Способ получения 2-замещенных 5н- -триазоло (5,1-а)-изоиндолов Советский патент 1980 года по МПК C07D487/08 

Изобретение относится к улучшенному способу получения 2-замещенных 5Н-5-триазоло-(5,1-а)иэоиндолов, которые находят применение в медицине В патентной литературе известны 2-алкил(арил или гетарил)-5Н-5-триазоло- (5,1 -а )-изоиндолы, получаемые взаимодействием N-аминофталимиди а с нитрилами или амидами,или тиоамидами, или амидинами или иминоэфирами кислот l Существенным недостатком этого способа является малая доступность исходного N-аминофталимидина, необходимость синтеза иминоэфиров кислот а. также трудность вьщеления и очист ки целевых продуктов. Целью изобретения является разра ботка нового, более простого способа позволяющего получать и новые соеди нения. Поставленная цель достигается оп сываемым способом получения 2-замещенных 5Н-5-триазоло-(5,1-а}-изоиндо лов общей формулы cu:r, где R - алкил C.J-C5 незамещенный фенил или замещенный метокси- или нитрогруппой 1-нафтил, 2-фурил, 2-тиенил. Способ заключается в том, что подвергают взаимодействию о-хлорметиЛбензонитрила с гидразидами соответствующих алифатических, ароматических и гетероциклических кислот при непродолжительном нагревании в органическом растворителе (например в диметилфорямамиде) с последующей циклизацией солей ЗН-1-амино-2-(ациламидо)изоиндолия при нагревании в присутствии хлорокиси фосфора. Конденсацию и циклизацию проводят при температуре lOO-lSO C. Предлагаемый способ имеет следующие преимущества перед известным: -исходные соединения либо выпускаются в готовом виде промышленностью, либо синтезируют в одну стадию; -для протекания реакции требуется значительно меньше времени (5-15ч вместо 26); -триазолоизоиндо.пы и промежуточные соединения выделяют из реакционной Смеси в чистом виде путем фильтрования, а не путем выпаривания растворителя, экстракции и хроматеграфирования, что по технологии является более простой операцией. Пример 1. ЗН-1-АМИНО-2-(ацетамияо)иэоиндолийхлорид. Смесь 3,03 г (0,02 моля) о-хлорметилбензо нитрила, 1,48 г (0,02 моль) гидраэи да уксусной кислоты и 5 мл диметилформамида нагревают 15 мин на масля ной бане при 120-130 С. Смесь раз-бавляют 15 глл ацетона, осадок отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают г (82%) ЗН-1-амино-2-(ацетамидо)изондолийхлорида с т.пл. 258-2бО с (иэ смеси изопропа.нола и диметилформамида) . Найдено,- % : Cf 15,91 C-/oH 2C N O Вычислено,%: Cl 15,80. Пример 2. 2-Метил-5Н-5-три азоло(5,1-а)изоиндол. Смесь 3,38 г (0,015 моль) ЗН 1-амино 2-(ацетамидо)изоиндолийхлори да и 10 мл хлорокиси Аосфора нагревают при ,120-130 с в течение 3 ч. После охлаждения смеси ее растирают с петролейным эфиром, нагревают в 25 глл 25%-ного раствора щелочи, оса док отфильтровывают, промывают водо Получают 1,4 г (54,7%) 2-метил-5Н-5-триазоло-(5,1-а)изоиндола с т,пл. 117-118°С из воды . Найдено, % : N 24,12 Вычислено,: N 24,56. Пример 3. ЗН-1-Л1чино-2-(пр пиониламидо)изоиндолийхлорид. Смесь 3,03 г (0,02 моль) о-хлор метилбензонитрила, 1,76 г (0,02 мол гидразида пропионовой кислоты и 5 м диметилформамида нагревают 15 мин при температуре 120-130 С. Смесь разбавляют 15 мл ацетона, осадок от фильтровывают и промывают ацетоном Получают 1,6 г (33,3) ЗН-1-амино-2-(пропиониламидо)изоиндолийхлорид с т.пл. 269-270 С (из диметилформамида) . Найдено, % : СЕ 15,12 Hi4 Вычислено,%: СЕ 14,85; Пример 4. 2-Этил-5Н-5-три аэоло(5,1-а)изоиндол. Смесь 3,59 г (0,015 моля) ЗН-1 -амино-2-(пропиониламидо)изоиндолий хлорида и 10 мл хлорокиси фосфора нагревают при 120-130 с в течение 4 ч. После охлаждения смеси, ее рас тирают с 25 мл 25%-ного раствора ще лочи, осадок отфильтровывают, промы вают водой. Получают 1,3 г (47,2%) 2-этил-5Н-5-триазоло(5,1-а)изоиндол с т: .пл .90-91 С (из циклогексана) . Найдено, % : N 22,0. N 22,16. Вычислено,%: 5. ЗН-1-ЛМИНО-2Пример-(гексаноиламидо)изоиндолийхлорид. Смесь 3,03 г (0,02 моль) о-хлорметилбензонитрила, 2,6 г (0,02 моль) гидразида капроновой кислоты и 5 мл диметилформамида нагревают 15 мин при температуре 120-130с. Смесь разбавляют 15 ацетона, осадок отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают 3,21 г (58,2%) ЗН-1-амино 2-(гексаноиламидо)изоиндолийхлориа с т.пл.233-234 с (из диметилформамида). Найдено, % : С1 12,72 C-f4HioC N O Вычислено,%: с 12,62. Пример 6. 2-Пентил-5Н-5-триазоло(5,1-а)изоиндод. Смесь 4,22 г (0,015 моля) ЗН-1амино-2-(гексаноиламидо)изоиндолийхлорида и 10 мл хлорокиси фосфора нагревают при 120-130 С в течение 4ч.После охлаждения смеси растирают ее с петролейным эфиром, затем с 25 мл 25%-ного раствора щелочи, осадок отфильтровывают, промывают водой. По- лучают 1,1 г (33%) 2-пентил-5Н-5-триазоло( 5 ,1-а)-изоиндола с т.пл.4546 С (из циклогексана). Найдено, % : N 18,48 Вычислено,%: N 18,50, Пример 7. ЗН-1-АМИНО-2-(бензоиламидо)изоиндолийхлорид. Смесь 3,03 г (0,0-2 моля) о-хлорметилбензонитрила, 2,12 г (0,02 моля) гидразида бензойной кислоты и 5 мл диметилформамида нагревают 15 мин при 120-130 С. Смесь разбавляют 15 мл ацетона, осадок отфильтровывают,промывают ацетоном. Получают 4,4 г (76,5%) ЗН-1-амино-2-(бензоиламидо)изоиндолийхлорид а с т.пл. 263-265С (из воды). С 12,54;N 14,54 Найдено, % : СЕ 12,30;N 14,60. Вычислено,%: 8. 2-Фенил-5Н-5-триПримеразоло(5,1-а)изоиндол. Смесь 4,31 г (0,015 моля) ЗН-1-амино-2-(бензомиламидо)изоиндолийхлорида и 10 мл хлорокиси фосфора нагревают при 120-130с в течение 10 ч. После охлаждения смеси ее растирают с петролейным эфиром, затем с 25 мл 25%-ного раствора щелочи, осадок отфильтровывают, промывают водой. Получают 3,4 г (97,5%) 2-фенил-5Н-5-триазоло(5 ,1-а)-изоиндола с т.пл.152-154°С (из циклогексана). 41айдено, % : N 17,92 (Кэ Вычислено,%: N 18,03. П р и м-е р 9. ЗН-1-АМИНО-2-(п-нитробензоиламидо)изоиндолийхлорид. Смесь 3,03 г (0,02 моля) о-хлорметилбензонитрила, 3,62 г (0,02 моля) гидразида п-нитробензойной кислоты к 5 мл диметилформамида нагревают 1ч при 120-130с. Смесь разбавляют 15 мл

ацетона, осадок отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают 4,54 г (68,2%) ЗН-1-амино-2-(п-нитробензо иламидо)изоиндолийхлорида с т,пл,26262 С (из смеси спирта и диметилформамида).

Найдено, % : се 10,.о Вычислено,%: с1 10,67.

Пример 10. З-Сп-Нктрофенил)-5Н-5-триазоло(5,) изонндол,

Смесь 4,99 г (0,015 моля) Зн-1-амино-2- (п-нитробензоиламидо) изо-индолийхлорида и 10 мл хлорокиси фосфора нагревают при з течение 15 ч. После охлаждения смеси ее растирают с петролейньом эфиром, эфир декантируют, а остаток кипятят в 30 мл 25%-ного раствора щелочи, осадок отфильтровывают, промывают водой Получают 3,85 г (92,3%) 2-(п-нитрО фенил).-5Н-5-триазоло(5 ,1-а)изоиндола .пл. 289-291с (из пири11;ина) .

Найдено, % S N 20,49.

Вычислено,%: N 20,00. Пример 11. ЗН-1-АМИНО-2-( З 4, 5-триметоксибензоиламидо) кзо индолийхлорид.

Смесь 3,03 г (0,02 моля) о-хлорметилбензонитрила, 4,52 г (0,02 моля гидразида 3,4,5-триметоксибенвойной кислоты и 5 мл диметилформак-кда нагревают при 120-1 в течение 15 МИН; Смесь разбавляют 15 мл ацетона, осадок отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают 5,13 г (68%) ЗН-1-амино-2-(3, 4, 5--тркметоксибензоиламидо)изоиндолий хлорида с т.пл. 267-268с (из воды).

Найдено, % : С1 9,30;N 11,28 С вНз„сгМз04

Вычислено,%: С1 9,43;N 11,13,

Пример 12. 2-( метоксифенил) -5Н-5- триазоло( 5 ,, 1-а) изоиндол.

Смесь 5,66 г (0,015 моля) ЗН-1 -амино-2-( 3 ,4, 5-триметоксибензоил амидо)изоиндолийхлорида и 10 мл хлорокиси фосфора нагревают цри 120130 с в течение 10 ч. После .цеНИН смеси ее растирают с петролёйным эфиром, эфир декантируют, а остаток растирают с 25 мл 25%-ного раствора щелочи. Осадок отфильтровывают, промывают водой. Получают 4,7 г (97%) 2-(3, 4,5- :pимeтoкcифeнил)™5H-S-тpиaзoлo(5,1-а)-изоиндола с т пл,1б1-162с из изопропанола

Найдено, % : N 12,73.

,

Вычислено,%: N 13,00.

Пример 13. ЗН 1-А1 Шно-2-(l-нафтоиламидо) изоиндолнйклорид.

Смесь 3,03 г (0,02 моля) о-зглорметилбензонитрила, 3,12 г (0,02 йоля гидразида 1-нафтойной кислоты и 5 диметилформамида нагревают 30 мин при 120-130°С. Смесь разбавляют 15 м

ацетона, осадок отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают 3,07 г (45,5%) ЗН-1-амино-2- (1 нафтоиламидо)изоиндолийхлорида с т.пл. 237239 С из смеси спирта и диь етилформ- амвда . . Найдено, % J СЁ 10,4.

Вычислено, %. Cf 10,52.

Пример 14, 2-(1-нафтил)-5Н-5-триазоло(5,1-а)изоиндол.

Смесь 5,06 г (0,015 моля) ЗН-1- амино-2-(1-нафтоиламидо)изоиндолийхлорида и ID мл хлорокиси фосфора нагревают при 120-130с в течение 15 ч. После охлаждения смеси ее растирают с петролёйным эфиром, эфир декантируют, остаток растирают с 25 мл 25%ного раствора щелочи. Осадок отфильтровывают и промывают водой. Получают 1,02 г (24,3%) 2-(1 -нафтил)-5н-3-триазоло(5,1-а)изоиндола с т.пл. 179-181с (из этанола) .

Найдено, % ; N 14, 96.

CY Ъ

Вычислено,%: N 14,84.

f

Пример 15, ЗН-1-; мино-2-(2-фуроиламидо)изоиндолийхлорид.

Смесь 3,03 г (0,02 моля) о-хлорметилбензонитрила, 2,52 г (0,02 моля) гидразида пирослизевой кислоты и 5 мл диметилформамида нагревают 15 мин при 120-130°С. Смесь разбавляют 15 мл ацетона, осадок .отфильтровывают и промывают ацетоном. .Получают 3,35 г (49%) ЗН-1-амино-2-(2-фуроиламидо) изоиндолийхлорида. Для аналитических целей последний переводят в перхлорат с т.пл.230-231 С (из воды).

Найдено, % : с 10,49;N 12,10, cEN5Oj2.

0

Вычислено, %: С1 10,40;N. 12,30.

Приме р 16. 2-(2-фурил)-5Н-5-триазоло(5,1-а)изоиндол.

Смесь 5,12 г (0,015 моля)ЗН- aMHHO-2-(2-фурокламидо)изоиндолийхлорида и 10 мл хлорокиси фосфора нагревают при 120-130°С в течение 10 ч. После охлахздения смеси ее растирают с петролёйным эфиром, эфир декантируют, а остаток промывают с 25 мл 25%-ного раствора щелочи. Осадок отфильтровывают, промывают водой. Получают 3,47 г (84,4%) 2-(2-фурлл)-5Н-. -5-триазоло(5,1-а)изоиндола с т.пл. 1бО-161с (из воды).

Найдено, % S М 19,26. С 9

Вычислено,%S N 18,83,,

Пример 17. ЗН-1-Амино-2-(2теноиламидо)изоиндолийхлорид.

Смесь 3,03 г (0,02 моля) ю-хлорметилбенэонитрила, 2,84 г (О, О2 моля ) гидразида 2 тиофенкарбоновой кислоты и 5 мл диметилформамида нагревают 15 мин при тер-шературе 120-130 С. Смесь разбавляют 15 ацетона, осадок отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают 5,14 г (87,5%) ЗН-1 амино-2-(2-тено иламидо)из оиндолийхлорида с т.пл.211-212°С (из воды).

S 10,90.

Найдено, %

СКз HZ CtNaO,

Вычислено, %: S 6 10,90.

Пример 18. 2-(2-тиенил)-5Н-5-триазоло(5,1-а изоиндол.

Смесь 4,4 г (0,015 моля) ЗН-1-амино-2- (2 -тeнoилaмидo) изоиндолийхлорида и 10 мл хлорокиси фосфора нагревают при 120-130 С в течение 12 ч. После охлаждения смеси ее растирают с петролейным эфиром, эфир декантируют, а остаток растирают с 25 мл 25%-ного раствора щелочи. Осадок отфильтровывают и промывают водой Получают 1,67 г (46,5.%) 2-(2-тиенил -5Н-5-триазоло(5 ,1-а)-изоиндола с т.пл. 17б-177 С (из воды).

Найдено, % : N 17,79.

Вычислено,%: N 17,57.

Формула изобретения Способ получения 2-замещенных 5Н-5-триазоло(5 ,1-а)-изоиндолов общей формулы -м. R

N

где R - алкил , незамещенный

фенил или замещенный метоксиили нитрогруппой, 1-нафтил, 2-фурил, 2-тиенил,

отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктов о-хлорметилбензонитрил подвергают взаимодействию с гидразидами соответствующих алифатических, ароматических или гетероциклических кислот при температуре 100-150° в органических растворителях, с последующей циклизацией образующихся солей ЗН-1-амино-2-(ациламидо)изоиндолия при 100150 с в присутствии хлорокиси фосфора.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент ФРГ 2424670, КЛ.12 р, 10/10, опублик.1976.