Способ получения производных индолилуксусной кислоты или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07D209/18 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛИЛУКСУСНОЙ кислоты или их СОЛЕЙ

ь

-(.си)„,-(а1,)„-(сн)-сок,

N I СО

и,

I

R.

10

15

где RI - ароматический радикал, который может быть замещен низшим алкилом, алкокси- или алкилтиогруппой или галоидом, или пяти- или шестичленный гетероциклический радикал, содержащий атом азота, кислорода или серы, который может быть замещен галоидом или алкилом; Rz, Кз - водород или низший алкил; R4 - водород, карбокси- или алкоксикарбонильная группа; Rs-алкоксигруппа, содержащая до 4 атомов углерода, бензилокси-, амино- или оксигруппа; Re -

где R обозначает замещенную атомом галогена или нитрогруппой пятичленную гетероциклическую груннировку, содержащую кислород или один атом азота и один атом серы; RI, Ra -атом водорода или алкильный радикал; Rs означает атом водорода, алкильный радикал или алкоксильный остаток, обладающие высокой биологической активностью.

Согласно изобретению предлагаемый способ получения соединений формулы I заключается в том, что изопропилиденовое производное общей формулы II где R и Кз имеют вышеуказанные значения; RS - два атома водорода или алкилиденовый остаток, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III RI-СО-СНг-СНг-COOR2 где RI и R2 имеют вышеуказаииые значеОтщепление изопроиилиденовой группы осуществляют при комнатной температуре водным раствором соляной кислоты в полярном растворителе. Пример 1.80г ацетон-(rt-метоксифенил)гидразона, влажность которого соответствует влажности продукта, полученного при фильтровании через нутч-фильтр, растворяют в 700 мл смеси бензола и толуола, взятых в соотношении 1:1. Приготовленный раствор сушат над сернокислым натрием, отфильтровывают и фильтрат промывают 70 мл бензола. После охлаждения раствора до 0°С к нему прибавляют 40 мл пиридина, после чего при О-5°С к реакционной смеси добавляют по каплям 87,5 мл (0.5 моля) хлорангидрида 5-нитро - 2 - фуранкарбоиовой кислоты. После перемещивания в течение 30 ми)1 отфильтровывают выделившуюся в осадок солянокислую соль пиридина. Фазу, содержащую растворитель и продукт реакции, (промывают водой и затем встряхивают с 160 мл 6 н. раствора соляной кислоты. Выделившееся в осадок вещество отфильтровывают с помощью вакуумного фильтра, осадок на фильтре промывают бензолом, затем растворяют его в воде и производят нейтрализацию полученного раствора углекислым натрием. После фильтрования выделившегося в осадок N-(5нитро - 2 - фуроил) -N- (и - метоксифенил)гидразнна через фильтр в вакууме промывают его водой. Выход 67,5 г; т. пл. 163-164°С. Смесь, состоящую из 45,1 г (0,162 моля) N-(5 - нитро - 2 - фуролил)-М-(п-метоксифенил)-гидразина, 160 мл уксусной кислоты, 27,8 мл левулиновой кислоты и 2,8 мл концентрированной серной кислоты, нагревают в течение 1,5 ч при 80-85°С. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 168 мл зоды и образовавщуюся 1-(5 - нитро - 2 - фуроил) - 2 - метил - 5 - метоксииндол - 3 - илуксусную кислоту перекристаллизовывают из этилового спирта. Выход 35,8 г; т. пл. 183-184°С, 62% в расчете на N - (5-нитро-2-фуроил)-М-(я-метоксифенил)-гидразин. Вычислено, %; С 56,9:8; Н 3,94; N 1,2Ь. Найдено, :%; С 57,06; Н 4,05; N 8,04. Пример 2. Раствор, содержащий 30 г ацетон - (п - метоксифенил)-гидразона, влажность которого соответствует влажности проукта, полученного при фильтровании через нутч-фильтр, в 300 мл бензола, сущат над ернокислым натрием, отфильтровывают и фильтрат 1промывают 30 мл бензола. После охлаждения раствора до 5°С прибавляют к нему 8 мл а-пиколина, а затем при О-5°С роизводят прибавление раствора 24,8 г (0,08 моля) хлорангидрида 2 - бромтиазол-4карбоновой кислоты в 200 мл толуола. Реакциониую смесь перемешивают в течение 2 ч, затем отфильтровывают, промывают водой и встряхивают с 120 мл разбавленной соляной кислоты 1:1. После отделения водиой фазы органическую фазу упаривают в вакууме почти досуха. Выделившуюся после охлаждеиия в осадок солянокислую соль К-(2-бромтиазол-4 - ил - карбоил)-N-(д - метоксифенил)гидразина отфильтровывают через фильтр в вакууме, продукт на фильтре промывают небольщим количеством бензола, сушат на воздухе, после чего растворяют в воде и производят нейтрализацию углекислым натрием. Выход 12,6 г; т. пл. 125-126°С. 12,6 г N-(2 - бромтизаол - 4 - ил-карбонид)N- (п-метоксифенил) -гидразина, полученного в соответствии с вышеописанной методикой, растворяют в 50 мл уксусной кислоты и к прнготовлеиому раствору прибавляют 14 мл левулиновой кислоты и 2,4 мл концентрированной серной кислоты, затем смесь нагревают в течение 2 ч при 80-85°С. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 50 мл воды, выделивщуюся в осадок 1-(2-бромтиазол-4-ил-карбонил) - 2 - метил - 5 - метоксииндол-3-ил-уксусную кислоту отфильтровывают под вакуумом, и отфильтрованный продукт перекристаллизовывают из этилового спирта. Выход 8,18 г (13,7%); т. пл. 169-171°С. Вычислено, %: С 46,98; Н 3,20; S 6,8; Вг 19,52; N 7,83. Пайдено, %: С 47,33; П 4,08; S 6,4; Вг 19,76; N 8,21. Пример 3. Раствор, содержащий 21,5 г ацетон-(п - метоксифенил) - гидразона, влажность которого соответствовала влажности продукта, полученного лри фильтровании через нутч-фильтр, в 150 мл бензола, сущат над сернокислым натрием. К высушенному раствору прибавляют 4 мл а-пиколина и при 5°С производят смещение с раствором, содержащим 12 г (0,045 моля) хлорангидрида 2-хлортиазол - 4-карбоновой кислоты в 80 мл бензола. После перемещивания в течение 2 ч реакционную смесь отфильтровывают, промывают водой и встряхивают затем с 50 мл соляпой кислоты, разбавленной водой в соотношении 1 : 1. Выделившееся в осадок вещество отфитровывают через фильтр, работающий под вакуумом, -продукт на фильтре растворяют в воде и нейтрализуют углекислым натрием. Образовавшийся К1-(2-хлортиазол-4-илкарбонил)-М- (п - метоксифенил)-гидразин (5,8 г, т. пл. 126°С) смешивают с 16 мл уксусной кислоты, 6 мл левулиновой кислоты и 0,7-мл концентрированной серной кислоты и нрнготовленнуЕо смесь нагревают в течение 2 ч при 80-85°С. Непосредственно после этого реакционную смесь разбавляют водой и выделившееся в осадок веи;ество перекристаллнзовывают из этило.вого спирта.

Выход 5,22 г (19,4%) 1-(2-хлортиазол-4-илкарбо1 ил)-2-ме1ил - 5 - метоксииндол - 3-илуксусной кнслоты; т. пл. 153-160°С.

Вычислено, %: С 52,68; Н 3,59; S 6,68; С1 9,72; N 8.79.

Найдено, %: С 52,14; Н 3,.89; S 6,53; С1 9,63; N 8,74.

Пример 4. В раствор 27,7 г (0,1 моля) N-(5 - нитро - 2 - фуроил)-Ы-(п - метоксифенил)-гидразина в 150 мл уксусной кислоты прибавляют 20 мл левулиновой кислоты. После выдержки в течение 0,5 ч к раствору левулиновокислого N-(5-нитро - 2 - фуроил)-М(/г-метокснфенил)-гидразина прибавляют по каплям 5,5 мл копцентрированпой серной кислоты, смесь пере.мешивают в течение 1 ч при 80-85°С, после чего производят охлаждение и приливают 100 мл воды. Выделившуюся в осадок 1-(5-нитро-2 - фуроил) -2 - метил - 6метоксииндол-3-ил-уксусную кислоту отфильтровывают через вакуумный фильтр и продукт на фильтре промывают 100 мл 60%-ной уксусной кислоты и непосредственно после этого 100 мл воды. Неочишенную 1-(5-нитро2-фуроил)-2 - метил - 5 - метоксииндол - 3-илуксусную кислоту перекристаллизовывают из 220 мл 88%-ного г/ ег-бутилового спирта. Выход 21,6 г (60,6%); т. пл. 178-180°С.

Формула изобретения

Способ получения производных индолилуксусной кислоты общей формулы I

,

где R обозначает замеш,енную атомом галогена или нитрогруппой пятичленную гетероциклическую группировку, содержащую кислород, или один атом азота и один атом серы;

RI, Ra - атом водорода или алкильный радикал; Rs означает атом водорода, алкильный радикал или алкоксильный остаток, или их солей,

отличающийся тем, что изопропилиденовое производное общей формулы II

Кзт

N-N-KS

со

I

в

где R и Rs имеют выщеуказанные значения; Ra обозначает два атома водорода или алкилиденовый остаток,

подвергают взаимодействию с соединением формулы III

RI-СО-СН2---СН2-COOR2

где RI и R2 имеют вышеуказанные значения,

с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве исходного продукта используют соединение формулы II,

где R означает 5-нитрофурил-, 2-хлортиазолил- или 2-бромтиазолилгруппу,