Способ получения производных нитроимидазола или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D233/92 A61K31/4164 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ НИТРОИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ низший алкил, галоиднизший алкил, арил или аралкил, заключающийся во взаимодей ствии 2-нитроимидазола формулы III 1Г NO. т -И--и с соединением формулы X-A-C-N где X - например, галоид. Известные соединения также обладают биологической активностью. Описываемый способ получения соединений формулы I заключается во взаимодействии соединения формулы IV СН2СНгСН2 Н1, с соединением формулы X II Y-C-ORb где Y - реакционноспособная группа, например галоид, низшая алкилтио- или карбокси (низшая) алкилтиогруппа, iB среде инертного органического растворителя, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Процесс проводят в присутствии основания. В качестве основания применяют карбонат ш;елочного металла или его бикарбонат. Пример 1. Смесь 17 частей (2-метил5-нитро-1 - имидазолил) - этил - 1,3 изоиндолиндиона и 150 г 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи (около 16 час). Реакционной смеси дают остыть до комнатной температуры. Выпавшую в осадок фталевую кислоту отфильтровывают, а фильтрат выпаривают. Остаток дважды кристаллизуют из смеси метанол- диизопропиловый эфир, получая 1-(2 - аминоэтил - 2 - меткл - 5 - нитро-имидазола) в виде дибромистоводородной соли. Пример 2. К перемешиваемой смеси 68,2 частей 2 - изопропил - 4(5) - нитро-имидазола в 280 частях метиленхлорида и 50 частей ледяной уксусной кислоты при перемешивании прибавляют 67 частей диэтилового эфирата фтористого бора. Полученный комплекс охлаждают и при температуре ниже -2°С ПО каплям прибавляют 92 части 1-бензоилазиридина. По окончании прибавления всю смесь перемешивают еще 1 час при 0°С. Удаляют охлаждающую баню, и смесь оставляют на 2 дня при комнатной температуре при перемещивании. Реакционную смесь выпаривают. Остаток обрабатывают водой и метиленхлоридом, подщелачивают до рН 9-10 и разделяют слои. Органическую фазу дважды промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток дважды перемешивают в петролейном эфире, а затем превращают в бромистоводородную соль в ацетоне. Сырую соль отфильтровывают и кристаллизуют из смеси этанола и диизопропилового эфира, получая - (2изопропил - 5 - нитро - 1-имидазолил)-этил бензамид IB виде бромистоводородной соли, т. пл. 200,5°С. Пример 3. По методике примера 2, используя эквивалентное количество 2-метил-4 (5)-нитроимидазола вместо 2 - изопропил-4 (5)-нитроимидазола, использованного ранее, получают (2 - метил - 5 - нитро - 1-имидазолил)-этил - бензамид, т. пл. 155,7°С. Аналогично описанному, но заменяя комплекс диэтилового эфира с фтористым бором комплексом фтористого бора с диметиловым эфиром, получают следующие соединения, исходя из соответствующих 2-Н-4(5)-нитроимидазолов:(5 - нитро - 1 - имидазолил)-этил бензамид; т. пл. 137,5°С; 2-(5 - нитро - 2 - пропил-1-имидазолил)-бензамид; т. пл. 122,6°С; 2-(2 - бутил - 5 - нит.ро - 1-имидазолил)N-бензамид; т. пл. 124,5°С; 2-(5 - нитро - 2,- пентил-1-имидазолил)-бензамид; т. пл. 107,8°С; 2-(5 - нитро - 2 - фенил-1-имидазолил)-бензамид; т. пл. 163°С; ЭТИЛ 2-2-(л-фторфенил)-5 - нитро - 1 - имидаNзолил)-этил -бензамид; т. пл. Гб8,3°С. Пример 4. К раствору 19 частей 2-этил-4 (5)-нитроимидазола в 100 частях уксусной кислоты и 150 частях хлороформа прибавляют 22,5 части 1-бензоилазиридина при перемешивании и охлаждении на водяной бане. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи (около 16 час), затем разбавляют 300 частями хлороформа. Органический слой последовательно промывают водой, 5н. раствором гидроокиси натрия и снова водой, фильтруют, растворитель выпаривают в вакууме. Остаток превращают в нитрат в 4-метил-2-пентаноне. При добавлении диизопропилового эфира соль выпадает в осадок. Ее отфильтровывают и дважды кристаллизуют: первый раз из пропапола-2, затем из этанола, получая - (2 - этил - 5 - нитро - 1-имидаолил)-этил -бензамид в виде нитрата; т. пл. 148,5°С. Пример 5. Раствор метилата натрия, поученный из 1,75 частей натрия в 20 частях метанола, быстро прибавляют к перемещиваемой смеси 14 частей (2 - метил - 5нитро - 1 - имидазолил)-этил - бензамида и 7 частей бензальдегида в 25 частях диметилсульфоксида при комнатной температуре. После завершения прибавления всю смесь перемешивают еще 2 час. Прибавляют 400 частей воды и выпавший в осадок продукт отфильтровывают. Его тш,ательно промывают метанолом, снова фильтруют и кристаллизуют из смеси диметилформамида и воды. Чистый продукт отфильтровывают, промывают метанолом и сушат, получая (5 - нитро - 2стирол - 1 - имидазолил)-этил - бензамид; т. пл. 210,8-213,6°С.

Пропускают озон через смесь 10 частей (5 - нитро - 2 - стирил - 1-имидазолил)этил - бензамида, 80 частей метанола и 130 частей метиленхлорида при перемешивании и охлаждении на ледяной бане до тех пор, пока все твердые веш,ества перейдут в раствор. После 10 мин перемешивания по каплям прибавляют раствор 5 частей метабисульфата натрия в 25 частях коды при температуре ниже 10°С. По завершении перемешивают еще 10 мин. Реакционную смесь выливают в 500 частей воды, продукт дважды экстрагируют 260 частями метиленхлорида. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают (температура 35°С). Остаток 3 раза промывают диизопропиловым эфиром, получая (2-формил - 5 - нитро - 1 - имидазолил)-этил - бензамид в виде масла.

К холодному (0°С) раствору 8 частей (2 - формил - 5 - нитро - 1-имидазолил)этил -бензамида в 80 частях этанола при перемешивании прибавляют 0,3 части боргидрида натрия, перемешивание при 0°С продолжают 1,5 час. Реакционную смесь выпаривают. Прибавляют воду к остатку, все подкисляют раствором соляной кислоты, продукт выпадает в осадок. Его отфильтровывают и. кристаллизуют из пропанола-2-, получая Ы-{2- 2-(оксиметил) - 5 - нитро - 1 - имидазолил -этил}бензамид; т. пл. 166,5°С.

Пример 6. К 80 частям тионилхлорида прибавляют порциями 9 частей Н-{2- 2-(оксиметил)-5 - нитро - 1 - имидазолил -этил}бензамида при перемешивании при комнатной температуре. После завершения прибавления перемешивают еше 30 мин при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают. Остаток обрабатывают 100 частями воды и нейтрализуют бикарбонатом натрия. Выпавший продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 4-метил-2-центанона, получая Ы-{2- 2-(хлорметил)-5 - нитро-1имидазолил -этил}-бензамид; т. пл. 174,6°С.

Пример 7. Смесь 32 частей бромистоводородной соли (2 - изопропил - 5 - нитро-1 - имидазолил)-этил -бензамида и 125 частей 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 40 час. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют, фильтрат выпаривают в вакууме. Твердый остаток тщательно растирают со смесью ацетона и эфира. Менее чистую фракцию отфильтровывают и

кристаллизуют из смеси воды с ацетоном, .получая 2- изопропил - 5 - нитро - 1 - имидазолилэтиламин, бромистоводородную соль; т. пл. 234,7°С.

Пример 8. При использовании методики примера 7, исходя из эквивалентного количества соответствующего N- 2-{2-5 - нитро - 1имидазолил)-этил - бензамида вместо (2 - изопропил - 5 - нитро - 1 - имидазолил)этил -бензамида, бромистоводородной соли, использованной в этом примере, получают следующие соединения:

1-(2 - аминоэтил) - 2 - этил - 5 - нитроимидазол, дибромистоводородную соль;

1-(2 - аминоэтил) - 5 - нитро-2-пропилимидазол, дибромистоводородную соль;

1-(2 - аминоэтил) - 2 - п-фторфенил - 5-нитроимидазол, дибромистоводородную соль в виде остатка;

1-(2 - аминоэтил) - 5 - нитроимидазол, дибромистоводородную соль;

1-(2 - аминоэтил) - 5 - нитро - 2 - фенилимидазол, дибромистоводородную соль в качестве остатка и

1-(2 - аминоэтил) - 2 - метил - 5-нитроимидазол, бромистоводородная соль, т. пл. 260,3°С.

По подобной методике, но с тем исключением, что применяют концентрированный раствор соляной кислоты вместо раствора бромистоводородной кислоты, используют процедуру примера 7, получают следующие соединения, исходя из соответствующих бензамидов:

1-(2 - аминоэтил) - 5 - нитро - 2 - пентилимидазол, дихлоргидрат в виде остатка;

1-(2 - аминоэтил) - 2 - бутил - 5 - нитроимидазол, дихлоргидрат в качестве остатка;

1-(2 - аминоэтил) - 5 - нитро - 2-имидазолметапол, хлоргидрат; т. пл. 197,8°С и

1-(2 - аминоэтил)-2-(хлорметил) - 5 - нитроимидазол, хлоргидрат в качестве остатка.

Пример 9. Смесь 8 частей 1-(2-аминоэтил) - 2 - этил - 5 - нитроимидазол дибромгидрата, 4,2 частей О-метилхлортиоформиата, 4,4 части карбоната натрия, 20 частей воды и 75 частей хлороформа перемешивают 4 час на ледяной бане. Реакционную смесь дважды промывают водой, фильтруют и растворитель

отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в бензоле, продукт экстрагируют 50 частями 5н. соляной кислоты (три раза). Всю смесь промывают бензолом, кислую водную фазу нейтрализуют бикарбонатом натрия. Продукт

экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из толуола (активированный уголь), получая сырой О - метил-Н- 2-(2-(этил-5нитро - 1 - имидазолил)-этил -тиокарбамат.

Эту фракцию растворяют в хлороформе, перемешивают с силикагелем, фильтруют и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток кристаллизуют из пропанола-2, получая О-метилN- 2-(2 - этил - 5 - нитро - 1 - имидазолил)этил -тиокарбамат; т. пл. 134,9°С.

Пример 10. Повторяют процедуру примера 9 с тем исключением, что использованные в нем 1-(2 - аминоэтил) - 2 - метил - 5нитроимидазолдибромгидрат и метилхлорформиат заменяют эквивалентными количествами соответствующих 1-(2 - аминоэтил)2-R-5 - нитромидазола и R - хлорформиата или R-хлортиоформиата, при этом получены соответствующие соединения общей формулы I, после проведения реакнии конденсации в указанной системе растворителей.

Используя в качестве растворителя воду, получают следующие соединения:

этил-Ы- 2-(2 - метил - 5 - нитро - 1 -имидазолил)-этил -карбамат; т. пл. 88,3°С;

метил-Ы- 2-(2 - метил - 5 - нитро - 1-имидазолил)-этил -карбамат; т. пл. 121,6°С и

метил-Ы- 2-(2 - изопропил - 5-нитро-1-имидазолил)-этил - карбамат, нитрат; т. пл. 155,2°С.

Используя в качестве реакционной среды смесь воды и метиленхлорида, получают следующие соединения:

О-метил - N - 2-(2 - метил - 5 - нитро - 1имидазолил) - этил - тиокарбамат; т. нл. 142,4°С (разл.);

изопропил - N - 2-(2 - метил - 5 - нитро-1имидазолил)-этил - карбамат; т. пл. 129,6°С;

бутил - N - 2-(2-метнл - 5 - нитро - 1 - имидазолил)-этил -карбамат; т. пл. 101°С;

пентил - N - 2-(2 - метил - 5 - нитро-1-имидазолил)-этил -карбамат; т. пл. 110,4°С;

О-этил - N - 2-,(2-метил - 5 - нитро - 1-имидазолил)-этил -тиокарбамат; т. нл. 167,5°С;

циклопентил-Ы- 2-(2 - метил - 5 - нитро - 1имидазолил)-этил -карбамат; т. пл. 151,1°С;

2 - метоксиэтил - N - 2-(2 - метил - 5-нитро - 1 - имидазолил) - этил - карбамат; т. пл. 168,7°С;

этил - N - 2-(2 - изопропил - 5 - нитро-1имидазолил)-этил - карбамат; т. нл. 119,1°С;

бутил-М- 2-(2 - изопронил - 5 - нитро-1-имидазолил) - этил - карбамат, нитрат; т. пл. 101,1°С;

пентил-М- 2-(2 - изопропил - 5 - нитро - Iимидазолил)-этил -карбамат, нитрат; т. пл. 98,1°С;

изопропил - N - 2-(2 - изопропил - 5 - нитро-1-имидазолил) - этил - карбамат, т. пл. 101,2°С;

О-метил-N- 2-(2 - изопропил - 5 - нитро-1имидазолил) - этил - тиокарбамат; т. пл. 126,1°С;

О-этил - N - 2-(2-изопропил - 5 - нитро-1имидазолил) - этил - тиокарбамат; т. пл. 120,2°С;

циклогексил - N - 2-(2-изопропил - 3 - нитро - 1 - имидазолил)-этил -карбамат; т. пл. 96°С;

циклопентил - N - 2-(2-изопропил - 5 - нитоо - 1 - имидазолил)-этил -карбамат; т. пл. 126,1°С;

аллил - N - 2-(2-изопропил - 5 - нитро -1имндазолил)-этил -карбамат, нитрат; т. пл. 129,ГС;

О-метил - N - 2-(2-(/г - фтopфeнил)-5-нитpo-l-имидaзoлил)-этил -тиокарбамат;; т, пл. 169,8°С;

О-метил - N - 2-(5-нитро - 2 - фепил-1-ймндазолил)-этил -тиокарбамат; т. пл. 200„&°С (с разложением);

циклогексил - N - 2-(2-метил - 5 - нитро-L имидазолил)-этил - карбамат; т. пл. 167°С;

аллил - N - 2-(2-метил - 5 - нитро - 1-имидазолил)-этил - карбамат; т. нл. 108,3°С и

2-(изопропокси) - этил - N - 2-(2-метил-5нитро - 1-имидазолил)-этил -карбамат; т. пл.. 134°С.

Следующие соединения получены при проведении реакции в смеси воды и хлороформа: О-этил - N - 2-(2-этил-5-нитро - I - имиддзолил)-этил - тиокарбамат; т. пл. 118,6°С;,

О-метил - N - 2-(5-нитро - 2 - пропил-Iимидазолил) - этил - тиокарбамат; т. нл. 113,4°С;

О-метил - N - 2-(5 - нитро - 2 - пентил-1имидазолил)-этил -тиокарбамат; т. пл. 121-- 124°С и

О-метил - N - 2-(2 - бутил - 5 - нитро - 1имидазолил)-этил -тиокарбамат; т. пл. 111°С. Используя метанол в качестве растворителя, получают

О-метил - N - 2-(5 - нитро-1-имидазолил)этил -тиокарбамат; т. пл. 80,9°С.

Пример И. Раствор 4 частей 1-(2-аминоэтил) - 2- (хлорметил) - 5 - нитроимидазола„ хлоргидрата, в 40 частях воды нейтрализуют бикарбонатом натрия. После перемещивания в течение 5 мин прибавляют раствор 2 частей метилхлорформиата в 150 частях хлороформа.. Всю смесь неремещивают еще 1,5 час. Хлороформенную фазу отделяют, сущат, фильтруют, выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя хлороформ в качестве элюента. Собирают чистые фракции, элюент выпаривают. Остаток кристаллиз)ют нз воды, получая метил-М-{2 2-(хлорметил) - 5 - нитро - I - имидазолил этил}-карбамат; т. пл. 97°С.

Пример 12. В смеси 5,8 части О-метил-Sметилтиоформиата в 80 частей метанола при перемещивании прибавляют 5,1 части 1-(2аминоэтил)-2-метил - 5 - нитроимидазола, всю смесь перемещивают еще 48 час при комнатной температуре. Реакционную смесь вынаривают, остаток тщательно растирают со 100 частями воды. Отфильтровывают продукт и кристаллизуют его нз нропанола-2, получая 3 части О-метил - N - 2-(2-метил - 5 - нитро1-имндазолил)-этил - тиокарбамата; т. пл. 147,5°С.

Пример 13. К раствору 7,57 части 1-(2аминоэтнл) - 5 - нитро - 1 - имидазолметанола, хлоргидрата, в 50 частях воды при перемешивании прибавляют 6 частей 2-(1-метокси-1 - тиоксометилтио) - уксусной кислоты и избыток бикарбоната натрия до рН 8. Всю смесь перемещивают при комнатной температуре в течение 15 час. Выпавщий в осадок продукт отфильтровывают и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, исполь