1
Изобретение относится к способу получения 4-амино-6,7,8-триалкоксихиназолииов, которые могут найти применение в фармацевтической промышлеиности.
Известен способ получения бензалкокси-4аминохиназолинов при взаимодействии амииов с хиназолинами, содержащими в положении 4 замеияемые группировки (галоид, алкоксил, тиоалкил).
Основанный иа известной реакции предлагаемьп способ по.тучеиия 4-амиио-6,7,8-триалкоксихииазолинов общей формулы
CH2(CH2)(CH2)zON02 2, в которой R2 - водород или остаток общей формулы (СН2)тСНз или (CH2)yONO2; « - 1-6, преимущественно 3-5; т - О-4; у-1-4; Z-1-4, причем R и RI вместе содержат миииму.м одну и макси.мум две нитрогруппы; одии из них означает водород или алкил, если другой представляет собой груипу общей
10
формулы CH2(CH)j,ON02 . j.jgg значеRS
NRRi
ние, отличное от водорода; сумма лч-т не превыщает щести, а - семи, или R и Ri вместе с атомом азота образуют остаток общей формулы
где Y, Y и Yj - одинаковые или разиые Ci-Сз-алкоксигруппы; R и Ri - водород, С -С4-алкил или группа общей форму
N-снесен2)
-N
где Y, YI и Ya имеют вышеуказанное значеHPie; Q - хлор, бром или остаток общей формулы VZ, где W - кислород или сера; Z - алкил, фенил или бензил, обрабатывают амином общей формулы HNRiR, в которой R и RI - как указано выше, и выделяют целевой продукт известными ириемами.
Реакцию проводят обычно в органическом растворителе (бензол, эфир, диоксан, изопропанол) при 10-SO C в присутствии основного агента, например карбоната натрия.
Пример 1. 4- 3-Бис-(2-оксиэтил)-амииопропил - амино - 5,7,8 - триметоксихиназолиндинитрат.
К 10,5 г бромокиси фосфора при 70С прибавляют порциями 1 г о,7,8-триметоксихиназолин-4- ЗН -оиа, нагревают 0,5 час до , выливают в колбу со льдом и 25 мл нашатырного спирта, три раза экстрагируют водный слой хлористым метиленом, высушивают экстракты сульфатом магния, выпаривают растворитель и перекристаллизовывают 4бром - 6,7,8 - триметоксихиназолин из хлороформа, т. пл. 107-108°С.
Раствор 11,3 г 3-бис-(2-оксиэтил)-аминопропиламина в 8 мл тетрагидрофурана прибавляют в течение 15 мин при О-5°С к смеси 49 мл уксусного ангидрида и 16,3 мл 90%-ной азотной кислоты, выдерживают 45 мин при {-5) - (-10)0, прибавляют при перемешивании 500 мл сухого диэтилового эфира, перемешивают 10 мин, эфириый слой декантируют, прибавляют к маслу 500 мл очень холодной воды, нейтрализуют полученный раствор твердым карбонатом натрия, насыщают хлоридом натрия и экстрагируют 2X50 мл этилацетата. Высушенные сульфатом магния экстракты упаривают, получеииое масло хроматографируют на силикагеле и получают 3-бис(2-оксиэтил)-аминопроииламинодинитрат в в.иде масла.
К раствору 2,7 г 3-бис-(2-оксиэтил)-амииопропиламинодинитрата в 5 мл диоксана прибавляют 0,96 г 4-бром-6,7,8-триметоксихиназолина, перемешивают 24 час, прибавляют 100 мл хлороформа, отфильтровывают твердое вещество и сгущают остаток до получеПИЯ масла, которое растворяют в хлороформе для удаления остаточного диоксана, и выпаривают. Полученное масло хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью хлорофор.м- метанол (99:1 и 98:2). Элюаты выпаривают, растворяют остаток в 2 мл метанола, прибавляют 0,385 г малеиновой кислоты в 15 мл метаиола, фильтруют, выпаривают фильтрат, при охлаждении льдом прибавляют к остатку 500 мл диэтилоБого эфира, отфильтровывают
,кристаллы, промывают их смесью метанол- диэтиловый эфир (1:1) и высушивают в высоком вакууме, получая дималеат 4- 3-бис-(2оксиэтил)-аминоиропил -амино-6,7,8 - триметоксихиназолиндинитрата, т. пл. 107°С (разл.).
Пример 2. Аналогично примеру 1 получают:
малеат 4- (6-оксигексил) -амино - 6,7,8 - триметоксихиназолиннитрата, т. пл. 106-107°С (этанол-диэтиловый эфир);
дигидрохлорид (2-оксиэтил)- 1-пиперазино -6,7,8-триэтоксихиназолиннитрата, т. пл. 170°С (разл.);
дигидрохлорид 4- 3-бис- (2-оксиэтил) -аминопропил -амино - 6,7,8 - триэтоксихиназолиндинитрата, т. пл. 130°С (разл.);
гидронитрат 4- (4-оксиметил-5-оксипентил) амино-6,7,8 - триметоксихиназолиндинитрата, т. пл. 114,5-115°С;
фумарат 4-{Н-метил-М- 3-бис-(2-оксиэтил)аминопропил - амино} -6,7,8 - триметоксихиназолиндинитрата, т. пл. 79-81°С;
гидронитрат 4-ди- (2-оксиэтил) -амино-6,7,8триметоксихиназолиндинитрата, т. пл. 121 - 122°С (разл.);
малеат 4-(5-оксипентил)-амино - 6,7,8 - триметоксихиназолиннитрата, т. пл. 110°С (разл.), который кристаллизуется при добавлении диэтилового эфира к маслянистому продукту;
малеат 4-(4-оксибутил)-амино-6,7,8-триме1оксихиназолиннитрата, т. пл. 114-115°С (метанол-диэтиловый эфир и этанол);
гидронитрат 4- (5-оксипентил) -амино-6,7,Ьтриэтоксихиназолиннитрата, т. пл. 78-79°С;
4- 3-бис- (3 - оксипропил) - аминопропил амино - 6,7,8 - триметоксихиназолиндинитрат, т. нл. 120-12ГС;
дигидрохлорид 4- 4-бис- (2-оксиэтил) -аминобутил -амино - 6,7,8 - триметоксихиназолиндииитрата (гигроскопичный продукт);
малеат 4-(2,3-диоксипропил)-амино - 6,7,8 триметоксихиназолиндинитрата, т. пл. 139- 140°С;
дигидрохлорид 4- 2-бис-(2-оксиэтил)-аминоэтил -амино-6,7,8 - триметоксихиназолиндинитрата, т. пл. 136°С (разл.).
Предмет изобретения
Способ получения 4-а.мино-6,7,8-триалкоксихиназолинов общей формулы
NRRi
где Y, YI и Y2 - одинаковые или разные Ci-,Сз-алкоксигруппы; R и Ri - водород. GI-С.ралкил или группа общей форму
