Способ получения гидрохлорида карнитина Советский патент 1977 года по МПК C07C229/22 A61K31/205 C07C227/12 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИ.ЦА КАРНИТИНА

1

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения карнитина в виде гидрохлорида, который находит широкое применение в медицине.

Известен способ получения карнитина с использованием эпихлоргидрина в качестве исходного соединения. При этом эпихлоргидрин сначала подвергают взаимодействию с триметиламиногидрохлоридом, продукт реакции путем взаимодействия с NaCN переводят в карнитиннитрилхлорид, который гидролизуют с образованием карнитина. В этом способе выделяют продукты всех промежуточных стадий. Выход составляет примерно 74%.

Известен также способ получения карнитина из ацетоуксусного эфира. При этом сначала путем бромирования получают бромацетоуксусный эфир, который с помощью NaBH4 переводят в сложньш эфир /3 - окси - 7 - броммасляной кислоты, который подвергают взаимодейтсвию с тримстиламином, после чего полученный бромид сложного эфира 7 -триметиламмоний - - оксимасляной кислоты с помощью соляной кислоты омыляют с образованием карнитингидрохлорида. Ол)1ако поскольку восстановление проводят с помощью боргидрида натрия этот синтез не экономиим) и ограничивается лабораторным масштабом и целевой продукт по.пучают с низким выходом.

С целью устранения указанного недостатка используется реакция взаимодействия у -галогенацетоуксусного эфира с водным раствором триметиламина в уачовиях энолизации исходного продукта, приводящая после гидрирования и гидролиза к образованию карнитина с высоким выходом - 92%.

Предлагается способ получения гидрохлоридв карнитина, заключающийся в том, что f галогенацетоуксусный эфир добавляют в водный раствор триметиламина, температура которого поддерживается при О-50° С; предпочтительно 5-20° С отгоняют избыточный триметиламин и доводят рН раствора до 4-8, предпочтительно до 5,8-6,2. Полученный (3 - карбалкокси - 2 - оксипропил) риметиламмонийгалогенид гидрируют, не выдяляя его из раствора, и переводят гидролизом сложный эфир каркитина в карнитинхлорид, например, с помощью водной соляной кислоты.

Предпочтительно взаимодействие 7 галогенацетоуксусного эфира с водным раствором триметиламина ведут при , преимущественно при 5-15° С.

Водный триметиламиноный pai:rHop преимущественно применяют в концентрациях от 20 до Предпочтительно используют на 1 моль у галогенацетоуксусного эфира от 2 до 6 молей триме тиламина. Реакционную температуру водного раствора триметиламина доводят, например, до 10° С, причем медленно по дезам добавляют т галогенацетоуксусный эфир. Предпочтительная скорости добавления 0,02-0,2 моля подаваемого количества триметиламика в час. Затем избыточный триметиламин отгоняют предпочтительно в вакууме, рН полученного раствора доводят до 4-8. Преддочтинельно отфильтровьшают и подают раствор на каталитическое гидрирование. В качестве катализатора гадрирования предпочтительно гфименяют платину на активированном угле. Предпочтительные температура О-30° С, давление 2-20 атм. В качестве у галогенцетоуксускых эфиров предпочтительно применяют у хлорацетоуксусный эфир. Сложный эфир карнитина содержит предпочтительно 1-4 атомов углерода. Преимущественно используют этиловый сложный эфир. П риме р LB колбу емкостью 1 л с охлаждающей рубащкой, спускным краном, механической мешалкой и термометром загружают 278,16 г (42,5%, 2,00 моля), водного раствора триметиламина (ТМА) затем охлаждают до 10° С. С помощью насоса типа -5chPauchgtiei3chpu mpe и рукава из тефлона, погружаемого в раствор ТМА, в течение 3 час при 10°С и отрицательном размешивании 67,68 г (0,402 моля) 7-хлорацетоуксусного эфира. Резервуар и провод промывают затем эталоном (5 г). Желтоватый реакционный раствор упаривают на ротационном выпарном аппарате до половины объема, избыточный ТМА удаляют конденсацией с помощью двух охлаждающих ловушек и регенерируют. С помощью концентрированной соляной кислоты рН раствора доводят с 7,8 до 6,0, желтый осадок отфильтровывают. С применением 2,2 г платины на активированном угле коричневый реакционный раствор гидрируют в автоклаве (V4A) емкостью 1л в течение 5 час при 10°С, 10 атм. и 750 об/мин. Затем отфильтровывают от катализатора, рН светло-желтого раствора доводят до 3,0. После добавления 10 мл концентрированной соляной кислоты раствор полтора часа нагревают до 100° С в перегоночной аппаратуре при рН 0,5 (малая колонна Vigreux и дистилладионная дуга), образующийся спирт отгоняется. Затем на ротационном вьитарном аппарате упаривают досуха и в течение ночи сушат в глубоком вакууме при 40° С. Высушенный остаток взвешивают Б 330 мл абсолютного этанола при 0°С, причем растиоряется TMAMCl, а карнитингидрохлорид выпадает в виде бесцветного кристаллического порошка. KOTOpbiii отфильтрОБЬ ваюг и высушивают но 1ГОСГОЯНИОГО веса. Получают 74,07 г карнитицгидрохлорида ст. Ш1. 198-199°С, что соответствует выходу 92/2% в пересчете на 7 хлорацетоуксусный этиловый эфир. Пример 2. в колбу емкостью 1 л, оснащенную охлаждающей рубашкой, механической мешалкой и термометром, загружают 295,6 г (40,0% 2,00 моля), водного триметиламинового раствора (ТМА) затем охлаждают до 10° С (криомат или вода из-под крана). С помощью насоса перпекс (см. пример 1) и тефлонового рукава, который погружают в раствор ТМА, в течение 3 час 3 мин при 10° С и тщательном перемешивании добавляют 73,50 г (0,40 моля, 89,6%) 7- хлорацетоуксусного этилового эфира. Резервуар и привод тщательно промывают этанолом (5 г). После размешивания еще час на ротационном вьшарном аппарате удаляют избыточ1а11Й ТМА и конденсируют. рН реакционного раствора доводят с 7,5 до 6,0 (11мл концентрированной соляной кислоты), в коричневый раствор добавляют 2,2 г платины на активированном угле ( ех Fluka , 5 %, наивысщей степени чистоты и 5 час гидрируют в лабораторном автоклаве SFS емкостью I л при 10° С., 10 атм и 750 об/мин. Затем отфильтровывают от катализатора; светло-желтый раствор гидролизуютх применением около 10мл концентрированной соляной кислоты при рН не более 0,5 в перегоночной аппаратуре. Затем упаривают досуха, остаток при 40° С высушивают в глубоком вакууме, затем его взвешивают в 330 мл абсолютного этанол в течение полутора часов и высушивают до постоянного веса. Получают 72,55 г карнитингидрохлорида ст.пл. 198-199° С, что соответствует 5%-ному выходу в пересчете на j - хлорацетоуксусный этиловый эфир. Формула изобретения 1. Способ получения гидрохлорида карнитина на основе у галогенацетоуксусного эфира и триметиламина с использованием реакций восстановления и солянокислого гидролиза, образующегося сложного эфира карнитина. отличающийся тем, то, с целью увеличе1шя выхода целевого продукта, - галогенацетоуксусный эфир подвергают заимодействию с водным раствором триметиламиа с последующей последовательной отгонкой збыточного триметиламина, доведением рН растора до 4-8 и каталитическим восстановлением олученного (3 - карбалкокси - 2 - оксопропил) риметиламмонийгалогенида до сложного эфира арнитина и гидролизом последнего. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что роцесс взаимодействия 7 - галогенацетоуксусного фира с водным раствором триметиламина провоят при 5-20° С. б 3.Способ по п. 1,отличающийся тем, что применяют водный раствор триметиламина с содержанием триметиламина от 20 до 50%. 4.Способ попп. 1-3, отличающийся тем, jj что водный раствор триметиламина применяют в таком количестве, чтобы на 1 моль 7 - галогенацетоуксусного эфира приходилось от 2 до 6 молей триметиламина. 5.Способ по пп. 1-4, отличающийся тем,ю 6 по иэбыточньж тркметиламик отгоняют в вакууме. 6. Способ ло пп. i-5,отличающийся тем, что рН раствора доводят до 5,8 - 6,2 после отделения избыточного триметаламина. 7. Способ попп. 1-6,от л ич а ющкй с я тем, что восстановление проводят водородом в присутствии платины на активированном угле при температуре 0-50°С и давлении от 2 до 20 атм.