СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-АМИ НО-6,7,8-ТРИАЛ КОКСИХИ НАЗОЛ И НА Советский патент 1973 года по МПК C07D239/94 

Предлагается способ получения новых производных хиназолина, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Эти соединения, получеииые известным в органической химии способом, обладают неожиданными свойствами по сравнению с известными производными хиназолина-4 - аминоалкиламинохиназолипонами.

Предлагаемый способ получепия производных 4-амино-6,7,8-триалкоксихиназолииа общей фор.мулы 1

где Y, YI и Ya могут быть одинаковыми или оазличными и обозначают каждый алкоксигруппу с 1-3 атомами углерода; R и RI обозначают каждый атом водорода, алкил с I-4 атомами углерода пли группы формул

а) -СН2(-СН2)„-ОНОг;

R.

б)-СН,(- СН)„-ONOa;

в)-СНо(-СЬЬ)-N

-СН2(-СН,).-ON02J2,

где R.2 - атом водорода пли остаток - (СН2),„-СНз или - (СН2)у-ONO2;

л - целое число 1-6, преимущественно 3-5;

т - целое число О-4, у и Z - целые числа 1-4 каждое, цричем присутствует минимально одна и максимальио две нитрогруппы,

один из заместителей R и Rt означает атом водорода или алкцл, если другой означает указанную в пункте б группу, в одной пз присутствующих в соответствующем случае групп указанного в нункте б рода заместитель R2 имеет значение, отличное от атома водорода; сумма д+т не может быть более 6; сумма п + у не может быть более 7; или R и RI вместе с атомами азота образуют остаток формулы

-нГ НСН7(-СНг)г-ОКО,

где Z имет ириведенные значеиня. заключается в том, что соответствующее оксисоедипеиие 4-ами1ю-6,7,8-триалкоксихииазолина общей формулы 2 где Y, YI и Ya имеют приведенные значения; RS и R.I имеют значения, нриведениые для R и Ri, однако каждая группа -ONO заменена оксигруииой, подвергают нитрованию. Целевой продукт выделяют в свободном состоянии или в виде соли известными приемами. Процесс осуществляют при применении обычных нитрующих средств, которые дают ионы нитрония. Такими средствами являются, например, азотная кислота в присутствии аигидрида карбоновой кислоты преимущественно с 3-8 атомами углерода, иитрат меди в присутствии уксусиой кислоты, а также азотная кислота в нрисутствии серной. Процесс предиочтительио вести при помощи азотной кислоты в присутствии ангидрида уксусной кислоты. Целесообразно работать с органическим растворителем, например с карбоновой кислотой, преимущественно с уксусной, или но выбору с избытком ангидрида карбоновой кислоты, если он является комнонеитом иитруюндего средства. Процесс взаимодействия ведут при минус 10 -- плюс 50°С, преимущественно при 5-20С. В качестве нитрующего средства в данном способе применяют, кроме того, смесь подходящего нитрата металла (нитрат натрия, меди или желательно серебра) и дисложноэфирпого хлорида фосфорной или тиофосфорной кислоты формулы 3 С1-РС . где W означает кислород или серу; RG - алкил с 1-4 атомами углерода, имущественно этил. В этом случае нроцесс ведут преимуи,ествеппо при 20-100°С, причем в качестве растворителя применяют аце1оп или ацетонитрил. Такой вариант предпочтителен в простеГннем случае, например когда R озиачает водород, RI имеет значение, отличное от указанного в нуикте б. Применяемые в качестве исходных производные 4-ами Ю - 6,7,8-триалкоксихиназолина получают, подвергая взаимодействию соответственно замещеппые в положепни 4 6,7,8-триалкоксихипазолииы формулы 4 где У, У и УЗ имеют указанные значения; Q означает хлор, бром или остаток - WZ, W означает кислород или серу; Z - алкил, фенил или бензил, с амином формулы 5 ruS-R где Ra и R.t имеют указанные значения. Способ преимущественно нроводят в иисртиом органическом растворителе, например в бепзоле, диоксане или изопропаноле. В соответствующем случае можно также применять для этого избыток соединений формулы 5, если они при условиях реакции являются жидкими. Целесообразно работать при 20-150°С, преимущественно при 50-100°С, в присутствии связывающего кислоту средства, например карбопата натрия. 6,7,8-Триалкоксихииазолииы формулы 4 получают, например, подвергая взаимодействию соответствующее производное 6,7,8-триалкоксихиназолии - с обычным хлорирующим или бромирующим средством, таким как хлорокись фосфора или бромокись фосфора. Полученные 4-хлор- или 4-бром-б,7,8-триалкоксихиназолины при необходимости подвергают взаимодействию с оксисоединениями и получают оксизамещенные в положении 4 6,7,8-триалкоксихиназолины. Тиозамеи1енные в положении 4 6,7,8-триалкокснхиназолнны образуются в результате взаимодействия производного 6,7,8-триалкоксихиназолин-4 ЗЯ -тиоиа с соответствуюн1им галоидным соединением. Пример 1. 4- 3-быс-(2-Оксиэтил) аминопроппл ам11но - 6,7,8-триметоксихпназолиндинитрат. А. 2-Ами11о-3,4,5-триметоксиметилбеизоат. Смесь 39 г 2-нитро-3,4,5-триметоксиметилбензоата, 100 мл уксусной кислоты и 2,5 г 5с/«-иого палладия на угле встряхивают в течение 25 час с водородом при темнературе 60°С и под давлением 3,5 кг/см, затем фильтруют и сгуиииот в вакууме. Получеиный остаток разделяют на хлористый метилен и избыток раствора карбопата натрия. Раствор хлористого метИоЧена высуншвают и сгуи1ают в вакууме и носле перегонки образова1негося нри этом масла (105°С/5Х 10 мм рт. ст) получают в виде масла 2-амипо-3,4,5-триметоксиметилбенЗоат. Б. 6,7,8-Триметоксихиназолин-4 ЗЯ -он. Раствор 24,2 г 2-амино-3,4,5-триметоксиметилбепзоата в 80 мл 99%-иого формамида нагревают в течение 1,25 час с обратным холодильником. Реакционную смесь oXv aждaют, прибавляют 200 мл холодной воды, твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получают 6,7,8-триметокспхипазолин-4 ЗЯ -оп, т. пл. 220-222°С. В. 4-Хлор-6,7,8-триметокспхипазолп 1. Смесь 11,6 г 6,7,8 - триметоксихиназолин4 ЗЯ -опа и 40 мл хлорокиси фосфора пагревают в течение 20 мин с обратным холодильником. Реакционную массу охлаждают и при 0°С прибавляют к избытку разбавленного раствора аммиака. Получе 1ную смесь встряхивают нри 0°С с 350 мл хлороформа, органическую фазу высушивают и затем нропускают через силикагель. После удаления в вакууме растворителя получают 4-хлор-6,7,8-трнметоксихииазолин, т. пл. 110°С.

Г. 4- 3-быс-(2-Оксиэтил)амииопроннл.амнно-6,7,8-триметоксихиназолин (соединение 2). Смесь 6 г 4-хлор-6,7,8-триметоксихииазолипа, 4,2 г 3-бмс-(2-оксиэтил)аминопропнламина и 3,5 г карбоната натрия нагревают с обратным холодильником в течение 35 мин в 50 мл изопропанола. Реакционную массу отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме и кристаллический остаток перекристаллизовывают из зтилацетата, причем получают 4- 3бис - (2-оксиэтил) ами11опропил амино - 6,7,8триметоксихипазолин, т. пл. 142-144°С.

Д. 4- 3-быс-(2-Оксиэтил)амипопропнл амипо-6,7,8-триметоксихипазолиндинитрат.

Раствор 6,42 г 4- 3-б«с-(2-оксиэтиламипонропил амиио - 6, 7, 8-триметоксихиназолина в 30 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют по каплям в тече11ие 6 мин к охлажденной до 3-10°С смеси 14,2 мл ангидрида уксусной кислоты и 4,73 мл 90%-ной азотной кислоты. После нрнбавлепия перемешивают еше 5 мин и полученную массу вводят в 300 мл буферной системы, которая представляет собой молярную смесь (1:1) раствора уксусной кислоты и раствора ацетата натрия. ПолученнуЕО при этом массу три раза экстрагируют по 200 мл э тилацетата, после чего соединенные экстракты промывают при 5°С избытком раствора карбоната натрия, высушивают и выпаривают в вакууме до получения твердого вещества, которое, в свою очередь, обрабатывают раствором 3,08 г малеиновой кислоты в 25 мл этанола. После выпаривания получеипой при этом смеси в вакууме остается твердое вен1,ество, которое отфильтровывают, промывают холодным (0°С) этанолом, высушивают и перекристаллизовывают из метанола. Получают 4- 3-бнс-(2-оксиэтил) аминопропил амино - 6, 7, 8-триметокснхииазолиндинитрат-дималеат, т. пл. 107°С (разложеине).

Пример 2. Аналогично примеру 1 и нри применении соответствующих исходных продуктов в соответствующих количествах получают следующие соединения:

из 4-(6-оксигексил) амиио - 6,7,8-триметоксихиназолина, т. пл. 143-144°С (кристаллизация из этилацетата) синтезируют 4-(6-окснгексил) амиио - 6,7,8-трнметоксихииазолиннитрат в виде малеата, т. ил. 106-107°С (кристаллизация из этанола, нростого днэтилового эфира);

из 4-(5-окснпентнл) амино - 6,7,8-трпметоксихииазолгша, т. пл. 143-144°С (крпсталлнзания из этилацетата) - 4-(5-оксинеитил)амино-6,7,8-триметокснхнназолинннтрат в виде малеата, т. пл. 110°С (разложение, кристаллизация путем прибавления простого диэтилового эфира);

из 4-(4-оксибутнл)амиио - 6,7,8-трпметоксихиназолина, т. нл. 174-174,5°С (кристаллизация из этилацетата) -4-(4-оксибутил) амиио6,7,8-тр1 метоксихиназолиннитрат в виде малеата, т. нл. 114-115°С (кристаллизация из метанола, простого днэтилового эфира и иерекристаллизацня из этанола);

из (2-оксиэтнл) - 1-ппперазино -6,7,8трнэтоксихипазолина, т. пл. 100-102°С - (2-оксиэтил) - 1-пииеразиио -6,7,8-триэтоксихиназолнннитрат в виде днгидрохлорида, т.

нл. 170°С (разложенне);

нз 4-(5-оксине1ггнл) амино - 6,7,8-трнэтоксихииазолнна, т. пл. 109-110,5°С - 4-(5-оксипентил) амино - 6,7,8-триэтоксихииазолиииитрат в виде гидронитрата, т. нл. 78-79°С;

из 4- 3-б«с - (2-оксиэтил) амииопропил амипо-6,7,8-тр 1этоксихиназолина, т. пл. 93- 94°С - 4- 3-бис - (2-оксиэтил)амииопропил амиио-6,7,8-триэтоксихиназолнндинитрат в виде дигидрохлорида, т. ил. 130°С (разложение) ;

из 4- 3-быс - (3-оксипроппл) амииопропил амиио-6,7,8-тр 1метоксихииазолииа, т. пл. 117- 118°С - 4- 3-бис - (З-оксипропил)амииоиропил а.мино - 6,7,8-триметокснхи11азолиндипитрат, т. нл. (разложение);

из 4- 4-бнс-(2-оксиэтил) аминобутнл амино6,7,8-трнметокснхи11азолниа, т. ил. 159- 160°С - 4- 4-6;v(;-(2-оксиэтил) аминобутил амино - 6,7,8-триметоксихиназолиидиннтрат в виде дигидрохлорида (гигроскопичеи);

из 4- (4-окснметил - 5-окси)пеитнл амино6,7,8-триметоксихиназолина, т. и.т. 155- 160°С - 4- (4-oкcимeтил-5-oкcи)нeнтнл aмипo-6,7,8-тpнмeтoкcиxинaзoлнндииитpaт в виде гидронитрата, т. пл. 114,5-115°С;

из 4-{1Ч-метнл - N- 3-бис-(2-оксиэтил) амннопропил амнно} - 6,7,8-трнметоксихииазолина, т. ил. 89--9 ГС - 4-{N-MenLi-N- 3-6«c-(2оксиэтил) а:мииопропил амино} - 6, 7, 8-триметоксихииазолиид1П1Итрат в виде фумарата, т.

нл. 79-8ГС;

из 4-ди-(2-оксиэтил) амиио - 6,7,8-триметоксихиназолина, т. пл. ПО-113°С - 4-дн-(2-окснэтил) амиио - 6, 7,8-триметоксихииазолиндипитрат в виде гидронитрата, т. пл. 121 - 127°С

(разложение);

из 4-(2,3-диоксипропил)амиио - 6,7,8-триметоксихиназолина, т. нл. 185-г186°С - 4-(2,3диоксинроиил) амино - 6,7,8-триметоксихииазолиидинитрат в внде малеата, т. пл. 139-

140°С;

из 4- 2-6wc - (2-оксиэтил)ами110этил амино6,7,8-триметоксихиназолина, т. пл. 153- 154°С - 4- 2-быс-(2-оксиэтил) аминоэтил ами1 0-6,7,8-триметоксихи11азолиидипитрат в виде дигидрохлорида, т. пл. 136°С (разложение).

Пример 3. 4- 3-бис - (2-оксиэтил) аминопропил амино - 6,7,8-триметоксихи11азоли11дипитрат.

0,95 г 4- 3-бмс - (2 - oкcиэтил)aмиlloпponил aмиIЮ - 6,7,8 - триметоксихииазолииа суспендируют в атмосфере азота в растворе 2,82 г диэтилфосфорхлордитионата в 30 мл сухого ацетона. К полученной при этом смеси прибавляют порциями 2,55 г нитрата серебра, поддерживая температуру 25-30°С. Далее реакциоппую смесь оставляют стоять в течение 1 час при комнатной температуре, получепиую резинообразную массу растворяют в метаноле и образовавшийся раствор отфильтровывают, чтобы удалить хлорид серебра. Фильтрат выпаривают и остаток поглощают 75 мл хлороформа, после чего промывают очень холодным разбавленным раствором гидроокиси аммония. Органическую фазу высушивают и выпаривают, получая целевой продукт, который переводят, как описапо в примере 1, в соль дималеата, т. нл. 109,5-110°С (разложение, перекристаллизация из метапола).

Предмет изобретения

1. Способ получения производных 4-амицо6,7,8-триалкоксихипазолина общей формулы

8

а)-СН2(-СН2)„-ОЫОг;

R.

I

б)-СН2(СН)„-ONOa или

в)-СП2(-СП2)г-Ы

-СН2(-СН2).-ONOaja, где Rs - атом водорода или остаток

--(СН2)т-СПз или - (СН2),,-ONO2; л - целое число 1-6, преимущественпо

3 с.

о (J,

т - целое число О-4;

у - целое число 1-4;

2 - целое число 1-4,

причем присутствует минимально одна и максимально две нитрогруииы,

один из заместителей R и iRi означает атом водорода или алкил, если другой озпачает указапную в пупкте б группу, в одной из присутствующих в соответствующем случае групп указанного в пункте б рода заместитель Ra имеет значение, отличное от атома водорода;

сумма не может быть более 6, сумма не может быть более 7,

или R и .RI вместе с атомом азота образуют остаток формулы

- - СН, (- СИ,), - ONO,

где 2 имеет указаппые значения, отличающийся тем, что соответствующее оксисоедипепие 4-амипо - 6,7,8-триалкоксихиназолина об35 щей формулы

{.Г

V

где Y, YI и Yg могут быть одинаковыми или различными и обозначают каждый алкоксигруипу с 1-3 атомами углерода; R и RI обозпачают каждый атом водорода, алкил с 1-4 атомами углерода или группы формул

где Y, YI и Y2 имеют приведенные значения;

RS и R4 имеют значения, приведенные для R и RI, однако каждая группа -ON02 заменена оксигрунпой,

подвергают нитрованию с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.