Способ получения первичных аминоациланилидов или их солей, или оптических антиподов Советский патент 1977 года по МПК C07C87/50 

(54) СПОСОБ ИЛИ ПаПУЧЕНИЯ ПЕРВИЧНЫХ АМИНОЛЦИЛАНМЛИДОВ их СОЛЕЙ, ИЛИ ОПТИЧЕСКИХ АНТИПОДОВ кия о получо ши соединений обшей е}юрмулы I. Для получения указаши.гх амшовщшанилидов предлагаются соединения общей формулы 1 .получать взаимодействием аммиака с соединением формулы (C)jr-X I I где -R -R|| и R -R и П имеют указанные значения; X -. хлор, бром, йод и ti - толуолсульфО нилокси. Для реакции используют аммиак в виде водного расгвора, который затем насыщают газообразным аммиаком, реакцию проводят при нормальном или повышенном давлении и температуре . Целевые продукты выделяют известными способа ли в виде сво бодного основания, соли или в виде оптичео кого антипода. Пример 1 . Получение 2«амино- Ч -метил-2 ,б-ацетоксилидида. 30 мл (0,459 моля) концентрированного водного аммиака добавляют в раствор 1О,0 г (0,О474 моля) 2 хлор- N мeтил. -2,6 aцeтoкcилидидa в 95%--ном сгщрте (2О мл) в автоклаве, после чего нагревают до 75 С в 6 час, Реакщю1шу1о смесь упаривают досуха в вакууме, оста ток растворяют в 5О мл воды, доводят до значения рН 10 добавлением 7 н. NaOH, после чего основание эхстрагируют хлористым метиленом. Объединенные экстракты сушат поташем и растворитель упаривают, Из полученного остатка (8,2 г, выход 9О% d -тартрат приготовляют путем растворения остатка в абсолютном простом эфире и до бавления этого раствора к раствору эквиваленгйого количества d -винной кислоты в абсолютном этаноле. Полученный осадок от фильтровывают, промывают абсолютным ром и перекристаллизоБЫвают из спирта, т. пл. С (разложе1ше). Вычислено, %; С 52,6; Н 6,48; М8Д8 Найдено, %: С 52,5; Н 6,25; К8Д5 Пример 2 . Получение 2 амино- Н-метил-2,6-пропионоксилидида. 19,4 г (0,143 моля) раствора Н -метил-2,6 - . -ксилидида в 123 мл ледяной уксусной кио лоты Охлаждают до 13 С, после чего добав ляют 34,3 г (0,160 моля) 2-бром-пропионилбромида, перемешивают и добавляют предварительно охлажденный до З-С раст вор тригидрата ацетата натрия (47,8 г) в 200 мл воды. Смесь перемешивают в гечеие 30 мин. Пол чешый после разбавления 10OQ мл воды осадок отфильтровывают, интенсивно промывают водой и сушат. Выход бро1ч1 N ieтил 2,6 -пропионоксилидида 10,5 г. Т. пл« 78,5-80°С. 10,0 г (0(037 моля) полученного таким бразом 2--бром-- N Метил-2 , 6 -пропионоксилидида суспендируют в 50 мл спирта, после чего добавляют 40 мл концентрированного водного аммиака. Смесь насыщают аммиаком при 25 С, после чего под давлением нагревают до 50 С, Через 48 час растворители упаривают- в вакууме, полученный оста IXDK растворяют в 25 мл воды, после чего раствор подкисляют достаточным коштчестЕОМ 1М соляной кислоты. Кислый раствор трижды экстрагируют эфиром, эфир удаляют и кислый раствор подщелачивают добавкой 7 н, NaOH и насыщают карбонатом кшшя. Паяученное основаш е экстрагируют хлористым ь5етиленоМ( объединенньне экстракты поташем, фильтруют и раствор насы-П|ают газообразным хлористым водородом. Раствор концентрируют до объема приблизительно 45 мл, посл:е чего добавл5пот 5О мл эфира. Получают кристаллический осадок, который отфильтровывают Выход 8j68 г (97%). Т. гш, 212-214°С (разложение), Вычислено, %: С 59,4; Н 7,89; Cei4,6; Н11,5е .qCe NP Найдено, %: С 59,2; Н 7,73; се 14,5; N 11,5, П р н м е р 3 , Получение 2-амино««4 -н-бу ГОКСИ--2 ,б- Диме гилпропионианилида. А,, Получение 4 бутокск-2,6«диме тилааобензола, К 2,0 г (0,09 моля) раствора натрия в 119 мл абсолютногЬ этанола добавляют 18,3 г (0,08 моля) 2,6-димет-ил 4-оксиазобенашха, В подученный оранжево красный раствор медленно добавляют 22,3 г (0,162 моля) 1-6 ромбу тана, после чего смесь нагревают с обратным холодильником в течение- 5 час После охла кдения выпавший в осадок бромид натрия отфнлы ровывают и фильтрат упаривают досуха Остаток растворяют в эфире и эфирный раствор сначала экстрагируют 0,5 н. NaOH и затем:,водой. Эфирную вытяжку сушат Ннд SOjj., фильтруют и упаривают досуха, Выход более 90%, После перекристаллизации из этанола, т, пл. 47 47,. Вычислено, %: С 76,6; Н 7,85; N9,92, С 76,7} Н 7,84; Найдено, %: N9,86. Б, Получение 4 бутчэкси-2,6-днмвгилани лина, В колбу, снабженную дефлегматором и мешалкой и содержащую 53,4 г (0,189м ля) Ф-бугоксй-2,6-диметилаэобвнзола, подают 480 мл водного этанола. Размешивая, смесь нагревают почтя до кнаекия и 121,4 г (0,697 моля) бисульфита ватрмя добавляют в небольших копичесгвах в течение 30 мин. Смесь нагревают с обратным жолодильншсом в течение 75 мин, Избыток спирта отгоняют и остаток раство ряют в э4Ире, Водную фазу нодщелачивают гидроокисью натрия н экстрагируют эфиром Вса объединегшьзе эфирные экстракты суншт , с|а{льгруют5 растзорктель и анилин уделяют, после чего остаток фракцио} Круют перегонкой в вакууме. Собирают фракixmo с т, кип. 105-1О8°С/0,1 мм рт. ст. Выжод 63%| 1,5337. В, Попученнв 2 -броь5-4-бугокси--2, 6-диметилпрош онанш1ида. В качбе омкосгью 2 л смешивают 50,7 (0(263 моля) 4 бутоксн-2,6 диметнлашшй на с 224 мл ледяной уксусной кислоты и попуче шузо смесь охлалсдают пр11близительно до 10°С. Затем добавляют и быстро п© реыетшвают 62,4 г (0,289 моля) 2 бромпропионшйромида, после чего сразу же добашшзшт 87,2 г предварительно схла:« дв11нс го до 5°С раствора тригадрата ацетата натр -5Я Б 362 МЛ ВОДЫ, Все содержимое сил но встряхивают, 30 шш осадок от фшШТрОБКвают и тщательно промывают дн сгшши.рованной водой, затем сушат. Выход 68,9 г (72%). После перекристаллизации из 93%-ного эганола, т. пл, 135, С Вычислено, %1 С 54,9| Н 6,755 . С,.В НО Найдено, %: С 55,1; Н.6,22; BiJ 24,7. . Г. Оонучезше 2- амино 4« -бутокси™28б -йлметйпгсропиоианипида Смесь из 14,О г (О,О426 моля) 2 «бром-4 бутоксн 2,6 диметилпропионанилида, 1О9 мл 95%-ного cmfpra н 87 мл концентрированного водного насыщают газообразным аммиаком при комнатной температ ре н непрерывном перемешивании. Реакцию соединения брома контролируют йрн помощи газовой хроматографии. После ©аввр1.иэ.аия решсции растворители упариваю н ост-аг-ок размешивают в течение 2 час .npi комнатной температуре в смесй из 50 мя 3 М соляной ,щ сло:гы и 40О fk«i во да Нераствор-энный материал отфильтровьь н фильтрат экстрагируют простьгм 34si ром. Простой эфир удаляют и водный раствор подщелачивают 7 н, NaOH до значения рН 11, после чего его экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные экстракты сушат поташем, фильтруют и растворитель упаривают. Получают 9,3 г масла янтарного цвета (82%), Масло превращают в гидрохпорид при помощи газообразного хлористого водорода в простом эфире. После перекристаллизации из смеси спирта и эфира (1:1) т. пл. 225-226°С. Вычислено для моногидрата гидрохлорида HjO 5,65%, , Найдено 5,90%. Вычислено для безводного гндрохлорида, %: С 59,9; Н 8,38; Се -11,8; N9,31. W г f и г-р Найцеио. о: С 50 8/48; :-е. 11,8: N0,32. П р и .м е р Получение 2- амн 1О«2|.6 6угирокси., Смесь из 35.0 г ,,б- утироксшш,аи,аа, ЗОО мл 95%-ного сппргз и 300 мл концент-ркровашюго аммиаки насыща от газообразны} - аммиаком, в автоклаве затем нагревают до в течение 24 час. Расгвориг-е-ш уизркваюг Б п осгаток расгворяют в 2ОО мл 1,5 М НС2, После- фнльгрсБания раствор подтела-, чнвают 7 н, hlaOH до значения рН 11 и трижды зксграгируюг эфиром. Объединенные эфирные зксгракты сушат иогашем и расрворит-ель упаривают в . Выход 21,5 г (8О%). Остаток расгворшот в смеси эфира хлороформа (2:1) ц гидрохлорид получат при дсбавленин эфирного раствора хлориотого Бодорс яа, Поапе перекристаллизации на меси зганолг/бутанол (Itl) т, пл. 23 3,5 14,50с. Вычислено, % С 59,4j Н се 14,6г N 11,5. с,,н,,се Найдено. %: С 59,3; Н 7,83; се 14,5; N11,4. Пример 5. Получение 2-амнно 2, 6 ДИмегил-4 н-пропоксипропнонанилида. К раствору 2,0 г натрия в 120 мл абсолютного спирта добавляют 18,3 г 2,6- диметш1(4 юксиазобензола н 20 г 1-бромпропана. Смесь нагревают с обратным холодзшьккком в течение 3 нас и оставляют стоять на ночь при комнатной темпера туре. Осадок бромида натрия отфильтровывают, промывают небольшш 1 количеством холодного абсолютного этанола и отбрасывают. Спирт из фильтрата отгоняоот, а остаток растворяют в 200 мл эфира н сначала эк сграгирутот четыре раза 5О мл 2%-ного раствора гидроокиси натрия и затем один раз водой. После сушк и фильтрования эфирный раствор упаривают досуха. Получают 20,2 г масляного продукта, который является чистым для использования на следующей стадии. Б. Получение 2,6--диметиЛ 4-пропоксианилина, 20,2 г полученного на предыдущей стадни 2,6 диметил-4-пропоксиазобензола растворяют в 175 мл 95%-ного спирта. Затем добавляют 160 мл воды и смесь нагревают с обратным холодильником. К кипящему раствору небольшими порциями добавляют 44,8 г бисульфита натрия. После завершения этой операции нагревание с обратным Хчмюдильником продолжают в течение ЗО--6О мки. Спирт отгоняют при пониженном давлении. Остаток подщелачивают и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт сушат ,, фипьтруюти упариБаюг, Полученное ыасло фракционируют перегонк.ой в вакууме. После получения головного погона из анилина целевой продукт neperojiSется при 101 С/О,7 мм рт. ст-.; Tt 1 « 1,539. Выход 2,6 диметил 4 пропоксианилина составляет 6,86 г (51%). Вычислено, %: С 73,7; Н 9,56; О 8,93 С. t О Найдено, %: С 73,3; Н 9,82; О 8,76 В. Получение 2-бром-2,6-Д Шегш1-4-пропоксиорошюнанилида. Это соединение получают аналогично примеру 3 В с пргменениам соответствующего TI -бутокси-гомолога. Сырой продук получают с выходом 88%. После перекриоталлизашш из метанопа т. пл. 147,5 l-i8°C. Вычислено, %: С 53,5; Н 6,41; Вс 25,4. NOj . Найдено, %: С 53,6; Н 6,32; Bh 25,4. Г. Получение 2-амино-2,б-диметил 4-пропокс1ш ропионанилкда, Это соединение получакэт такгп же образом, как и 2-амино-4-бутокси-2,6-ди метилпропионанилид в примере 3 Г. Сырое основание получают с выходом 74 %. Его превращают в гидрохлорид и перекристаллизовывают из смеси абсолютный сиирт/зфир. Т. пл. 226-227°С. Вычислено, %: С 58,6; Н 8,08; О 11,2 C,4. Найдено, %: С 58,5; Н 8,08; 0-11,2. Пример 6 . Получение 2-амино 2 -этил-6-метклпропионанилида.. К двухфазной системе, содержащей водный раствор гидроокиси натрия (20 г гидроокиси натрия в 200 мл воды) и смесь и 13,3 г 2-этил-6-метиланилина и 75 мл толуола (охлажденную до 8 С), при перемешивании, по каплям добавляют 25 г 2.бром« пропионилбромида. По окончании этой onerрации перемешиванке продолжают в течение 15 мин и образовавшиеся кристаллы отфильтровывают. Свищи выход 22,8 г (84%), После перакрксгаллизаций из смеси эфир/ /петролейный т. пл. С, Бе Получение 2 амино-2 -этил в«метилпропнонанилида, Смесь из 20 9 г 2 бром-2-эт1Ш-6 мв- тшшропионаншшда 125 мл 95%-ного спирта и 75 мл конценгрированного водного аммиака насыщают газообразньпу аммиаком н нагревают до 55 С в 30 час в а& Tostnaaei, Реакционную смесь фильтрую и фильтрат когщентрируют в вакуу лев Остаток расгвэряют в 2 М соляной кислого и экст рагйрб юг этйладетауом KiKirf фазу лодкелачивают до рН 9 и зксрагируют зоюрнстым ыетиленоМо Получают 13j5 г крнсгашшзуяь. щего масла. После переаристаплизашзя из смеси эфир/петролейный эфир 2 амнно-2-этил-б-Метиппропионаниякд HMSQT т. an, 68,5-70С. Вычислено, %: С 69s,8; Н 8,795 bi 13,6. Найдено, %г С Н 8,72| Н.13,5. Пример 7. Попучешге 2-амино - N-.этап-.2 ,6-ацетоксш1Вдида, Смесь иа 34,6 г сырогч 2-зшор- N - эг1ш-.2 ,,цетоксалидвда (получен аналогтяо примеру 6 А из хлорацетишшорвда к М-эта;ь.2,а- :с шщика)5 450 кш этанола и 650 мл концентриройашюго водного миака обрабатывают опксакнь м в nfsjsvfepe 6 В способоме Гйдрохлорнд получшот на эфирного раствора в виде масда. Соль пе рекристашшзовывают из смесй хлорксуого мегилена и эпетадегага. Т гш. 173,3 176°С. 29j2 г чист-ого 2-амннО - N этил-2г6 аяег ок:силидйдав Вьгаислено, %: С 59,3 Н N 11,6 Гидрохлорид Ng О Найденб, %; С 59,5; Н 8,ОЗ| Ml 1,5, Пример 8. 2-AivG KO«2 ™SK№-6 -меГИЛаиеганилид. Отесанным в примере 6 Б с применением 2-хлор 2 этал в мег1шацета Ш1лида в качестве х атернала получают 68% гидрохлорида этого coemnemw. После пере кристаллизации из CMSCH спирта и соль плавится при 248™250s5 С Вычнспено, %: С 57,8; И 7,49 N12.3; се 15,5. с,,н,,се Найдено, %; С 57,5; Н . 7,58j 12,1; се 15.7. Пример 9, 2-Ал«1но- М-эгия- З, ,б пропионоксклидид А. 2-Бром- N-эгил-2,6-пpoпиoнoкcилидид. Двухфазную сисгему, состоящую из рас вора 20,9 г (0,14 моля) N -эгил-ксили дина в 100 мл толуола и раствора 40 г (0,29 моля) карбоната калия в 200 мл в ды, интенсивно размещивают и по каплям добавляют 53,3 г (0,245 моля) 2-бромпропионилбромида в течение 15 мин. При этом температуру реакционной смеси поддерживают около 20 С. После дальнейщег размешивания в течение 45 мин при комнатной температуре продукт выделяют путем экстракции этилацетатом. После упари вания растворителей получают почти количественный выход затвердевающего масла Т. пл, 64-66°С. Б. 2-Амино- N -этил-2 .б-пропноноксилидид. Описанным в примере 6 Б образом из бромистого соединения получают 81% гидрохлорида. После перекристаллизации из этанола/этилацетата т.. пл. 195-196 С. Вычислено, %: С 60,8; Н 8,24; N10,9; се 13,8. .се N-jO Найдено, %: С 60,6; Н 8,30; N 10,8; се 14,0. Формула изобретения Способ получения первичных аминоаци анилидов общей формулы Кз 9 () I 1 S где R - водород, метил, этил, пропи R и Rg - метил, этил, хлор, меток или этоксигруппа; Rj - водород .или метил; R. -водород, метил, или алкок группа с числом атомов уг рода от 1 до 4; R и Rg - водород, метил или этил; R g и - водород; -ц - О или 1, причем а) если И - О, то Rg - водород или метил; б) если -Л - 1, RT- - водород и R водород или метил, то R - водород или в)если R - водород, R - метил, R - водород, Кб - метил, R и Rg водород, t1 -о, то R - только этоксиили пропоксигруппа; г)если R - водород, R - метил, Rjf R4- f водород, tl - О, то R только метокси, этокси или этил; д)если R - водород, R - метил, R,, и R. - водород, Ry - метил, Rg водород, 11 - О, то Rg - только метокси, этокси, этил или хлор; е)если R - водород, Rj - метил, Rj и R - водород, R( и R - метил, R в - водород, П - О, то соединение является только оптически активным изомером, или их солей, или оптических антиподов, отличающийся тем, что соединение формулы ,2В. N-CO-C-(C)-X 31 -р I где R -R и R -R и П имеют указанные значения; X - хлор, бром, йод и tl -толуолсульфонилоксигруппа;подвергают взаимодействию с аммиаком с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли или оптических антиподов известными приемами. Приоритет по признакам 08.01.73 (заявка № 32159О) при J водород, метил, этил; - метил; R - водород; RI, - водород, метил, пропокси, бутокси; RJ - метил; R, - водород; R - водород, метил; R, - водород; - водород, метил. 08.01.73 (заявка № 321800) при R,пропил; F - этил, хлор, метокси или эток и; Ftj - метил; R - метокси, этокси, R хлор, метокси, этокси; R - метил, этил; R - метил, этил. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Патент Англии № 1198752, кл. с 07 с 87/50. 1968,