Способ получения этилового эфира аповинкаминовой кислоты или его йодметилата Советский патент 1977 года по МПК C07D519/04 A61K31/4375 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА АПОВИНКАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕГО ЙОДМЕТИЛАТА

1

Изобретение относится к способу получения новых производных аповинкаминовой кислоты - этилового эфира последней или его йодметилата, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Предлагаемый способ основан на реакции этерификации кислоты спиртом в присутствии кислого катализатора. Применив известную реакцию в аповинкаминовой или винкаминовой кислоте, получают новые производные аповинкаминовой кислоты, обладаюнхие высокой физиологической активностью.

В соответствии с изобретением описывается способ получения этилового эфира аповинкаминовой кислоты формулы

5

ИЛИ его йодметилата, заключающийся в том, что аповинкаминовую или винкаминовую кислоту этерифицируют этанолом в присутствии кислого катализатора, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или его йодметилата.

В качестве кислого катализатора используют преимущественно минеральную или ароматическую сульфокпслоту и процесс ведут в растворителе, например бензоле, толуоле и (или) в избытке спирта или в смеси указанны.х растворителей.

Пример 1. 1 г (0,0029 моль) нинкаминовой кислоты и 0,11 г (0,0027 моль) гидроокиси натрия растворяют в 200 мл безводного этанола. Раствор нагревают с обратным холодильником и после закипания к нему добавляют 10 мл концентрированной этансульфокислоты.

Образование аповинкаминовой кислоты контролируется методом тонкослойной хроматографии. После 3 час кипения раствор упаривается примерно до 20 мл при пониженном давлении.

К концентрату добавляют 500 мл дистиллированной воды и смесь помещают в делительную воронку. рН раствора доводят до 8 добавлением 5%-ного водного раствора гидроокиси натрия. Осадок отделяют. Смесь экстрагируют 5 раз по 200 мл метиленхлоридом и органический раствор сущат над безводным карбонатом калия.

Раствор фильтруют и выпаривают досуха при поииженном давлсиии. Сухой остаток растворяют в 20 мл этанола и раствор оставляют стоять для кристаллизации при . Получают 0,86 г (76,7%) этилового эфира аповинкаминовой кислоты. По данным анализа методом тонкослойной хроматографии получается однородный продукт. Температура плавления 144°С (Бетиус).

Вычислено, %: С 75,40; Н 7,48; N 7,99.

Найдено, %: С 75,20; Н 7,52; N 8,02. Структура продукта идентифицирована по его ИК-спектру (сложноэфирпая связь проявляется при 5,75 мк).

Пример 2. 0,95 г (-)-винкаминоБОЙ кислоты растворяют в смеси 40 мл безводного этанола и 3 мл концентрированной (97%) серной кислоты. Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 8 час. В процессе кипячения реакция контролируется методом тонкослойной хроматографии. После окончания реакции раствор охлаждается, упаривается до 7 мл при пониженном давлении и остаток переносится в делительную воронку, содержащую 100 мл дистиллированной воды. рН раствора доводят до 8,5 добавлением водного 10%-ного раствора гидроокиси натрия. Осадок отделяют. Смесь 5 раз по 30 мл экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы объединяют, сушат над безводным карбонатом калия, осушающий агент отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Маслянистый остаток растворяют в 15 мл безводного этанола. Немедленно начинает кристаллизоваться этиловый эфир {-)-аповинкаминовой кислоты. Смесь оставляют кристаллизоваться при О-2°С в течение от 8 до 10 час. Полученное кристаллическое вещество отфильтровывают. Получают 0,71 г (75%) этилового эфира (-)-аповинкаминовой кислоты. Температура плавления 153°С (Бетиус); а 112,5° (, в пиридине).

Пример 3. Метилйодид этилового эфира аповинкаминовой кислоты.

1 г (0,0028 моль) этилового эфира аповинкаминовой кислоты растворяется в 25 мл безводного ацетона и в полученный раствор добавляется 0,44 г (0,003 моль) йодистого метила. Смесь оставляется стоять при комнатной температуре в течение 24 час. В этот нерпод реакция контролируется методом тонкослойной хроматографии. Даже при стоянии при комнатной температуре нз реакционной смеси начинают выпадать игольчатые кристаллы. Смесь выпаривают при пониженном давлении примерно до объема 10 мл и полученный концентрат оставляют кристаллизоваться при температуре от О до примерно в течение 8-10 час. Кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством холодного ацетона. Получают 1,29 г (92%) метилйодида этилового эфира аповинкаминовой кислоты. Температура плавления 204°С.

N 5,69;

%; С 56,12; П 5,93;

Вычислено, J 25,77. %: С 56,02; Н 5,88; К 5,70;

Найдено, J 25,79.

Форм у л а

и 3 о о р е т е Н и я

или его иодметилата, отличающийся тем, что аповинкаминовую или винкаминовую кислоту подвергают этерификации этаиолом в присутствии кислого катализатора, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или его иодметилата.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Вейганд-Хильгстаг. Методы эксперимента в органической химии. М., «Химия, 1968, с. 343.