Способ получения производных аминопропанола,их солей,рацематов или оптически-активных антиподов Советский патент 1977 года по МПК C07C215/52 A61K31/137 

Ra - незамещенная или замещенная алкохсигруппа,

подвергают восстановлению комплексным гидридом металла, например алюмогидридом лития, боргидридом кальция, боргидридом лития, боргидридом натрия или биc-(2-мeтoкcи)aлIQMoгидpидoм натрия (SDMA).

Процесс проводят :в среде органического растворителя, например в тетрагидрофуране, этаноле, толуоле, пр,и темнературе от -10°С до температуры кипения используемого растворителя.

В случае, если R2 означает ацильную группу, восстановление идет до соответствующего углеводородного радикала Кг, если используют при этом очень активный гидрид, например алюмогидрид лития, SDM.A. Если используют более слабый восстанавливающий гидрид, например боргидрид лития, боргидрид натрия, то он практически не действует на амидную группу, в этом случае ацильную группу отщепляют обычными методами, так что получают соединения, в которых R2 означает водород.

Получаемые в форме рацематов продукты реакции можно разделить на оптические антиподы обычными iмeтoдa.ми.

Основания формулы I переводят в случае необходимости обычньши методами в соли, используя для этого, напрнмер, такие кислоты, как соляную, бролшстоводородную и другие, «ли в случае, если соединения находятся в з;1де солн, в соли других кислот или в свободные основания.

Для получения исходных веществ используют лззесткые способы.

Необходимые для способа эфиры а-аминокислоты можно, например, получать через соответствующие азлактоны или путем взаимодействия соответственно замещенных бензилгалогеикдов с уксусными эфирами ацетамидоциана или с малоновыми эфирами ацетамидоциана.

Пример 1. Гидрохлорид-2-бепзила;мино-3(3 окси-4-метоксифенил) -1-:пропанола.

13 г метилового эфира М-бензоил-3-(3-окси4-метоксифенил)-аланина (т. пл. 114-116°С) растворяют в абсолютном тетрагидрофуране и вкапывают в размещанную суспензию, содержащую 9 г алюмогидрида лития в 450 мл абсолютного тетрагидрофурана. Кипятят в течение 6 час с обратным холодильником, оставляют стоять в течение ночи и разлагают водой.

Отсасывают, экстрагируют два раза с имеющим температуру 60°С диметилфюрмамидом и оба органических растворителя выпаривают досуха.

Остато.к растворяют в 2 н. соляной кислоте, экстрагируют уксусным эфиром и опять подщелачивают путем добавления углекислого калия.

После суЩ:Ки через сульфат натрия растворитель отгоняют в вакууме.

Остаток растворяют в ацетонитриле, смешивают с рассчитанным количеством соляной кислоты в эфире и отсасывают.

Выход 6 г (47% от теории), т. пл. 128°С. Пример 2. Гидробромид 2-бензиламино-З{3,5-дио,ксифенил) -1-пропанол а.

15,7 г (0,05 моль) .метилового эфира N-бензоил-3-(3,5-диоксифенил)-аланина (т. пл. растворяют в 200 мл абсолютного тетралидрофурана и медленно вкатывают в размешанную суспензию, содержащую 15,2 г (0,4 моль) алЮ:Могидрида лития в 60 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем кипятят в течение 3 час с обратным холодильником и оставляют стоять ;в течение ночи. Избыточный алюмогидрид лития разлагают, отсасывают и остаток экстрагируют теплым диметилформамидом. Органическую фазу упаривают в вакууме. Остаток растворяют в разбавленной бромистоводородной кислоте, фильтруют через активированный уголь и затем выпаривают досуха. Полученный гидробромид 2-бензиламино-3-(3,5-диоксифенил) - 1 - пропанола (т. пл. 117-119°С) перекристаллизовываютиз ацетонитрила.

Выход 56% от теории.

По предлагае.мому способу с аналогичными выходами получают следующие соединения:

гидробромид 2-амино-З- (3,5-диоксифенил) 1-пропанола, т. пл. 165°С;

гидробромид 2-бензиламино-З- (З-окси-4-метил)-1-пропанола, т. пл. 191°С;

гидробр0;мид 2-а1Мино-3- (З-окси-4-метилфен; Л)-1-пропанола, т. пл. 115-117°С; гидробромид 2-амино-З-(3-окси-5-мет|Илфенил)-1-пропанола, т. пл. 160°С;

гидрохлорид 2-амино-З- (З-окси-4-метоксифенил)- -пропанола, т. пл. 181-182°С;

гидробромид 2-амино-З- (З-окси-5-трифторметилфенил)- -пропанола, т. пл. 206-207°С; гидробромид 2-бенз-иламино-З- (З-окси-5-трифторметилфенил)- -пропанола, т. лл. 155156°С;

гидробромид 2-амино-З- (2-хлор-5-оксифенил)-1-пропанола, т. пл. 174-175°С;

гидробромид 2-этиламино-З- (3,5-диоксифе11нл)-1-пропанола, т. пл. 167-168°С;

гидробромид 2-,метиламино-3- (3,5-диоксифепил)-1 1рО11а«ола, т. пл. 183-186°С; гидробромид 2-амино-З-(З-окси-2-.метилфенил)-1-пропанола, т. пл. 166°С;

гидробромид 2-бензиламино-З- (З-окси-2-метилфенил)-1-пропапола, т. пл. 153°С;

гидробромид 2-амино-З- (З-окси-6-метилфенил)-1-пропанола, т. пл. 143°С;

гидробромид 2-бензиламино-З- (З-окси-6-метилфенил)- -пропанола, т. пл. 166-167°С;

гидробромид 2-бензиламино-З-(3,5-диоксифенил)-1-пропанола, т. пл. 117-119°С,П р и м е р 3. Гидробромид-2-ам|Ино-3- (3-оксифенил) -пропанола-1.

12,7 г хлористого кальция растворяют в

360 .мл этанола при комнатной температуре.

К раствору добавляют 11 г метилового эфира

2-амино-З-(З-оксифенил)-пропионовой кислоты. Охлаждают до - 10°С и при этой температуре по порциям осторожно добавляют 11 г боргидрида натрля. По окончании добавки размешивают еще ,в течение 1 час при -10°С, в течение часа при -5°С и еще в течение 2 час при 0°С. Этанол отгоняют в вакууме. Остаток -растворяют в тетрагидрофуране и осторожно смешивают с водой. Выделившийся осадок декантируют и полученный раствор упаривают в вакууме досуха. Остаток поглощают в ацетонитриле и вводят газообразный бромистый водород до нейтральной реакции. ПоСле стояния в течение суток кристаллический осадоК отсасывают и перекристаллнзовывают из ледяной уксусной кислоты.

Выход 52% от теоретического количества; т. пл. 150-152°С.

Аналогичный результат получают, если в качестве восстановителя вместо 11 г боргидрида натрия используют 6,5 г боргидрида лития.

Выход 53% от теоретического количества. Заменой боргидрида натрия 10 г боргидрида кальция получают продукт с выходом 48% от теоретического.

Пример 4. Гидрохлорид 2-бенз,иламино-3(3-окси-4-мето,ксифенил) -пропанола-1.

13 г метилового эфира 2-бенза.мидо-3-{3-о.кси-4-мето.ксифенил)-пропионовой кислоты растворяют в 200 мл толуола. При .комнатной температуре, размешивая, добавляют каплями 300 мл 70%-ного раствора бис-(2-метокси)алюмогидрида натрия в толуоле. Кипятят с обратным холодильником в течение 6 час, оставляют стоять на ночь и осторожно смешивают с водой. Полученную смесь декантируют, остаток опять размешивают с толуолом и повторно декантируют. Органическую фазу упаривают в вакууме досуха. Остаток смешивают с водой, подкисляют 2 н. соляной кислотой и экстрагируют уксусным эфиром. Водную фазу подщелачивают карбонатом калия и опять экстрагируют уксусным эфиром. После сушки над сульфатом натрия растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в ацетонитриле и смешивают с рассчитанным количеством соляной кислоты в эфире. Крнсталлический осадок отсасывают, промывают ацетонитрилом и сушат.

Выход 6 г {47% от теоретического количества ; т. пл. 128°С.

6

Формула изобретения

1. Способ получения производных пропанола общей формулы

CHj-CH-CHjOH так г

10

где RJ - водород, галоген, окси- или трифторметплгруппа, или ал«ил-, или алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода;

R2 - водород, алкил с 1-4 атомами углерода или бензилгруппа,

их солей, рацематов или оптически активных антиподов, отличающийся тем, что соединение общей формулы

ОН

J

/VcHz-CH-CORj -R

Ж- Вг

где RI имеет указанные значения; R2 имеет значения, указанные для радикала R2 пли представляет собой ацилгруппу с 1-4 атомами углерода, или бензоилгруппу;

Rs - незамещенная или замещенная алкоксигруппа,

подвергают восстановлению комплексным гидридом металла в органическом растворителе, например тетрагидрофуране, при темнературе

от -10°С до температуры кипения используемого растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, рацемата или онтически-актнвного антипода.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве комплексного гидрида металла используют алюмогидрид лития или боргидрид 1 атрия.

Источники ииформацин, принятые во внимание при экспертизе

1. Рубцов М. В. II Байчиков А. Г. «Синтетические химикофармацевтнческие препараты. М., «Медицина, 1971, с. 39-45. 2. То же, с. 45-49. 3. То же, с. 49-51.