7-Аминопроизводные 5н-пиридо [2,3- @ ИЛИ 5Н-ПИРИМИДО [4,5- @ [1,4 ТИАЗИНОНА-6,ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ Советский патент 1982 года по МПК C07D513/04 A61K31/542 A61P35/00 C07D221/04 C07D239/70 C07D279/16 

где RS имеет указанные значения, в среде инертного органнческого растворителя, например бензола, при комнатной темнературе или нрн 75-80°С в течение 2-3 ч, нсиользуя в качестве акцептора выделяющегося в реакции хлористого водорода либо избыток реагирующего амина (III), либо сильное основание тина триэти.тамина. Целевые продукты выделяют известными ириемами, выход их составляет 50-100%.

Пример 1. 2-Хлор-7-К-морфолино-5Нпиридо 2,3-М 1,4 тназинон-6.

К суспензии 1 г (0,0042 моль) 2-хлор-7хлорТиазииона-6 в 30 мл сухого бензола прибавляют раствор 0,74 г (0,0084 моль) морфолииа в 10 мл бензола и реакционную массу перемешивают 5 ч. Осадок отфильтровывают, иромывают эфиром, водой и высушивают. Получают 1 г (98%) целевого соединения, бесцветные кристаллы, т. ил. 248-250°С (из этанола), плохо растворимые в с И1рте, бензоле, эфире, хлороформе. Найдеио, %: С 45,9; Н 4,22; С1 12,22; N 14,57; S 10,98.

Вычислено, %: С 46,24; Н 4,23; С1 12.40; N 14,70; S 11,22.

Пример 2. 2-Хлор-Ы, N-метилиниеразинопнридо 2,3-Ь 1,4 тназинон-6.

К суеиензии 0,5 г (0,0021 моль) 2-хлор7-хлорт11азинока-6 в 20 мл сухого бензола прибавляют раствор 0,4 г (0,004 моль) 1 -метилппперазииа в 10 мл бепзола и реакционную масеу перемешивают 4 ч. Осадок отфильтровывают, промывают бензолом, водой п высушпвают. Получают 0,35 г продукта. Бспзольный маточный раствор уиарнвают в вакууме досуха, остаток растирают е водой и получают еще 0,15 г, выход 92%, бесцветные кристаллы, т. ил. 222-225°С (из бензола), растворимые в енирте, плохо растворимые в эфире, бензоле, хлороформе. Найдеио, %: С 48,5; Н 5,23; С1 11,61; S 10,84.

Вычислено, %: С 48,23; Н 5,06; С1 11,86; S 10,83.

Пример 3. 2-Хлор-7-К-иииеридино-5Пииридо 2,3-Ь 1,4 тиазинон-6.

К суснеизии 1 г (0,0042 моль) 2-хлор-7хлорииридотназиноиа-6 в 30 мл сухого бензола прибавляют раствор 0,72 г (0,0081 моль) пиперпднна в 5 мл бензола. Далее реакцпю ведут, как в прпмере 2. Получают 0,83 г продукта, выход 82%, бесцветные крнсталлы, плохо растворимые в беизоле, эфире, хлороформе, т. ил. 187- 190°С (из бензола).

Пайдено, %: С 50,43; Н 4,8; N 14,47. Вычнслеио, %: С 50,79; П 4,9; N 14,80. При м ер 4. N - (2-Хлор-6-оксо-5,6-днгидропиридо 2,3-М 1,4 -тиазинил-7)-«амннобензойная кнслота.

К смеси 0,29 г (0,002 моль) л-аминобензойной киелоты и 0,17 г (0,002 моль) пнрндииа в 30 мл сухого/ бензола прибавляют в несколько приемов 0,5 г (0,002 моль)

2-хлор-7-хлорг1иридотиазинона-6. Смесь перемешивают около 20 .мин, нагревают до кииения и кипятят 2 ч, охлаждают, беизольиый елой осторожпо с,Т11вают, а маслообразный остаток растирают с водой. Отфнльтровывают твердое вещество, нолучают 0,5 г (71%) бесцветных с кремоватым оттенком кристаллов, нлохо растворимых в сиирте, воде, эфире, бензоле, т. нл. 251 - 10 252°С (из этанола).

Пайдеио, %: С 49,98; Н 3,22. Вычислено, %: С 50,07; П 3,00. П р и .м е р 5. 4-Метокен-7-Ы-морфолино5П-ииримидо 14,5-Ь 1,4 триазпнон-6. 15 1 суепензни 0,5 г (0,0021 моль) 7-хлорпири.мидотназииона в 20 мл сухого бензола ирибавляют 0,38 г (0,0042 моль) морфолииа, смесь перемешивают 5 ч. Дальше обработку ведут, как в примере 2. Получают 20 0,58 г продукта, выход 96%, бесцветные крпсталлы, плохо растворимые в спирте, эфире, бензоле, воде, т. пл. 228-230°С (из этанола).

Найдено, %: С 47,18; Н 5,07; N 19,85; 5 S 11,34.

Вычислено, %: С 46,80; Н 5,00; N 19,84; S 11,35.

Пример 6. 4-Метокеи-7-1, N-метилииперазино-5Н-пиримидо 4,5-Ь 1,4 ти0 азиион-6.

К суспензии 0,44 г (0,0018 моль) x,,iopииримидотиазинона в 20 мл сухого бензола ирнбавляют раствор 0,38 г (0,0036 моль) N-метилниперазина в 5 мл беизола. Реакцию ведут, как в при.мере 2. Получают 0,51 г веп1,еетва, выход 89%, бесцветные кристаллы, илохо растворн.мые в спирте, беизоле, эфире, т. пл. 194-196°С (из этанола). 0 Найдеио, %: С 48,52; Н 5,74; N 23,66.

Вычислено. %: С 48.45; Н 5,8; N 23,70. Пример 7. 4-Meтoкcн-7-N-мopфoлинo7-карбэтокси-5Н-пиримидо 4,5-Ь 1,4 тиаз11нон-6.

5 К суспензии 0.74 г (0,0024 моль) 7-хлорниримидотиазииоиа в 30 мл сухого бензола нрибавляют 0,43 г (0,0048 моль) морфолина в 5 мл бензола. Смесь неремешивают 5 ч. Далее реакцию ведут, как в при.мере 2. 0 Получают 1,1 г продукта, выход 87%, бесцветные крпсталлы, илохо растворимые в беизоле, эфире, растворимые в спирте, т. пл. 162-164°С (из бензола).

Найдено, %: С 47,33; Н 5,19; N 15,89; 5 S 9,00.

Вычнслсно, %: С 47,45; Н 5,12; N 15,81; S 9,05.

Прнмер 8. 4-Метокеи-7-К, N-метилпиперазиио-7-карбэтокси-5П-пиримидо 4,5-Ы 1,4 тиазиион-б.

К суснензнн 0,5 г (0,0016 моль) хлортиазнноиа в 20 мл бензола прибавляют раствор 0,33 г (0,0032 моль) N-метилпнперазина в 5 .мл бензола. Реакцию ведут, как в 5 нримере 2. Получают 0,6 г (100%) иродукта, бесцветные кристаллы, плохо растворимые в эфире, бензоле, воде, растворимые в спирте, т. пл. 163-165°С (из бензола).

Найдено, %: С 49,44; Н 5,41; N 19,14.

Вычислено, %: С 49,04; Н 5,77; N 19,06.

Пример 9. 4-Метокси-7-Ы-изопропиламино-5Н-пиримпдо 4,5-6 1,4 тиазинон-6.

К раствору 0,13 г (0,0016 моль) изопропиониламина и 0,21 г (0,0016 моль) трнэтиламина в 40 мл сухого бензола в течение 10-15 мин присынают 0,5 г (0,0016 моль) 7-хлорииримидотназинона-6 и перемешивают реакцнониую массу 5 ч. Масеу упаривают досуха, остаток заливают эфиром и оставляют па ночь. Твердое вещеетво растирают е эфиром, отфильтровывают, промывают водой. Вещество чаетпчио растворяется в воде, частичпо переходит в масло, которое экстрагируют этилацетатом. Эфирный слой упаривают досуха, остаток растирают с водой и этплацетатом. Этилацетатные экстракты объедппяют, упаривают, остаток снова растирают с эфиром. Твердое вещество отфильтровывают, получают 0,25 г (49%) соединения, бесцветные кристаллы, илохо растворимые в спирте, т. пл. 170-172°С (из циклогексапа).

Найдено, %: С 47,55; Н 5,65; N 22,2.

Вычиелено, %: С 47,22; Н 5,55; N 22,03.

П р и м ер 10. N-(4-Метокси-6-оксо-5,6дпгидропиримидо 4,5-Ь 1,4 тиазиннл-7)Аг-амииобензойная кислота.

К смеси 0,3 г (0,002 моль) л-аминобеизойной кислоты и 0,17 г (0,002 моль) пиридина в 30 мл сухого бензола присыпают в несколько приемов 0,5 г (0,002 моль) 7хлорииримидотиазинона. Смесь иеремешивают около 30 мин, нагревают до кипения и кипятят 2 ч. Упаривают досуха, остаток растирают с водой. Твердое веилество отфильтровывают, получают 0,4 г (55%) соединения, бесцветные кристаллы, илохо растворимые в спирте, эфире, бензоле, воде, т. ил. 234-236°С (из этанола).

Найдено, %: С 50,60; Н 3,80; N 16,75.

Вычислено, %: С 50,53; Н 3,63; N 16,86.

Биологическое из}чение ироводили in Vitro иа иервичиых культурах нормальной и оиухолевой ткаией (сердце куриного эмбриона и неревиваемая крысиная саркома 45). Оцеинвали действие соединений по етепепи угнетения роста эксплантатов, это осуществляли иутем измерения зон роета в контрольной и опытной группах.

Кусочкп тканп размером примерно

0 0,5-0,5 мм ио 5-8 штук равиомерио распределяют по дну флакоиов Карреля в среде, состоящей из куриной плазмы, среды 199, сыворотки крхтиюго рогатого скота и эмбрионального экстракта. Кроме того,

как только образовывается илазменпый сгусток, добавляют жидкую иитательную среду, состоя цуК) из 80% среды 199 и бычьей сыворотки с добавлением стреитомицпиа и пеиицпл,тина ио 100 ед в 1 мл.

0 В опытной серии культур в жидкую иитательную среду добавляют испытуемые соединення до концеитрации 10 г/мл. Плонпметрически измеряют величину кусков иа микроскопе МБС-1. После 72-96 ч

роста прп 37°С измеряют величпну зоны роста.

Об активностп соедппения судят

ио коэффициенту активности (К) Ка

выражениый в нроцентах, вычнсляют по

формУле:

К.

- 100,

где /о - иидекс роста в опытной груипе; /,. - ипдекс роста в коитрольиой груиие. Оба индекса определяют ио формуле:

S.

SK

где 5з -средияя площадь зоп роста в

группе;

ЗУ -средняя велнчина кусочков опытной группы.

Влияние соединений в различных концентрациях па сердце эмбриона и саркому 45 ирпведено в таблице.

На основании проведенных оиытов можно сделать вывод, что все испытываемые соединения показали иаличис цптостатического эффекта, всеони вызывают торможение роста культур нормальной и опухолевой ткани при малой токснчностп (ZD 200-300 мг/кг).

Формула изобретения

7-Аминопроизводные 5Н-пирпдо 12,3-Ы или 5Н-ниримидо 4,5-& 1,4 тиазипона-6 общей формулы

где X -СН или N; R -Н или С1;

RI - Н или ОСНз; Ra -Н пли COOCjHs; Ra - группа - СбН4 СООН или Ry, вместе с атомом азота образуют ииперазиновый пли N-метилиииеразиповый, лпперпдиновый или морфолиновый радикал, проявляющие противоопухолевую активность.

Источники информации, принятые во внимание ири экспертизе 1. Сафонова Т. С. и др. «Поиски противоопухолевых веществ в ряду производных пиримидо 4,5-6 1,4 тиазина.

Труды химической секции I Всесоюзной коиференцнн но химиотерапии злокачественпых опухолей, Рига, 1968, с. 91-96.

2.Соколова У. С. и др. «Поиск иротивооиухолсвых веществ в ряду ироизводных иири.мидо 4,5-/ 1,4 тиазина. Тезисы докладов па II Всесоюзпой конференции по

химиотераппп злокачественных опухолей, Киев, 1974, с. 71-73.

3.Заявка .Y 1846674/23-4, 11.10.73.