Способ получения 7- -оксифенилгилициламидо-3-(1,2,3-триазолилтиометил) цефалоспоринов Советский патент 1977 года по МПК C07D501/04 A61K31/546 C07D501/36 

водят замещение в 3-положении с последующим удалением защитной группы обычным образом.

Р1сходные продукты, используемые в данном способе описаны в литературе или получают известными методами.

Установлено, что вследствие асимметричности а-углерода в 7-ацетамидогруппе существуют оптические изомеры. Предпочитается D-изомер, одиако L-изомер п рацемическая смесь также входят в объем этого изобрете П Я.

В виду присутствия аминогруппы и карбоксильиой группы в некоторых цефалоспориновых соединениях предлагаемого способа можно стандартными методами иолучать кислые и основные соли фармацевтически приемлемых не токсичных кислот и оснований, а также амфотерные иониые формы соединений. Полученные соли легко превращаются в амфотерные ионы известными методами. Соли соединений, содержащих только кислотную функцию, получают, применяя фармакологически приемлемые нетоксичные основания.

П р и м е р 1. 7- (а-амино-/г-оксифенилацетамидо) - 3 - (1,2,3-триазол-4-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

К перемещиваемому раствору N-трет-бутоксикарбоиил-л-оксифенилглицина (10,75 г, 0,0375 моль) в сухом тетрагидрофуране (150 мл) добавляют триэтиламин (5,2 мл, 0,375 моль).

Смесь охлансдают до -10°С и затем по каплям в течение 10 мин добавляют изобутилхлорформиат (4,92 мл, 0,0375 моль). Реакционную смесь иеремещивают при -10°С в течение 70 мин и затем в течение 15 мин добавляют холодный раствор 7-аминоцефзлоспорановой кислоты (7-АЦК) в количестве 10,1 г или 0,0375 моль в 50%-ном водном тетрагидрофуране (140 мл) и триэтиламин (6,75 г, 0,0487 моль). Реакционную смесь перемещивают при температуре от -5 до 0°С в течение

1ч и при комнатиой температуре в течение

2ч. Оргапнческие растворители упаривают и к водному остатку добавляют 150 мл воды. Раствор экстрагируют этилацетатом, водную фазу отделяют, добавляют свежий этилацетат, подкисляют до рП 2,8 и фильтруют. Фазы разделяют, и кислый раствор снова экстрагируют этилацетатом. Экстракты объединяют, сущат, выпаривают и получают N-бутоксикарбонилпроизводпое 7- (а-амино-л-оксифенилацетамидо)-цефалоспорановой кислоты, выход 78,5%.

Смесь этого продукта с 30 мл фосфатного буфера (рН 6,4) обрабатывают бикарбонатом натрия (1,085 г, 0,01233 моль) и затем 4-меркапто-1,2,3 - триазолом (0,748 г, 0,0074 моль). Раствор нагревают до 70°С и перемещивают при 70 ± 3°С 2,75 ч. Раствор охлаждают, отфильтровывают, подкисляют до рН 2,5 и получают остаток. Растворители декантируют и остаток промывают водой. Продукт растворяют в этилацетате, промывают водой, высушивают, выпариваЕот и получают М-защип;енныи продукт, который снова осаждают из смеси ацетон - хлороформ, с выходом 30%.

Защищенный продукт перемешивают .при температуре от О до 5°С с раствором трифторуксусная кислота-анизол (9:1) 70 мин. Растворители выпаривают и остаток при быстром перемещивании выливают в 350 мл эфира. Твердое вещество собирают, растворяют в воде и перемещивают с основной ионообменной смолой (Амберлит JP-45, полистироловая аминная анионная смола) до достижения постоянной величииы рП. Смолу отфильтровывают, водный раствор лиофилизуют и получают

продукт с выходом 59,7%.

Найдено, %: С 43,67; П 4,14; N 16,62.

Ci8Hi8N605S2-2n20.

Вычислено, %: С 43,37; Н 4,45; N 16,86. Пример 2. 7-(0-а-амино-л-оксифенилацетамидо) - 3 - (4-метил-1,2,3-триазол-5-илтцометил) -З-цефем-4-карбоиовая кислота.

5-Бецзамидо-4-метил-1,2,3-тиадиазол (6,60 г, 0,03 моль) приготавливают, как описано в 2, смещивают с 60 мл 2н. NaOH и раствор нагревают ночь с обратным холодильником. После 25 ч нагревания реакционную смесь охлаждают льдом и при перемешивании добавляют 120 мл 2 н. НС1. Затем смесь охлаждают с субботы до понедельника. Осевщее твердое

вещество (бензойная кислота) отфильтровывают от еще холодной смеси. Твердое вещество промывают небольшим количеством воды и 10%-ным раствором щелочи, рП фильтрата доводят до 3,0. Водный раствор четыре раза

экстрагируют этилацетатом. Экстракты высущивают и профильтровывают. Затем добавляют иатрий-2-этилгексаноат до нрекращения осаждеиия. Твердую иатриевую соль 5-мерканто-4-метил-1,2,3-триазола отфильтровывают и

высушивают под вакуумом.

К перемешиваемой суспензии 6,78 г (0,013 моль) 7-(а-г/ ег-бутоксикарбониламиноп - оксифенилацетамидо) - цефалосиорановой кислоты и 3,62 г (0,02 моль) натриевой соли

5-меркапто-4-метил-1,2,3-триазола в 100 мл фосфатного буфера (рП 6,4) добавляют 1,09 г (0,013 моль) бикарбоната натрия. Смесь нагревают до 70°С 4,5 ч и реакцию контролируют хроматографией в тонком слое. Затем

смесь охлаждают, перемешивают с водой и все нерастворимые вещества отфильтровывают. Раствор заливают этилацетатом и оставляют в холодильнике на ночь. Затем слои разделяют и водный слой с помощью 3 н. НС1 подкисляют до рН 3,0. Затем экстрагируют несколько раз этилацетатом, высушивают и выпаривают. Получившуюся смолу растирают с эфиром и получают 2,69 г твердого вещества. Затем малые количества

дважды переосаждают из смеси метанол-эфир и продукт осаждают петролейным эфиром. Полученное твердое вещество (1,75 г) хроматографируют на 100 мл силикагеля, применяя смесь хлороформом : метанол : муравьиная кислота (90: 10:3). Выход с колонки 13,4%. Это производное (0,80 г, 0,00139 моль) помещают Е; маленькую круглодонную колбу с сушильной трубкой, погруженной в ледяную ванну. Добавляют 10 мл холодной трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают на холоду 15 мин. Остаток выливают с 100 мл эфира, получившееся твердое вещество собирают и растворяют в 25 мл воды. Затем раствор перемешивают со смолой Амберлит JP-45 (основная полистироловая ионообменная смола), промытой 3 раза. Затем смолу отфильтровывают, раствор лиофилизуют в течение ночи и получают продукт с выходом 56%. Найдено, %: С 43,75; Н 4,80; N 15,27. CigHaoNgOsSa-3/41 20. Вычислено, %: С 43,38; Н 4,89; N 15,97. Пример 3. Если грег-бутоксикарбонильное производное 7-(а-амино-/г-оксифенилацетамидо)-цефалоспорановой кислоты взаимодействует с подходящим меркаптогетероциклом согласно примеру 1, то получают следующие соединения: 7 - (а - амино-/г-оксифенилацетамидо)-3-(1метил - 1,2,3 - триазол-4-илтиометил)-3-цефем4-карбоновая кислота; 7 - (а - амино-л-оксифенилацетамидо)-3-(1метил - 1,2,3-триазол-5-илтиометил)-3-цефем4-карбоновая кислота; 7 - (а - амино-п-оксифенилацетамидо)-3-(2метил - 1,2,3 - триазол-4-илтиометил)-3-цефем4-карбоновая кислота. Пример 4. Соединения, описанные в примерах 1-3, получают также путем взаимодействия подходящей 7-амино-З-гетероциклической тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты со смещанным ангидридом, образованным из Ы-трег-бутоксикарбонил-л - оксифенилглицина и изобутилового хлорформиата или хлористого трихлорацетата. N-Защитная группа удаляется трихлоруксусной кислотой или ледяной уксусной кислотой +НС1. G Формула изобретения 1. Способ получения 7-а-оксифенилглициламидо-3-(1,2,3 - триазолилтиометил) - цефалосиоринов формулы I tH-CONH -г- NH,„Л-N, 1,2,3-триазолил, незамещенный или замещенный одной или двумя групиами, выбранными из группы, содержащей низщий алкил с 1-4 атомами углерода и трифторметил, отличающийся тем, что ацетоксиметилцефалоспорин формулы II CHCONH .OtoCHj подвергают взаимодействию с гетероциклическим тиолом формулы R -SH,(III) где -R имеет указанные выще значения, а группа NHa защищена, в присутствии растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя с последующим удалением защитной группы. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в фосфатном буфере. 3.Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют воду или водноацетоновую смесь. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1.Патент ГДР № 97212, кл. 12р 4/01, 1974. 2.Chem. Вег., 99,1629 (1966).