯйп/гти, рд - /; -лропяламин или ,ди - : бугеламии кгт ккзашй алкиленамин. Арип RI озшщет замещешгый арилымй остаток, например однократно. ДЕухкратно или многократно замещеш{ый феш1лыть1Й PUIH нафтильш,тй оста ток, или незамещенный феш-шыий или нафтилышй остаток, шпример 5, 6,1, 8 - тет тапщро - 1 - ил.и 2 -нафтильный остаток, Преддочтителыю однократно или двухкратно замеитенпый фептгаьпь-й или нафТИЛЫ1ЫЙ остаток и, в ссобеянссти, однократно замеще1шый фе1тльный тши нафтильный остаток, предпочтительно однократно замегаепный фегшльлый остаток, Ариль1Еый остаток Rj моядат быть зар,ещен указанными выше низшими алкш1Ы ыми гр тшами, а также низшей алкоксигруппой,а томами талотена или трифтормет «тгр 1111ой. В качестве атомов ra.noгеш используют атомы аюра или брома, в частности фтор. Низшая алкокситруппа - это, например, метокси-, ЭТОКСИ-, н-проЕтшюкси-, изопрошшокС№, н-бутилокси- или н-пентилокситрупна. а 1йзший алкиламин - это, ипример метиламин, этиламин и ди1О13ший алкила№{н, наприг дер диметиламин, этш1метилаш}н или дизтилагу«1н. Исходные вещества II известны или если они новые, могут быть . извест ыми методами. Исходные соединения формулы П можно нолу1-тть, подвергая взаимодействию имидазол формулыг--МI Д-ZШ где R имеет вышеуказанные зшчения, а Z означает реакционноспособную, зтерифицирован-ную несложный эфир оксигруппу, реакционноспособную, этерифидированную в простой зфир оксигруппу, свободную или этерифидированную в простой зфир мсркаптогрунну, аммониевую группу или сульфонилгруппу, с соедине1шем формулы IV HN /N-X-R в которой RI и X имеют указанные значе шя. В зависимости от условий способа и иснользуемых исходных BeuiecTB делев(ле продукты в свободном виде или в виде их солей с кислотами. Так, шпример, можно получать основные, нейтральные Ш1И смешаннь е соли, в соответствующем случае также их геми-, моно-, сесквп- или нолигидаты. Соли .новых соединений с кислотами можно HSBecTiHiSM образом превращать в свободное соединение, шпример, используя основные средства: щелочи, ионообмештки и др. Полученные свободные основания вместе с оргйШэческими или неорганическими кислотами могут образовать соли. Для этого применяют предпочтительно такие кислоты, которые подходят для образования тераневтически применимых .солей, например галогенводородные, серную, фосфорные, азотную, надхлорную кислоты, алифатические, алициклические, аромат1яеские или гетероциклические карбоновые или сульфоновые кислоты, например муравьиную, уксусную, пропионовую, янтарную, гликолевую, :/|ОЛОчную, яблочную, иитптую, пймонную, аскорбинрвую, малег;,а )вую, оксималеиновую или пировшюградн ю кислоту. Также используют фенилуксусную, бензойную, п-аминобензойную, атраш ловую, п-оксибензойную, салидиловую или п-аминосалидиловую кислоту, эмбоновую кислоту, метансульфоновую, этансульфоновую, оксизтансульфоновую, этиленсульфоновую кислоту; галогенбензолсульфоновую, толуолсульфоновую, нафталинсульфоновую или сульфониловую кислоту; метионин, триптофан, лизин или аргинин. Эти и другие соли новых соединений, например пикраты, можно применять также в целях очистки получешгых свободных оснований, переводя свободные основагшя в соли, с последующим отделением послед1шх и вьщеляя из солей основания. П р и м е р 1. К раствору из 0,4 мл концентрировагшой азотной кислоты и 4 капель кондентрированной серной кислоты прибавляют 68 мг 1 - (метилсульфонил) - 2 - оксо - 3 - 1 - метилимидазолил- . - (2) - тетрагидроимидазола и реакционную смесь нагревают при 110-115° С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают на лед, нейтрализуют карбонатом натрия и экстрагируют этиладетатом. Экстракт высушивают N32804 и затем выпаривают. Остаток после выпаривания хроматографируют на силикагеле. Получают 1 - (метилсульфонил) - 2 - оксо - 3 - метил - 5 - нитроимидазолил (2) - тетрагидроимвдазол, который плавится при 202-204° С. Исходное соединеьше получают следующим образом. К раствору из 16 г 2 - амино - I - метилимидазола в 165мл ацетонитрила добавляют по каплям ггри перемешивании в тече1ше 30 мин раствор из 31 г хлорэтилизодианата в 80 мл ацетонитрила при комнатной температуре и затем нагревают 10 час с обратным холодильником. Раствор охлаж;дают и остаток перекристаяпизовывают. Свободное основа1ше - 1 - метил - имидазолил (2) - имидазолидинон осаждают карбоштом калия и крис1аллнзуют из хлороформа-эфира; т.пл. 136-137°С. К раствору из 500 мг 1 - метил - имидазолил (2) - имвдазолидин - 1 - она в 5 мл димстилформамида и 30 мл диоксана, охлаждош мч- до 10 С,