Бромирование обычно осуществляют путем воздействия брома, фениптриметиламмонийпербромида, пиридинийпербромида или гидротрибромида пирроли дона-2,. в растворителе, таком, как диоксан или метанол, при температуре 20-SO C. Бромирование также может быть осуществлено воздействием диоксандибромида, полученного отдельно перед реакцией. где Т Продукт общей формулы IV, -СО-, может быть получен путем декетализации продукта общей формулы IV когда Т - CCOCHj,) . Декетализацию обычно осуществляют в присутствии соляной кислоты и кетона, такого как ацетон или циклогексанон. Для осуществления декетализации нет необходимости выделять продукт общей формулы IV, где Т - радикал -С(ОСН5)2.. Новые продукты общей формулы I могут быть очищены физическими методами (такими, как кристаллизация или хроматография) или химическими методами (такими как образование солей, кристаллизация, затем разложение этих солей). Полученные новые продукты могут быть превращены в соли кислот. Соли получают воздействием новых соединений с кислотами в соответствующих растворителях в качестве органических растворителей использу ют, например, спирты, простые эфиры кетоны или хлорированные растворители, образовавшуюся соль после возможного концентрирования ее раствора осаждают и отделяют фильтрованием или декантацией. Пример 1. Кипятят 3 час с обратным холодильником, при перемешивании смесь 2,2 г хлоргидрата 12-бром-13-даунорубициндиметилацетал и 2,05 г сухого (безводного) диэток ацетата натрия в 500 см ацетона. Ре акционную смесь охлаждают, фильтрую и конценГрируют досуха при пониженн давлении (20 мм-рт.ст.). Остаток растворяют в 100 см хлороформа. Про мывают 100 см водного насыщенного раствора хлористого натрия, водную фазу экстрагируют 100 см хлороформа Органическую фазу сушат над сульфат натрия, фильтруюти к раствору доба ляют 2,2 ,085 и. раствора сухог хлористого водорода в диоксане. Кон центрируют при пониженном давлении (20 рт.ст.) до объема около 30 см Добавляют 150 см диэтилового эфира, отделяют осадок фильтрование промывают его (2 х 50 см) этилацетатом (2 X 50 см) диэтиловым эфиром Твердое вещество красного цвета выпониженном давлении сушивают при рт.ст.) при 40°С. Получают (0,5 мм 1,44 г хлоргидрата 14-диэтоксиацето сидаунорубнцина, + 186,4 i 8° (с - 0,S15, метанол);. ,58 (силикагель, хлористый метилен:метанол: муравьиная кислота:вода 88:15:2:1 по объему), Н 5,68; С 55,82; Вычислено,%: 1,97; СЕ 4,99. Найдено,%: С 54,85; Н 6,04; 1,96; С 5,68. Хлоргидрат 14-бром-13-даунорубицин-диметилацеталя может быть получен qлeдyющим образом. 10.г хлоргидрата даунорубицина 270 см безводного метарастворяют в 480 см диоксана. нола, затем добавляют Нагревают до 30 С и выливают, при перемешивании, в раствор 3 г брома в 25 см хлороформа. Когда экзотермическая реакция заканчивается, раствор выдерживают при температуре 25-30°С в течение двух часов. Реакционную смесь выливают в 2 л воды (рН 3), экстрагируют 500 см затем (2 х 200 см) хлороформа, рН водного раствора доводят до 8, добавляя бикарбонат натрия, затем экстрагируют 4 раза 2 .л хлороформа. После высушивания над сульфатом натрия и фильтрования, хлороформовый раствор обрабатывают 2,06 ,8 н. раствора соляной кислоты в безводном диоксане. Хлороформ выпаривают при 30 С при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) для получения твердого вещества красного цвета, которые вновь суспендируют и промывают диэтиловым эфиром. Нерастворимую часть обрабатывают 100 см хлороформа, отфильтровывают от нерастворимой чаЪти и фильтрат выпаривают при 30°С при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Остаток промывают эфиром, затем высушивают при пониженном давлении (0,1 мм рт.ст.). Получают 2,6 г хлоргидрата ,14-бром-13-дауноруб11цкндиметилацетэляв виде порошка красного цвета. :+ 148(с 0,4, метанол); R| : 0,60 (силикагель, хлористый метилен:метанол г муравьиная кислота:вода 88:15:2:1 по объему). . Пример 2. Кипятят 3 час с обратным холодильником при перемешивании смесь 2,5- г хлоргидрата 14-бромдаунорубицина и 8,5 г безводного диэтоксиацетата натрия в 2500 см ацетона. Смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) Остаток растворяют в 150 см водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют (6 х 150 CN) хлороформом. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и добавляют к раствору 3,78 см 1 н. padiBOpa сухого хлористого водорода в диоксане. Концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) до объема 50 сМ Добавляют 50 см этилацетата, осадок отфильтровывают, промывают два раза 10 см этилацетата и 4 раза 20 см диэтилового эфира. Твердое вещество красного цвета сушат при по1шженном давлении (0,5 мм рт.ст.) при 40с. Получают 2 г хлоргидрата 14-диэтокс ацетоксидаунорубицинэ, характеристи ки которого идентичны продукту примера 1. Хлоргидрат 14 бром-даунорубицина может быть получен следующим образо 20 г хлоргидрата даунорубицина растворяют в 540 см метанола. Добав ляют 960 см диоксана и раствор нагр вают до 30°С. Добавляют сразу 57,2 раствора 10 г брома в 100 см хлороЗО С 2 форма и перемешивают при 2 час Смесь выливают в 2000 см воды и экс трагируют три раза 1000 см хлороформ Органическую фазу удаляют, водную фазу обрабатывают 200 см водного 5%-ного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют 4 раза 1000 см хлороформа. Органический раствор промывают два раза 1000 см воды, насыщенной хлористым натрием. Сушат над сульфатом натрия. Фильтруют и к фильтрату добавляют 200 см ацетона, затем 5 см 4,8 и. растворе сухого хлористого водорода в диоксане. Спустя 30 мин полученный осадок отфильтровывают. Получают 12,54 г хлоргидрата 14-бром -даунорубицина, который после перекристаллизации из смеси хлороформа (1000 с и метанола (300 см) дает следующие характеристики сс - 97° (с 0,226, вода); Rj 0,5(силикагель, хлористый метилен:метанол:муравьиная кислота:вода 88:15:2:1 по объему). Пример 3. Кипятят 2,5 час с обратным холодильником смесь 3 г хлоргидрата 14-бромдаунорубицина и 4,5 г безводного дибутоксиацетата натрия сухого в 500 см ацетона. После охлаждения смесь фильтруют через двуокись кремния. Фильтрат концентри : руют при пониженном давлений . (0,5 мм рт.ст.} при вплоть до объема около 50 см Осадок красного цвета отфильтровывают, промывают его два раза 15 см- ацетона и высушивают при поних енном давлении (0,5 мм рт.ст.) при 25°С. Осадок рас творяют в 10 см хлороформа и обрабатывают 3,3 ,83 н. раствора сухого хлористого водорода в диоксане. Прозрачный раствор красного цвета концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при . Полученное твердое вещество красного цвета растворяют в 5 см метанола и добавляют 100 сг.-г диэтилового эфира Осадок отделяют фильтрованием, три раза прог мвают 15 см этилацетата к 15 -СМ диэтилового эфира. Твердое вещество красного цвета сушат при пони женном давлении (0,5 мм рт.ст.) при 40с. Таким образом получают 1,250 г хлоргидрата 14-дибутоксиацетоксидаун рубицина, + -о - . 155 + 9(0 0,416, метанол); R 0,64 (силикагель, хлористый метилен:метанол:муравьиная кислотагвода 88:15:2:1 по объему). Вычислено,%: С 58,00; Н 6,31; С2 4,63; N 1,83. Найдено,%: С 56,36; Н 6,17; С 5,6; N 2,19. Пример 4. Кипятят 1 час 45 мин с обратным холодильником, перемешивая смесь 5 г хлоргидрата 14-бромдаунорубицина и 8,3 г сухого „ 2 ,2-дифеноксиацетата натрия в 3500 см ацетона. После охлаждения реакционную смесь фильтруют, твердое вещество промывают два раза 50 см ацетона. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении при . Остаток суспендируют в 70 см хлористого метилена, фильтруют, промывают три раза 20 см хлористого метилена. Получают твердое вещество красного цвета, растворяют в 150 см хлороформа, содержащего 5% метанола. Промывают два раза 150 см водного 5%-ного раствора бикарбоната натрия, один-раз 150 см водного насыщенного раствора хлористого натрия и один раз 150 см дистиллированной воды. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия. Фильтруют и концентрируют до объема 50 пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при . Добавляют 300 см диэтилового эфира, осадок отфильтровывают и промывают три раза 50 см диэтилового эфира. Твердое вещество красного цвета высушивают при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.) при 40°С. Получают 1,9 г 14-(2,2-дифеноксиацетокси)даунорубицина, + 173,5 ± 17°(с 0,258, хлороформ) ; Rjf. 0,33 (силикагель, хлористый метилен:метанол:муравьиная кислота:вода 88:15:2:1 по объему). Вычислено,%:. С 63,97; Н 5,11; N 1,82. С 63,3; Н 5,lf .N 2,08. Найдено, Пример 5. Нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 час 30 мин смесь 6 г хлоргидрата 14-бромдаунорубицина и 12,1 г сухого бис-2-(4-метоксифенокси) ацетата натрия в 1500 см ацетона. Смесь фильтруют при нагревании через двуокись кремния. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40°С. Полученную пасту красного цвета растворяют в 300 см хлороформа. Этот раствор промывают 50 см водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем два раза 50 , сушат над сульфатом натрия, фильтрут и концентрируют досуха при пониенном давлении (20 мм рт.ст.) при . Полученное твердое вещество расного цвета растворяют в 15 см лороформа и этот раствор выливают колонну, содержащую 100 г силикагепя (высота 50 см, диаметр 30 мм) в хлороформе. Элюируют 2100 см хлороформа, содержащего 2-5% метанола, собирая элюат в виде фракций ьо 70 с Фракции 16-28 объединяют. Концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40-с. Твердое вещество красного цвета растворяют в 10 см хлороформа. Добавляют 100 см диэтилового эфира, отделяют осадок на фильтре, промывают {2 х 10 см) диэтилового эфира и высушивают при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.) при 40°С. Получают 0,65 г 14-(2-бис-. (4-метоксифеноксиацетокси) даунорубицина, Rf.L 0,6 (силикагель, хлористый метилен;метанол:муравьиная кислота :вода 88:15 :2:1 по объему). Вычислено,%: С 62,24; Н 5,22;о N 1,69. Найдено,%: С 62,25; Н 5,15; N 1,0 Этил-2-бис(4-метоксифенокси) ацетат, из которого получают 2-бис(4-метоксифенокси) ацетат натрия, может быть получен следующим образом. 5,4 г натрия растворяют в 160 см абсолютного этанола. Добавляют 29,2.г 4-метоксифенола в виде раство ра в 20 см абсолютного этанола. Перемешивают 1 час при комнатной температуре. Затем добавляют 20. г этилдихлорацетата в виде раствора в .20 см абсолютного этанола и нагрева ют при температуре кипения с обратны холодильником 20 час. Удаляют этанол при пониженном давлении (20 мм рт.ст при , остаток растворяют в 100 диэтилового эфира. Органическую фаз промывают 100 ,1 н. раствора ед кого натра и два раза 100 и высушивают над сульфатом натрия. Фильтруют, концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст,) при 40с. Получают этил-2-бис-(4-метоксифенокси) ацетат в виде мас П р им е р 6. Нагревают при температуре кипения в течение 2-х ч сов с обратным холодильником, при перемешивании смесь 5 г хлоргидрата .14-бромдаун6рубицина и 6,25 г сухог 2,2-диэтилтиоацетата натрия в 3500 см ацетона. После охлаждения реакционную смесь фильтруют, твердо вещество промывают два раза 50 см ацетона.. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при-40 С, Остаток суспендируют в 100 слг хлористого метилена, изолиру ют на фильтре и промывают его три раза 30 см хлористого метилена. Полученное твердое вещество красного цвета растворяют в 150 см хлороформ содержащего 5% метанола. Промывают два раза 150 см водного 5%-ного рас TBojpa бикарбоната натрия, 150 см водного насьпденного раствора хлорис того натрия и 150 см дистиллированной воды,. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтрую концентрируют до объема 50 см при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 3G°L, затем добавляют 300 см диэтилового эфира, осадок отделяют . фильтрованием и промывают три раза 50 см диэтилового эфира. Твердое ве.щество красного цвета высушивают при пониженном давлении (0,5 мм .) при 4ОС. Получают 2 г 14-(2,2-диэтилтиоацетокси) даунорубицина,аС 3-, + 170 + 9°(с 0,3.98, хлороформ); R 0,32 (силикагель, хлористый метилен:метанол:муравьиная кислота: по объему), : 15:2:1 Вычислено,%: С 56,16; Н N 1,98; S 9,09. Найдено,%: С 56,40; Н 5,65; N 2,06; S 8,89. .П р и м е р 7. Нагревают при температуре кипения 2 час с обратным холодильником, при перемешивании смесь 5 г хлоргидрата 14-бромдаунорубицина и 9,2 г сухого 2,2-дифенилтиоацетата .натрия в 3500 см-ацетона. Реакционную смесь фильтруют при нагревании, твердое вещество промывают два раза 50 см ацетона. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40с, фильтруют и промывают три раза 20 см хлористого метилена. Остаток суспендируют в 100 см хлористого метилена. Полученное твердое вещество красного цвета растворяют в 300 см хлороформа, содержащего 10%. метанола. Промывают два раза 150 см водного 5%-ного раствора бикарбоната натрия, 150 см водного насыщенного раствора хлористого натрия и 150 см дистиллированной воды. Органическую фазу высушиваю.т над сульфатом наТрия. Фильтруют и концентрируют до объема 50 см при пониженном давлении (20 мм рт,ст,) при , добавляют 300 см диэтилового эфира, отфильтровывают осадок и промывают три раза 50 см диэтилового эфира. Твердое вещество красного цвета высушивают при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.) при 40с. Получают 2,45 г 14-(2,2-дифенилтиоацетокси) даунорубицина, oi ::i-(l56 + ± 12°(с 0,331, хлороформ) ;Rf 0,36 (силикагель, хлористый метилен;метансЗл 1муравьиная кислотагвода 88:15: :2:1 по объему), Вычислено,%: С 61,41 Н 4,90; N 1,75; S 8,00; 61,15; Н 4,99;N 1,54; Найдено,%: С S 8,93. П р и м е р 8. Нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 24 час, при перемешивании смесь 5,2 г хлоргидрата 14-бром-даунорубицина и 5,2 г сухого 1,3-диоксолан-2-карбоксилата натрия в 2500 см ацетона. После охлаждения реакционную смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (20 ммрт,ст,) при 40°С, Полуученный аморфный продукт красного цвета растворяют в 300 см хлористого метилрна при температуре кипенил с обратным хололильником. Полученный раствор красного цвета охлаждают до 0°С..Осадок отфильтровывают и промы вают два раза 25 см хлористого мети лена. Получают 1,93 г твердого вещества красного цвета, которое растворяют в 50 см кипящего метанола. После Лильтрования метанольный раствор охлаждают до .Осадок отделя на фильтре и промьшают два раза 5 с холодного метанола. Твердое веществ высушивают при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.) при 40°С. Получают 0,74 г 14-(1,З-дирксолан-2-ил)карбонилокси даунорубицина в форме соли 1,З-диоксоланкарбоновой кислот имеет следующие характеристики: ot + 108 ± 11° (с 0,3, хлоро форм: метанол 8:2 по объему); R 0, (силикагель, хлористый метилен:метанол :муравьиная кислота:вода 88: 15 ;2:1 по объему). Вычислено,%: С 55,19; Н 5,16; N 1,84. Найдено,%: С 55,0; Н 5,2; N 1,8; Этил-1,З-диоксолан-2-карбоксилат исходя из которого получают 1,3-диоксолан-2-карбокеилат натрия может быть получен следующим образом. Нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4-х дней при перемешивании смесь 96 г этилдиэтоксиацетата, 40 г этиленгликоля и 50 г эфирата трехфтористого бора в 300 см циклогексана. После охлаждения смесь выливают на 200 г льда и нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия. Экстрагируют три раза 250 см -Диэтилового эфира, эфирную фазу промывают два раза 100 , высушивают над сульфат натрия. Концентрируют досуха при по ниженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30°С. Путем перегонки при 35 мм рт.ст. получают 49 г масла, п регоняющегося при 101-104с и содер жащего 15% этилдиэтоксиацетата. Полученное масло вновь вводят во взаи модействие в тех же условиях в тече ние 2-х дней. После идентичной обра ботки получают 18,5 г этил-1,3-диоксолан-2-карбоксилата (т.кип. Пример 9. Нагревают при температуре кипения с обратным холо дильником, при перемешивании и в те чение 4,5 час смесь 4 г хлоргидрата 14-бромдаунорубицина- и 3,84 г сухого 1,З-дитиолан-2-карбоксилата натрия в 4000 см ацетона. Смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Остаток растворяют в 300 см хлороформа, промывают последовательно 100 и 100 см 0,01 и. соляной кислоты. Водный раствор доводят до рН 8,2 с помощью водного раствора бикарбоната натрия затем экстрагируют 3 раза 100 см хлороформа. Органический раствор высушивают над сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении {20 мм рт.ст.) г олученный продукт растворяют в 10 см хлористого метилена, раствор выливают в колонну (диаметр 2,4 см, высота 40 см), содержащую 125 г силикагеля в хлористом метилене. Элюируют последовательно 1000 см хлористого метилена, затем 2000 см хлористого метилена, содержащего 3-10% метанола, собирают элюат фракциями по 125 мл. Объединяют фракции 17-24. Концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Полученный продукт растворяют в 100 см смеси хлороформа с метанолом (98:2 по объему). Охлаждают до и добавляют 2,76 см 1,085 Н. раствора сухого хлористого во1Орода в диоксане. Фильтруют, твердый осадок красного цвета высушивают при пониженном давлении (0,5 мм ртдст.) при . Получают 1,25 г хлоргидрата 14-(1,З-дитиолан-2-ил)-карбонилокси -даунорубицина, fti - 136,б ± + 7,5°(с 0,505, вода); R 0,29 (силикагель, хлористый метилен:метанол :муравьиная кислота:вода 88:15:2:1 по объему). . Вычислено,%: С 52,28; Н 4,81; С2 4,98; N 1,97; S 9,60; Найдено,: С 51,4; Н 5,2; С 5,1; N 1,76; S 8,7. Пример 10. Нагревают при температуре кипения с обратным холодильником, при перемешивании в течение 6 час смесь 5 г хлоргидрата 14-бромдаунорубицина и 5,8 г сухого 1,З-дитиан-2-карбоксилата натрия в 1500 см ацетона. После охлаждения реакционную смесь фильтруют. Осадок промывают 4 раза по 50 см водноацетоновой смеси (1:1 по объему), затем один раз 50 см дистиллированной.воды. После высушивания на воздухе получают 2,57 г порошка красного цвета. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40°С. Твердое вещество суспендируют в 200 см хлороформа. Лильтруют и осадок промывают 50 см хлороформа, 50 см метанола, 50 см этилацетата и 50 см диэтилового эфира. Твердое вещество красного цвета высушивают при пониженном давлении (0,5 мм рт/;т.) при 20с. Получают3 , 28 г порошка красного цвета, идентичного при хроматографии в тонком слое на силикагёле(растворитель:хлористый метиленj :метанол:муравьиная кислота:вода 88:15:2:1 по объему) первому выделенному осадку. Второе твердое вещество, более чистое, суспендируют s 100 см етанола и обрабатывают 4,5 см 1,06 Н. раствора сухого хлористого одорода в диоксане. Прозрачный расвор красного цвета обрабатывают 50 см диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают, промывают два раза по 50 См этилацетата и один раз 50 см диэтилового эфира. Твердое вещество красного цвета высушивают при пониженном давлении (0,5 мм рт,ст.) при . Получают 2,4 г хлоргидрата 14-(1,З-дитиан-2-ил)-карбоксилокси даунорубицина; - + 226,4 ± 3,5 (с 0,5, метанолГ; Rf 0,44 (силикагель, хлористый метилен:метанол: :муравьиная кислота:вода 88:15: 2; Г по объему).
Вычислено,%: С 52,92; Н 5,00; сг 4,88; N 1,93; S 8,85.
Найдено,%: С 52,39; Н 5,25; СЕ 5,16; N 1,92; S 8,86.
Пример 11. Нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24-х часов смесь 6 г хлоргидрата 14-бромдаунорубицина и 6 г сухого 1,3 оксатиолан-2 карбоксилата натрия в 3000 см ацетона. Пос ле охлаждения реакционную смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при . Полученный аморфный продукт красного цвета растворйют в 150. см ледяной воды к экстрагируют два раза по 150 см хлороформа; рН водной фазы доводят до 8 с помощью 5%-ного раствора бикарбоната натрия. Экстрагируют три раза 100 см хлороформа, сушат над сульфатом натрия,фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. (20 мм рт.ст.) при 20-С. Получают 3,5 г порошка красного цвета. „ Твердое вещертво растворяют в 15 см хлороформа/, раствор выливают в колонну (диаметр 3,25 см, высота 25 см), содержащую 100 г силикагеля в хлороформе. Элюируют 1500 см хлороформа, содержащего 6% метанола, собирая элюат в виде фракций по 150 см Объе диняют 10 первых фракций и концентри(Руют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при . Полученное твердое вещество растворяют в 15 см хлороформа, раствор выливают.в колон ну (диаметр 2 см, высота 40 см), содержащую 60 г силикагеля.,Элюируют 1800 см хлороформа, содержащего 5% метанола, собирают элюат в виде фрак цир по -100 см Объединяют фракции 11г-18. Концентрируют досуха при пони енном давлении (20 мм рт.ст.) при 40 С.. Полученный продукт растворяют в 20 см хлороформа, добавляют 1,3 ,32 Н. раствора сухого хлористого водорода в диоксане. Добавляют 20 см диэтилового эфира, выделяют., на фильтре твердое вещество красного цвета, промывают два раза п 10 см диэтилового эфира и высушивают при пониженная давлении (1 мм рт.ст.. при 40с. Получают 0,765 г хлоргидрата 14-(1,3 оксатиолаы-2-ил)-карбо.нилокси даунорубицина, ot +217 ± ± .12° (с 0,2, метанол); R 0,37
(силикагель, хлористый метилен:метанолгмуравьиная кислота:вода 88:15: :2:1 по объему).
Вычислено,%: С 53,49; Н 4,92; C 5,09; N 2,01; S 4,61;
Найдено,: С 53,10; Н 4,7; С 4,8 N 1,70; S 4,59.
Бутил-1,З-оксатиолан-2-карбоксила из которого получают 1,3-оксатиолан-2-ил-карбоксилат натрия, может быть получен следующим образом.
При комнатной температуре в течение 16 час в 300 см бензола перемешивают смесь 32 г бутил-глиоксилата, 22 г меркаптоэтанола и 36 см эфирата трехфтористого бора. Смесь выливают на 300 г мелкоколотого льда, нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия и экстрагируют 4 раза 200 см диэтилового эфира. Эфирную фазу промывают 300 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Концентрируют досуха при пониженном давлении {20 мм рт.ст) при . Получают 35 г продукта, который после перегонки дает 20 г масла (т.кип. ЗЗ С/О/З мм рт.ст.). Масло выливают в колонну (диаметр 3,5 см, высота 60 см), содержащую 300 г силикагеля в петролейном эфире. Элюируют последовательно 1000 см петролейного эфира (перегоняется при 40-60°С), затем 2000 см петролейиого эфира (перегоняется при 40-6.0°С) содержащего 5 об.% этилацетата, собирают элюат в виде фракций по 500 см Фракции 3 и 4 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм pT. при . Получают 13 г бутил-1,3-окс.атиолан-2-.карбок силата.
Пример 12. Нагревают при температуре кипения .с обратным холодильником, при перемешивании в течение 6 час, смесь 1,78 г хлоргидрата 14-бром-даунорубицина и 2,55 г 2,2-дизтоксипропионата натрия в 400 см ацетона и 40 см этанола. Охлаждают, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40с. Остаток растворяют в 100 см хлороформа, фильтруют, промывают раствор хлорангидрида муравьиной кислоты 150 см водного буферного раствора с рН равно 7, приготовленного из 500 см водного 0,1 М раствора KHgPO. и 291 ,1 Н. раствора едкого натра экстрагируют буферный раствор два раза 10Q см хлороформа, экстракты объединяют, промывают- 100 см водного. насыщенного раствора хлористого натрия и экстрагируют 50 см хлороформа.. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при . Остаток растворяют в 15 сг хлороформа, раствор выливают в колонну (диаметр 3 см, высота -36 см) , содержащую 120 г силикагеля в хлороформе. Элюируют 1500 смхлороформа, затем 2250 см хлороформа, содержащего 510% метанола, собирая элюат фракциям по 100 см Концентрируют досуха при пониженном .давлении (20 мм рт.ст.) при 30°С. Полученный продукт раствор ют в 50 см хлороформа. Добавляют 2 см 1,06 н. раствора сухого хлористого водорода в диоксане. Фильтруют сушат при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.) при 40°С, получают 1,46 г хлоргидрата 14-(2,2-диэтоксипропаноилокси) даунорубицина, ct 3+ 191,2 ± 5°(с 0,3, метанол); Rf «г 0,48 (силикагель, хлористый метилен :метанол:муравьиная кислота:вода 88:15:2:1 по объему). Вычислено,%: С 56,39; Н 5,85; С Б 4,90; N 1,93; Найдено,%:. С 55,96;Н 5,В5;С1 5,0 N1,91.. 2,2-Диэтоксипропионат натрия может быть получен из этил-2,2-диэток.сипропионата обычным способом. Пример 13. Нагревают при температуре кипения с обратным холодильником, при перемешивании 18 час, смесь 5 г хлоргидрата 14-бромдаунору бицина и 5 г сухого 2-фенил-1,3-дитиолан-2-карбоксилата натрия в 2300 см ацетона. Фильтруют при нагре вании и фильтрат концентрируют досух при пониженном давлении (20 мм рт.ст при 40с. Лак красного цвета растворяют в 500 см хлористого метилена. Органический раствор промывают два раза 100 см водного 5%-ного бикарбоната натрия, 250 см дистиллированной воды, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют й концентрируют досух при пониженном давлении (20 мм рт.ст при . Твердое вещество растворяют в 15 см хлороформа и этот раствор выливают на колонну (диаметр 2,5 см) содержащую 100 г силикагеля в хлороформе. Элюируют последовательно 2000 см хлороформа, затем 4000 см хлороформа, содержащего i-5% метанола, собирая элюат фракциями по 100 с Объединяют фракции 41-55. Концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40°С. Полученный продукт растворяют в 30 см хлороформа. Добавляют 3,Ь см 0,91 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Фильтруют и осадок красного цвета высушивают при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.) при 40°С. Получают 2,23 г хлоргидрата 14-(2-фенил-1,3-дитиолан-2-ил)-карбонилокси даунору-бицина, ос i + 209 + 9°(с 0,4, метанол); R 0,35 (силикагель, хлористый метилен5метанол:муравьиная кислота:вода 88:15:2; по объему). Вычислено,%: С 56,38j Н 4,86; С 4,50; N 1,78; S 8,13. Найдено,%s С 56,68; Н 5,2; С 4,6 N 1 ,80; S 7,82. 2-Фенил-1,З-дитиолан-2-карбоксилат натрия может быть получен из этил-2-фенил-1,З-дитиолзн-2-карбоксилата обычным способом. Пример 14. Нагревают с обратны;- холодильником, при перемешивании в течение 3 час 30 мин смесь, состоящую из 7 г хлоргидрата бром-14-даунорубицина и 10,7 г сухого бис(метил-4-феноксн) ацетата натрия в 700 см ацетона. Охлаждают до . Смесь фильтруют на кремнеземе. Фильтрат концентрируют под пониженным давлением (20 мм рт.ст.) при температуре 35 С. Полученную массу растворяют в 500 см улороформа. Полученный раствор трижды промывается 200 см дистиллированной воды. Органическуюфазу высушивают на сульфате натрия, фильтруют и концентрируют под пониженным давлением (20 мм рт.ст.) при температуре 35°С. Полученное твердое вещество красного цвет-а заливают 200 см этилового эфира, фильтруют, дважды промывают 150 см этилацетата и дважды 150 см этилового эфира и высушивают под пониженным давлением (0,5 мм рт.ст.) при . Получают 6,5 г бис-(метил-4-фенокси)-2-ацетокси -14-даунорубицина в виде соли бис-(метил-4-фенокси)-2-уксусной кислоты. Твердое вещество красного цвета растворяют в 150 см хлороформа. Охлаждают до 10°С и добавляют 13,5 см 0,465 н. сухой соляной кислоты в диоксане. Фильтруют осадок красного цвета, дважды промывают 50.см этилацетата и дважды 50 см этилового эфира. Твердое вещество высушивают под пониженным давлением (0,5 мм рт.ст.) при . Получают 3,5 г хлоргидрата бис-(метил-4-фенокси)-2-ацетокси -14-даунорубицина,об + 238 ± 12с (с .: 0,299, мзтанол) ; R 0,4 (силикагель: хлористый метилен:метанол: :муравьиная кислота:вода 88:15:2:1 по объему). Вычислено,%: С 61,91; Н 5,31; СЕ 4,25; N 1 ,68; О 26,85. Найдено,%: С 61,52; Н 5,22; С 4,81; N1,61; Бис-(метил-4-фенокси)-2-этилацетат, из которого приготавливают бис(метил-4-фенокси)-2-ацетат натрия обычным способом. Растворяют 5,7 г натрия в 160 см этанола. Добавляют 27 г паракрезола в растворе в 20 см этанола. Перемешивают в течение часа при 20с, затем добавляют 20 г этилового дихлорацетата в растворе в 20 см этанола. Нагревают с обратным холодильником 20 час. Дают охладиться, фильтруют, полученный осадок белого цвета и концентрируют досуха под пониженным авлением (20 мм рт.ст.) при 40с. Полученное масло заливают 300 см ЭТИЛОВОГО эфира и дважды промывают 100 и дважды 100 см дистиллированной воды. Эфирную фазу высушивают на сульфате натрия, фильтруют и концентрируют досуха, под пониженньпи давлением (20 мм рт.ст.) при 40С. Получают 29 г бис (метил-4-фенокси)2-этилацетата в виде масла желтого цвета. Пример 15. Нагревают с обратным холодильником, при перемешива нии, в течение часа смесь, состоящую из 3 г хлоргидрата бром-14-даунорубицина и 4,7 г безводного бис-(метилтио-4-феноксй)-2-ацетата натрия и 300 см ацетона. Дают охладиться до реакционную смесь фильтруют ,на кремнеземе. Фильтрат концентрируют под пониженным давлением (20 мм рт.ст.) при З5с. Полученную массу красного цвета заливают 250 см этилового эфира, фильтруют, получен ное твердое вещество красного цвета трижды промывают ,100 см этилацетата и трижды 100 см этилового эфира. Полученный порошок красного цвета растворяют в 700 см хлороформа, содержащего 10% метанола. Полученный раствор промывают дважды 150 тиллированной, воды. Органическую фа ЗУ высушивают над сульфатом натрия. Фильтруют и- концентрируют досуха под пониженным давлением (20 мм рт. при 35 С. Полученный порошок красно го цвета заливают 300 см этилового эфира фильтруют, трижды пpo « lвaют „ 100 см этилацетата и трижды 100 см этилового эфира. Сушат под пониженн давлением (0,5 мм рт.ст.) при 25°С. Получают 6,5. г бис-(метил-4-фенокс -2-ацетокси)-14-даунорубицина в виде срли бисметилтио-4гфенокси-2-уксусной кислоты. Твердое вещество растворяют в 50 см хлороформа. Охлаж дают до 5°С и добавляют 2,7 см рас.твора 0,465 и. безводной соляной кислоты в дирксане. Фильтруют осадо красного цвета трижды промывают 20 этилацетата и трижды 20 см этиловог эфира. Сушат под пониженным давлением (0,5 ,мм рт.ст.) при 40°С. .Получа 1,1 г хлоргидрата бис-(метилтио-4-фенокси)-2-ацетокси -14-даунорубицина, об + 345 ± is(с 0,172, мет)анол) ; R| 0,34 (силикагель: хло ристый метилен:метанол:муравьиная кислота:вода 88:15:2:1 по объему). Вычислено,%: С 57,49; Н 4,94; Сг 3,94; N 1,56; О 24,93; S 7,14. Найдено,%: С 57,18;Н 4,90;С1 4,0 N 1,58; О -;S 6,78. Бис-(метилтио-4-фенокси)2-этилацетат,; из которого приготовляют бис-(метилтио-4-фенокси)-2-ацетат натрия обычным способом. ,/ Растворяют 3,54 г натрия в 140 с метанола. Добавляют 21,8 г метилтио -4-фенола в 25 CN метанола. Перемешивают в течение часа при 20°С, затем добавляют 12,5 г дихлорацетата этила в растворе в 30 мл метанола. Нагревают с обратным холодильником в течение 20 час. Дают охладиться, фильтруют полученный осадок белого цвета и концентрируют досуха под пониженным давлением (20 мм рт.ст.) при 40с. Полученное масло заливают, 250 см этилового эфира и четырежды промьшают 50 см нормальной соды и четырежды 50 см дистиллированной воды. Эфирную фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют, обрабатывают костяной сажей, фильтруют и концентрируют досуха под пониженным давлением (20 мм рт.ст.) при температуре 40с. Получают 18 г бис-(метилтио-4-фенокси)-2-ацетилацетата в виде масла .желтого цвета. Формула изобретения Способ получения производных даунорубицина общей формулы О ОН CQCHjOCOB; SH. . о - сн- снг- сн- снон-сн-сн} . , где i - радикал общей формулы . :«-ь где X - кислород или сера, одинаковы, ЕЗ- алкил ,фенил, который может быть замещен в параположении метилом, метокси или метилтио, или же :вместе образуют алкилен С2-С j или-же X - -разные, а R вместе образуют алкилен водород или алкил или фенилрадикал, или их солей, отличающи йс я тем, что подвергают взаимодействию соль щелочного металла и кислоты общей формулы СООНШ где Rj имеет вышеприведенные значения, с хлоргидратом производного даунорубицина общей формулн он i ННг Ж О- СН-CHj- CH-CHOH-CH-CHj где т со- или С(ОСН5) -, в полярном органическом растворителе в интервале температур от 50 до 1й°С, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли. Приоритет по признакам: 12 Л 1.75 при X - кислород или сера. К, - алкил , фенил; или X сера, R -алкилен R - водород.
1765909518
27.09.76 при X - кислород или се- 27.09.76 при алкил фе, а Кз фенкл, замещенный в тара-нил.
Ложении метилом, метокси или метил- Источники информации, принятые во
о, или один X - кислород, другой -внимание при экспертизе слброд или сера, а вместе алки- 1. Патент Великобритании №1368680,
Н Cg-Ci,.кл. С 2 с, 1974.
