Способ получения гидрохлорида карнитина Советский патент 1977 года по МПК C07C229/22 A61K31/205 C07C227/12 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА КАРНИТИНА Триметштамин предпочтительно применякп в избытке, целесообразно в избытке 1-10, в частности 1,5-2,5 моля на 1 моль исходного зфира. По завышении взаимодействия избыточный триметиламин преимущественно оггонятт. При этом вьшадает часть повареной соли. Затем предпочтительно вводят газообразный хлористый водород до достижения рН раствора от 7 до 5 i причем повареная соль вьтадает почти полнсжтью, так что ее можно отфильтровывать. Гкцрирова.чие может быть осуществлено в спиртовом растворе или в воде. В первом случае гидр фование проводят, применяя водород и платину на активированном угле, никель Ренея или рутений на активированном угле. Предпочтителькые температуры для реакции гидрирования 0-70°С, причем гфи ирименен ш платины и рутения предпочтительные температуры 0--30°С, а при применении никеля 40-70°С, и давление водорода до 100 атм, предпочтительно, 2-50 атм. Во втором случае спирт уда;1яют, а гидр)фова1дае осуществляют в воде при рН 4-8, температуре О-ЗО С и давлении водорода до 100 атм, предпочтительно, 2-20 атм. В качестве у галогенацетоуксусного эфира предпочтительно применяют 7 - - или у бромацетруксусный эфир. Сложный эфир гадрохлорида карнитйна содержит п{юдлочтительно 1-4 атома углерода, таким образом преиму1цесгве1шо применяют метиловый, этиловый, пропиловый или бутиловый СЛОЖНЫ эфир. в качестве алкоголяюв преимуществе шо применяют алкоголяты щелочных металлов, предпочтительно алкоголят Na, например этилат Na. Можно применять также и другие cmqsTM, такие как метаНОЛ, изопропаиол, пропанол, бугакол. F р и м е р, 8 Ko;i6y с двойными стенками по Шмицо емкостью 1 л с отводом, капельной воронкой, мешалкой и термометром загружа от 873 мл 1,260 М раствора алкоголя.а натрия (1,10 моля) при отсутствий влаги с последующим охлажде шем до -25°С. 166,42 г 7 - хлорацетоуксусного эфира разбавляют 200 мл абсолкггного спи}5та и подают с размешиванием при телтерат ре от -25 до -20°С в виде тонкой стр}-И. Для осуществле.чия точного контроля TeNOTeparjpbi колбу подключают к криомату. В колбу с тремя горльиш ами емкостью 2 л загружают 545,6 г тряметиламина в этаноле, быстро добавляют светлый спиртовой раствор. На водяной бане смесь нафепают до 50°С. Для у;даления избыточного тримстиламина в ротационном выпарном аппарате отсасывают примерно 1 л спирта. рН гетерогеююй реакционной смеси доводят газообразной хлористоводородной кислотой до 5. В реакционную смесь добавляют при леремешнвашш 20 г целлита, затем фильтрунэт. Фильтрат концеягрируня на выпа)1чом ротационном аппарате; при этом начинается крнсташтзация из спиртового раствора (3 - карбэтокси - 2 - оксопропил) - триметиламмонийхлорида. Кристаллизат отфи-пьтровывают на нутче и промывак/т целлитом. Фильтрат упаривают с дополнительным осаждением ацетоном (3 - карбэтокси -2 - оксопропил) - трим тиламмонийхлорида. Эти разные фракции обладают точками 11лавле1дая в диапазоне . 191,2 г этою сырого про; укта соответствунл выходу 85,5%. В лабораторный автоклав загружакя 10,0 г (3 карбокси - 2 - оксопропил) - триметш1аммонийхлс рида, 50 мл абсолютного метанола и 2,0 г платины на активированном угле, затем промьшаюг азотом, потом водородом, после чего 14,5 ч гидрщ уют при 40 атм, 40° С (циркуляционный термостат) и скорости вращения 750 об/мин. Катализатор отфильтровьшают, промьшаня метанолом (4x20 мл), фильтрат упаривают на ротационном вьшарном аппарате. После этого добавляют водную соляную кислоту, 4 ч нагревают с обратным холодильником, упаривают досуха, остаток 14ч высушиванл в глубоком вакууме при 60° С. Затем добавляют 30 мл смеси зтанола и изопропанола (.:), фильтруют и упйривагот фи;1ьтрат. Кристаллический карнитингидрохлорид 5 ч высушиваня в глубоком вакууме при 45 С. Получают кар1П1тингидрохлорид с выходом 85,9% в пересчете на 7 - .xriopajxeToyKcycНЫЙЭф1ф. Формула изобретения 1.Способ получения гидрохлорида карнитйна lia основе 7 галогенацетоуксусиого эфира и триметипамина с использова1-шем реакций восстановления и солянокислого гидролиза образующегося сложного эфирй карнити.яа, отличающийся тем, что, с целью увелитения выхода целевого продукта, 7 - галогенацетоуксусиый зфир, предварительно обработанный алкоголятом щелошого металла взяты.м в избытке, в спирте, при температуре от О до- , подвергают взаимодействию с триметиламином при температуре 10- 50°С с последующ,мм каталитическим восстановлением полученного (3 карбалкокси - 2- оксопропил) - триметиламмоншгалогешща до сложного эфира карнитйна и гидролизом последнего. 2.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что на 1 моль 7 - галогекацетоуксусного эфира приме някя I,2,0 Moj7H алкоголята щелочного металла. 3. CnofoO 110 . и 2, отличающийся тем, что iipuMciiHKJi гриметнламнн Б кол1иестве 1,5 - 2,5 моля на 1 моль исходного 7 - галогенацетоуксусного эфира. 4.Способ по пи. 1-3, отличающийся тем, что восстановление проводят водородом в присутствии ИЛППП1Ы па аклшированном угле в спирте при темпера 1} ре 0-70 Ji при давлении 2-50 атм. 5.Способ но пц. 1-3, отличающийся тембчто восстановление проводят водородом в присут ствии платины на активирова1гном угле в воде, при рН4- 8, при температуре О 30°С и давленик 2-20атм. i Источники информации, принятые во жшмаиие при экспертизе: I. Патент США Г 3135788, кл. 26П i31. . 2.С.А. т. 60, 10777 q (1964).