Способ получения производных бензофурана Советский патент 1977 года по МПК C07D307/80 

где R, RI, R2 и n имеют указанные значения, конденсируют с амином формулы

Н-Ащ г

где АГП имеет указа1шые значения, в среде инертного органического растворитегш, .lanpHMep бензола, и вьщелякл целевой продукт или переводят его в соль известными приемами.

В качестве соли щелочного металла предпочтительно используют натриевую или каленую соль. Процесс взаимодействия соединения формулы 1 с соединением формулы III предпоттительно проводят в среде инертного органического растворителя, например диметилформамида или бензола.

Соединения формулы,где RI и РЗ - линейный алкил с 1-3 атомами углерода, могут быть получены по реакции конденсащш Фриделя-Крафтса 2,6-диалкилаш13ола формулы

ОСНз

.Hz

где RI и иг именл указанные значения, с хлоранпздрВДО бензофуран-3-карбоновой кислоты формуяь

coci

R

где R имеет указанные значеьшя, с образованием соответствующего 3-анизоилбензофурана формулы

где R, RI и РЗ имеют указанные значения. Соединения формулы Х подвергают диметилированию гидрохлоридом пирвдина с образованием соответствующего соединения формулы ;

Анизолы формулы VII, где RI и Rj - метил или этил, известны. Ашзол формулы VI, где RI и Rj н-прошш, могут быть получены известным способом. Соединения формулы VII могут быть получены известными методами из соответствующих бензофурановых кислот, которые могут быть получены известными способами.

Пример 1. Получение 2 этил 3 {3,5

-ди метил - 4 - 7 - ди - и - бутиламинопропоксибензоил) бензофуран гидрохлорйда.

А. Получение хлоранпздрида 2 этилбензофурана - 3 - карбоновой кислоты. В 250-мл колбе, снабженной дефлегматором, нагревают в тече1ше часа 19 г (0,1 моля) 2 - зтютбензофуран 3 -карбоновой кислоты (тлл. 117° С) и 100 мл хлористого тиснила. Избыток хлористого тиснила отгоняют, а остаток перегонягот при 14 мм рт. ст;

Аналогичным образом получают 15,1 г хлор ангидрида 2 - зтилбензофурана - 3 карбоновсй кислоты, кипящей при 34° С (выход 72,5%).

На основе той же самой методики, но используя соответственные исходные продукты, получают следующие соединения:

из 2 - метил - бензофуран - 3 - карбонсшой кислоты хлорангидрид 2 - метклбензофуран - 3 -карбоновой кислоты с т.пл. 56° С; из 2 - н - проп{тбензофуран - 3 - карбоновой

кислоты, хлорангидрид 2 - н - пропилбензофуран - карбоновой кислоты с т.пл. 29° С;

из 2 - изопропилбензофуран . з - карбоновой кислоть. хлорангидрид 2 - изопропилбензофуран 3 - карбоновой кислоты с т.пл. 53° С;

из 2 n - бутилбензофуран - 3 - карбоновой кислоты хлорангидрид 2 - n - бутилбензофуран - 3 -карбоновой кислоты с niT 1,5606;

из 2 - диклогексилбензофуран - 3 - карбоновой

кислоты хлорангидрид 2 - циклогексиябензофуран-3 - карбоновой кислоты с т.пл. 68°С.

Б. Получе ше 2 - этил - 3 - (3,5 - диметил - 4 -метоксибензоил) - бензофурана.

Б поллитровую ; колбу, снабженную механической мешалкой, помещены 31,3 г (0,15 моля) хлорангидрвда 2 - этилбензофуран - 3 - карбоновой кислоты, 20,4 г (0,15 моля) 2,6-диметиланизола и 120мл 1,2-дихлорэтана. С помощью ледяной бани охлаждают до 5° С, после чего постепенно при

перемешивании вводят 30 г (0,225 моля) хлористого алюминия; при этом поддерживают температуру 5-10° С. В, ковде этой процедуры температуру смеси повыщают до комнатной и перемешивание продолжают еще в течение 16 час. Полученный комплекс разлагают с помощью 120мл 5 н. соляной кислоты. Органический слой отделяют, промывают сначала раствором гидроокиси натрия, а затем водой. После высушивания растворитель вьшаривают и получе1шый остаток перегоняют под давление у) 0,3 мм рт. ст.

Таким образом получают 30,9 г 2 - этил - 3 -(3,5 - диметил - 4 - метоксИбензоил) - бензофурана, кипящего при 175-180° С. Выход 66%.

На основе этой методики, но используя соответствующие исходные соединения, получают следующие соединешш:

2 метил - 3 - (3,5 - диметил - 4 - метоксибензоил) - бензофуран с т.пл. 86° С;

2-п - прошш - 3 - (3,5 - диметил - 4 -метоксибензоил) - бензофуран маслянистьш, некристаллизующнйся;

2 н - бутил - 3 - (3,5 - диметил - 4 Метоксибензоил) - бензофуран с т.пл.

180°С/О,2 мм рт. ст.;. 2 этил - 3 - (3,5 - диэтил - 4 - метоксибензоил)бензсфуран, маслянистьш, некристаллчзующийся;

2 - н - бутил - 3 - (3,5 - диэтил - 4 -метоксибензоил) - бензофуран, маслянистый, не кристаллизующийся; 2 - изопропил 3 - (3,5 - диметил - 4

-метоксибенэоил) - бензофуран, маслянистый, некрис галлизующийся;

2 циклогексил - 3 (3,5 диметил - 4 метоксибензоил) бензофуран с т.пл. 185°С/0,06 мм рт. ст.;

2 - и пропил 3 - (3,5 - диэтил 4 метоксибензоил) бензофуран, маслянистый, не кристаллизующийся;

2 - зтил - 3. - (3,5 - ди н пропил 4 метоксибензоил) бензофуран, маслянистый, некристаллизующийся;

2 н - пропил - 3 - (3,5 - ди - н - пропил - 4 -метоксибензоил) - бензофуран, маслянистый, некристаллизующийся;

2- н - бутил - 3 - (3,5 - ди - н - пропил - 4 -метоксибензоил) - бензофуран, маслянистый, некристаллизующийся,

В. Получение 2 этил - 3 - (3,5 - диметил - 4 -оксибензоил) - бензофурана.

3- (3,5 - Диметил - 4 - метоксибензоил) -бензофурана и 150 г гидрохлорйда пиридина. Смесь

нагревают до 220° С в течение 30 мин, а затем выливают в слегка подкисленную ледяную воду и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сущат с помощью безводного сульфата натрия, а затем вьшаривают досуха.

Таким образом получают 24,3 г 2 - этил - 3 -(3,5 - диметил - 4 - оксибензоил) - бензофурана, кипящего при 148° С после перекристаллизадии из петролейного эфира (т.пл. 100-120°С). Выход 82,5%.

На основе этой методики, но используя соответствующие исходные соединения, получают следующие соединения:

2 - метил - 3 - (3,5 - диметил - 4 - оксибензоил)

-бензофуран с Т.ПЛ. 139°С;

2 - н - пролил - 3 - (3,5 - диметил - 4 .оксибензоил) - бензофуран с т.пл. 128 С;

2 - изопропил - 3 - (3,5 - диметил - 4 оксибензоил)-бензофуран с Т.ПЛ. 146°С; ,

2 - н - бутщ - 3 - (3,5 - диметил - 4 оксибензоил),- бензофуран с т.пл. 139°С;

2 - этил - 3 - (3,5 - диэтил - 4 - оксибензоил) -бензофуран с Т.Ш1. 147° С;

2 - н - бутил - 3 - (3,5 - диэтил - 4 -оксибензоил) - бензофуран с т.пл. 112° С;

2 - циклогексил - 3 - (3,5 - диметил - 4 -оксибензоил) - бензофуран с т.пл. 167° С;

2 - н - пропил - 3 - (3,5 - диэтил - 4 -оксибензоил)-бензофуран с т.пл. 100° С;

2 - этил - 3 - (3,5 - н - пропил - 4 - оксибензоил)-бензофуран с т.пл. 107 С;

2 - н - пропил - 3 - (3,5 - ди - н - пропил - 4 -оксибензоил) - бензофуран с т.пл. 104° С;

2 - н - бутил - 3 - (3,5 - ди - н - пропил.- 4 -оксибензоил) - бензофуран с т.пл. 77°С;

Г. Получение 2 - этил - 3 - (3,5 - диметил - 4 - 7-бромпропоксибензоил) - бензофурана.

Суспензию 8,83 г (0,08 моля) 2 - этил - 3 - (3,5диметил - 4 - оксибензоил) - бензофурана и 8,5 г

(0,06 моля) карбоната каоия в 100мл димегнлформамйда перемешивают в течение часа при комнатеой телетературе, К этой смеси добавляют 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропаиа и перемеижвание 5 продолжают еще в течение 72 час, Загем репкшишную смесь разбавляют водой и экстрагируия эфиром, Органическую фазу сушат и вьтаривают досуха. масляшютый остаток очищают хроматографически на нейтральной алюмогелевой ко10 лонке. Получают 8,6 г 2 - этил - 3 (3,5 - диметнл -4 - 7 - бромпропоксибензоил) - бензофурана (пы ход 69%).

На основе этой методики, но используя ссютвет 5 ствующие исходные соединения, получают следую щие соединения:

2 - н - пропил - 3 - (3,5 - диэтил - 4 - 7 -бролтропоксибензоил) - бензофуран ст.пл.

2 - этил - 3 - (3,5 - ди - н - пропил - 4 - 7

29 бромпропоксибензоил) - бензофуран, маслянистый;

некрисхаллизующийся;

2 - н - пропил - 3 - (3,5 - ди - н - пропил - 4 - 7 бромпропоксибензоил) - бенэофуран, маслянистый,

некристаллизующийся;

252 - н - бутил - 3 - (3,5 - ди н - пропил - 4 - 7 бромпропоксибензоил) - бензофуран, маслянистый, некристаллизующийся.

Д. Получение 2 - этил - 3 - (3,5 - диметнл - 4 - - ди - н - бутиламинопропоксибензоил) - бензофу30рана гидрохлорида.

К раствору, содержащему 8,6 г (0,02 моля) 2 - 3 - (3,5 - диметил - 4 - 7 омпропоксибензоил) - бензофурана, полученного описанным методом, в 40 мл бензола добавляют 12,9 г (0,1 мо35 ля) ди-н-бутиламнна. Компоненты смеси взаимодействунл- при 40° С в течение 7 дней, затем смесь разбавляют водой и экстрапфуют эфиром. Органический слой сущат и вьшаривают под вакуумом, стараясь при этом исключить избыточное количест40 во амина. Полученный маслянистый продукт собирают с помощью сухого эфира, а гиррохлорид желаемого соединения осаждают путем добавления ирного раствора соляной кислоты.

Таким образом получают 3,8 г 2 - этил - 3 - (3,5 45 диметил - 4 - 7 - ДИ - н - бутиламинопропоксибензоил) - бензофурана гидpiJXJIGpидa с т.пл. 110°С; выход 38%.

На основе этой методики, используя соответствующие исходные соединения, получают следую50 щие соединения:

2 - н - пропил - 3 - (3,5 - диметнл - 4 - 7 - Дн - н бутиламинопропоксибензоил) - бензофуран гидрохлорид с т.пл. 101° С;

2 - н - - 3 - (3,5 - диэтил - 4 - 7 Ди - н 55 -пропиламинопропоксибензоил) - бензофуран гидрохлорид с т.пл. 109°С;

2 - н - пропил - 3 - (3,5 - диэтил - 4 - 7 - ДИ - н .| пропиламинопропоксибензоил) - бензофуран гидрохлорид с т.пл. 113°С; 602 - н - пропил - 3 - (3,5 - дютил - 4 - 7-ди - н бутиламинопропоксибензоил) - бензофуран оксалата с т.пл. 93° С;

2 - этил - 3 - (3,5 - ди - н - пропиламинопропоксибензоил) - бензофуран оксалата с Т.ПЯ. 132° С;

оксалат 2 - этил - 3 - (3,5 - ди - н - пропил - 4 - 7

-ди - н - бугиламинопропоксибензоил) бензофуранас Т.ПЛ. 118° С;

оксалат 2 - н - протил - 3 - (3,5 - ди - н - пропил-4 - 7 - ди - н - пропиЛаминопропоксибензоил) бензофурашст.пл. 124-125°С;

оксалат 2 - и - пропил - 3 - (3,5 - ди - н - пропил. . 4 7 ДИ н - бутиламинопропоксибензоил) бензофураиа с т.пл. 107° С;

оксалат 2 - н - бутил - 3 - (3,5 - ди - н - пропил 4 - 7 ди - н - пропиЛаминопропоксибензоил) бензофурана с т.нл. 74° С;

оксалат 2 - н - бутил - 3 - (3,5 - ди - н - пропил 4 - 7 - ДИ - н - бугиламинсшропокс1Йензоил) бензофурана с т.пл. 78 С.

П р и м е р 2. Получение 2 - этил - 3 - (3,5 диметил - 4 - 7 ди - н - пропиЛаминопропоксибензоил) - бензофуран гидрохлорида.

В 250 мл колбу, снабженную механической мешалкой, помещают 4,41 г (0,015 моля) 2 - этил 3 - (3,5 диметил - 4 - оксибензоил) - бензофурана, 6,21 г (0,045 моля) безводного -карбоната калия 90 мл 1,2 - дихлорэтана и 2 мл воды. Смесь нагреваJHff с обратным холодиаьшком-в-зечение-часаг-аатем дают ей охладиться, после чего добавляют 3,16 г; (0,0175 моля) 1 - хлор - 3 - ди - н - пропиламииопропана. Р кционную смесь нагревают с дефлегматором в течение 8 час, а татем растворитель выпари-, вакя. Полученный остаток помацаюг в эфир и веду. Эфирньш раствор промьтанге водой, высуишваюг над безводным сульфата натрия и обрабатыва-.. вдт ЭФ151НЫМ раствором хлористоводородной кио лоты.

Таким образом полу тают 3,75 г 2 этил - 3 (3,5 - диметил- 4 - 7 Ди - н - пропиЛаминопропоксибензоил) - бензофуран гидрохлорида с т.пл. 158 С после перекристаллизации из зтилацетата; выход 53%.

На основе этой методики, но используя соответствующие исходные соединения, получают следующие соединения, перечисленные ниже:

2 - метил - 3 - (3,5 - диметил - 4 - 7 - Ди н прошшаминопропоксибензоил) - бензофуран гидрохлорид с т лл. 155° С;

2 - метил - 3 - (3,5 - диметил - 4 - 7 - Ди - н бутш1аминопропоксибензоил) - бензофуран гидрохлорид с т.пл. 147° С; ,. 2 - этил - 3 - (3,5 - диметил - 4 - 7 - Ди

этиламиноиропоксибензоил) - бензофуран гидрохлорид с т.пл. 130° С;

2 - этил - 3 - (3,5 диметил - 4 - 7 ДИ - н -бутиламинопропоксибензоил) - бензофуран гидрохлорадс т.пл. 110°С; .

оксалат 2 - этил - 3 - (3,5 - диметил - 4 - 7

пиперидинпропоксибензоил) - бензофурана с Т.1Ш. 181°С;

2 - н - пропил - 3 - (3,5 - диметил - 4 - 7 - ДО н пропиЛаминопропоксибензоил) - бензофуран гидрохлорид с Т.ПЛ. 130°С;

2 - н - пропил - 3 - (3,5 - диметил - 4 - 7 - ДИ - н бутиламинопропоксибензоил) - бензофуран гидрохлорид с т.ш1. 101° С;

оксалат 2 изопропил - 3 - (3,5 - диметил - 4 - 7- ди - н- пропиЛаминопропоксибензоил) бензофурана с т.пл. 129 С;

2 - н - бутил - 3 - (3,5 - диметил - 4 - 7 диэтиламинопропоксибензоил) - бензофуран гидрохлорид с т.пл. 79° С;

оксалат 2 - н- бутил - 3 - (3,5 - диметил - 4 - 7

ди - н-пропиламинопропоксибензоил) - бензофурана с т.пл. 129°С;

оксалат 2 - н - бутил - 3 - (3,5 - диметил - 4 - 7 ДИ- н- бутиламинопропоксибензоил) - бензофурана с т.пл. 81° С;

2 - этил - 3 - (3,5 - диэ-ЕИЛ - 4 - 7 - ДИ - н пропиЛаминопропоксибензоил) - бензофуран гидрохлорид с т.пл. 101 С;

2 - н - бутил - 3 - (3,5 - диэтил - 4 - 7 - ДИ - н пропиЛаминопропоксибензоил) - бензофуран гидрохлорид с Т.ПЛ. 109° С;

2 - н - бутил - 3 - (3,5 - диэтил - 4 - 7 - ДИ - н бутиламинопропоксибензоил) - бензофуран гидрохлорид с т.пл. 118° С;

2 этил - 3 - (3,5 - диэтил - 4 - 7 - Ди - н бутиламинопропоксибензоил) - бензофуран гидрохлорид с т.пл. 131°С;

оксалат 2 - н - бутил - 3 - (3,5 - диэтил - 4 - 7диэтиламинопропоксибенэоил) - бензофурана с Т.ПЛ. 126°С;

оксалат 2 - циклогексил - 3 - (3,5 - диметил - 4-7 ДИ - н - бутиламинопропоксибензоил) -бензофурана с т.пл. 140° С;

оксалат 2 - циклогексил - 3 - (3,5 - диметил - 4- 7 - ДИ - н - пропиламиноп{5опоксибензоил) -бензофурана с т.пл. 142° С.

П р и м е р 3. Получение 2 - н - бутил - 3 - (4-7-ди - н - бутиламинопропоксибензоил) - бензофуран гидрохлорида.

в однолитровую колбу, снабженную мехашигской мешалкой, помещиня 29,4 г (0,1 моля) 2 - н «бутил - 3 - (4 - оксибензоил) - бензофурана, затем

27,6 г (0,2 моля) безводного карбоната калия и

300 мл диметилформамида. Образовавшуюся смесь

перемешивают в течение часа при комнатной температуре, после чего в один прием вводят 51 мл (0,5 моля) 1,3-дибрО1ушропава. Перемешивание смеси осуществляют в течение 16 час при комнатной температуре, а затем в реакционную смесь

вводят 600 мл воды. Органическттй слой отделяют, а водный слой экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт соеди1шют с органическим слоем, и образовавшийся раствор промывают водой, сушат и вьшариваюг под вакуумом досуха. Полученный

остаток по двергаюг окончательной очистке на хро матографической нейтральной алюминиевой колонКб;. Таким образом получают 27,5 г 2 - н - бутил 3

-(4 - 7 бромпропоксибензоил) - бензофурана в виде маслянистого вещества (выход 66%).

К раствору, содержащему 9,6 г (0,023 моля) полученного соединения в 150 мл бензола, добавляют 7,6 мл (0,046 моля) ди - н - бутиламина. Реакционную смесь нагревают с дефлегматором в течение 12 час, а затем охлаждают. Вьшавший осадок отделяют, а бензольный раствор промьшают водой, сушат и осторожно выпаривают, чтобы исключить избыток амина. Полученный маслянистый остаток смешивают с сухим эфиром, и гидрохлорид целевого продукта выпадает в осадок при добавлении к эфирному раствору раствора хлористоводородной , кислоты в эфире. Получаня 5,7 г (выход 50%) 2- н-бутил - 3 - (4 - 7 - ди - н - бутиламинопропоксибензоил) - бензофуран гидрохлорида с т.пл. 102°С.

На основе этой методики, но используя соответственные исходные соединения, получают следующие соединения:&

оксалат 2 - циклогексил - 3 - (4 - 7 ДИ - н бутиламинопропоксибензоил) - бензофурана с Т.ПЛ. 117°С;

оксалат 2 - н - бутил - 3 - (4 - N метилбутиламинопропоксибензоил) - бензофурана с т.пл. 114-117° С;.

дигидрохлорид 2 - н - бутил - 3 - (4 - 7 - N метилпиперазинопропоксибензоил) - бензофурана с т.ш1.220°С;

дигидрохлорид 2 - н - бутил - 3 - (4 - 7 - N этилпиперазинопропоксибензоил) бензофуранз с т.пл. 225° С;

дигидрохлорид 2 - н - бутил - 3 - (4 - 7 - N пропилпиперазинопропоксибензоил) - бензофурана ст.пл. 240°С;

гидрохлорид-2 - н - бутил - 3 - (4 - 7 N фенилпиперазинопропоксибензоил) - бензофурана с т.пл. 148° С;

оксалат 2 - н - бутил - 3 - (4 - 7 N этилбутиламинстропоксибензоил) - бензофурана с т.пл.70°С. П р и м е р 4. Получение гидрохлорида 2 - этил 3 - (4 - ди - н - пропиламинопропоксибензоил) бензофурана.

В 250-мл колбу, снабже1шую механической мещалкой, помещают 5,32 г (0,02 моля) 2 - этил - 3-(4 - оксибензоил) - бензофурана, 8,18 г (0,06 моля) безводного карбоната калия, 120мл 1,2-дихлорэтана и 1 мл воды. Реакционную смесь нагревают с дефлегматором в течение часа, затем дают охладиться, после чего добавляют 3,7 г (0,02 моля) 1 - хлор- 3 - ди - н - пропиламинопропана, и реакционную смесь нагревают с дефлегматором в течение 8 час.

Растворитель вьшаривакя, а полученный остаток смешивают с эфиром и водой. Эфирный раствор промывают водой, сущат над безводным сульфатом натрия и окончательно обрабатывают эфир ным раствором соляной кислоты. Получают 6,2 i

10

(выход 71,15%) гидрохлорида 2 - этил - 3 - (4-7 -ди - н - тропиламинопрсиоксибензоил) -бензофу рана с т.пл. 106 С после перекристаллизации из этилацетата.

5На основе этой методики, но используя соответственные исходные соединения, получают следующие соединения:

гидрохлорид 2 - метил - 3 - (4 - 7 - ДИ - н -пропиламинопропоксибенэоил) - бензофурана с 10 т.пл. 95° С;

гидрохлорид 2 - изопропил - 3 - (4 - 7 - ди - н пропиламинопропоксибензоил) - бензофурана с т.пл. 101° С;

оксалат 2 - н - бутил - 3 - (4 - 7 ДИ - н 15 -пропиламинопропоксибензоил) - бензофурана с т.пл. 107-111°С;

гвдрохлорид 2 - н - бутил - 3 - (4 - 7 - Ди - н -бутиламинопропоксибензоил) - бензофурана с

Т.ПЛ. 103° С;

29гвдрохлорид 2 - метил - 3 - (4 - 7 Ди - н - бутиламинопропоксибензоил) - бензофурана с т.пл. 107° С;

оксалат 2 - этил - 3 - (4 - 7 ДИ - н -бутиламинопропоксибензоил) - бензофурана с 25 Т.ПЛ. 94°С;

гидрохлорид 2 - изопропил - 3 - (4 - 7 - ди - н -бутиламинопропоксибензоил) - бензофурана с Т.ПЛ. 67° С;

оксалат 2 - циклогексил - 3 - (4 - 7 - ДИ - н 30-пропиламинопропоксибензоил) - бензофурана с

Т.Ш1. 117°С;

:оксалат 2 - циклогексил - 3 - (4-7 -ди-н-бутиламинопропоксибензоил) - бензофурана с

Т.ПЛ. 117° С;

35оксалат 2 - н - пропил - 3 - (4 - 7 - ДИ - н -пропиламинопропоксибензоил) - бензофурана с Т.ПЛ. 116-121°С;

оксалат 2 - н - пропил- 3- (4- 7 ДИ - н .бутиламинопропоксибензоил) - бензофурана с 40 т.Ш1.87-90°С;

оксалат 2 - н - бутил - 3 - (4 - 7 диэтиламино-пропоксибензоил) - бензофурана с т.пл. 125-126° С;

гидрохлорид 2 - н - бутил - 3 - (4.- 7 45 -пипер1 динопропоксибензоил) - бензофурана с Т.Ш1. 115-117°С;

оксалат 2 - циклогексил - 3 - (4 - 7 диэтиламинопропоксибензоил) бензофурана с т.пл. 76 С.

П р и м е р 5. Получение оксалата 2 - н - бутил 50 -3 - (4 - б - ди - н - пропиламинобутоксибензоил) -бензофурана.

А. Получение 2 - н - бутил - 3 - (4 - б -бролйутоксибензоил) - бензофурана.

В 500-мл колбу, снабженную механической ме55 шалкой, помещают 14,7 г (0,05 моля) 2 - н- бутия- 3 - 5 - (4 - оксибензоил) - бензофурана, 10,4 г

(0,075 моля) безводного карбоната калия и 140 мл

диметилформамида. Бгакционную смесь пфемещивают в течение часа при комнатной температуре, а

60 затем добавляют 56,5 г (0,25 моля) 1;4-дибромутана. Смесь нагревают на водяной бане в течение. час, после чего добавляют 300 мл воды, и органиеский слой отделяют.. Водную фазу промьтают фиром, и эфирный экстракт соедини г с органическим слоем. Две соединенные фазы промывают одой, сушат и вьтаривают досуха. Полученный остаток перегоняют под вакуумом для удаления избытка 1,4-дибромбутана и вновь полученный остаток промьшают метанолом (операцию очистки можно проводить путем фоматографии остатка на сухой колонке с двуокисью кремния в качестве абсорбента).

Получают 14,4 г (выход 67%) 2 - н - бутил - 3 (4 - 5 - бромбутоксибензоил) - бензофурана в виде . маслянистогопрозу кта.

На основе этой методики, но используя ооответстеенные исходные соединения. Получают 2 - этил 3 - (3,5 - диметил - 4 - 5 - смбутоксибензоил) бензофуран, маслянистый, некристаллизсшанный.

Б. Получение oкcaлata 2 - н - бутил 3 - (4 - S ДИ н- пропиламинобутрксибгнзокл) - бензофурана.

В 250-мл колбе при 40-50° С в течение 48 час нагревают 4,29 г (0,01 моля) 2 - н - бутил- 3 - (4 5 - бромбутоксибензоил) - бензофурана, 3,03 г (0,03 моля) ди - н - пршиламина и 60 мл бензола. Образовавшийся осадок отфильтровывают, а растворитель и избыток амина вьшаривашг. Полу пный остаток помещают в эфир. Эф1фный раствор промьшаюг водой, сушат, а затем о абатьшают раствором щавелевой кислоты в метаноле. Получиют 0,9 г (выход 16,5) оксалата 2- н- бутил- (4- 6-- ди - н - пропиламшюбутоксибензоил) - бензофурана с т.пл. 102°С после пфекристаллизации из зтилацетата.

На основе этой методики, но используя соответственные исходные соединения, получают следующие соединения:

гвдрехлорид 2 - н - бутил - 3 - (4 8 1шперйдинобутоксибензоил) бензофурана с тлл. 151°С;

оксалат 2 - этил - 3 - (3,5 - диметил - 4 - 6 - ди н - бутиламинобутоксибензоил) - бензофурана с ;т.пл. 77°С;,

оксалат 2 - этил - 3 - (3,5 - диметил - 4 5 ди н пропиламинобутоксибензоил) - бензофурана с т.пл.71°С.

П р и м е р 6. Получение оксалата 2 - этил 3 (4 - о ди - н - гфаяииаминопенгилоксибензоил) бензофурана.

А. Получение 2 - этил - 3 - (4 w- бромпентилокс1бензоил) - бензофурана.

В 5 00-мл колбу, снабженную механи%ской мешалкой, помещают 13,3 г (0,05 мопя) 2 - этил- 3(4- оксибензоил) - бензофурана, 10,4 г (0,75 моля) безводного карбоната калия и 150 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре , а затем добавляют 57,5 г (0,25 моля) 1,5-дибромпенгана.

Смесь нагреваюг в течение 4 час на водяной бане, после чего добавляют 300 мл воды и отделяют органический слой. Водную фазу промывают эфиром, и эфирный слой соединяют с органической фазой. Два соединенных слоя промьшают водой, сушат и упаривают досуха. Полученный остаток перегоняют под вакуумом, чтобы избежать избыточного количества 1,5-дибромпешана, а вновь полученный остаток промывают метанолом. Операцию очистки можно проводить путем хроматографирования остатка на сухой колонке с двуокисью кремния в качестве абсорбента.

Получают 18,5 г (выход 90%) 2 - этил - 3 - (4 ш - бромпентилокс1Йензоил) - бензофурана в виде маслянистого соединения.

На основе этой методики, но используя соответственные исходные соединения, получают 2 - этил-3 - (3,5 - диметил - 4 - со- бромпентйлоксибзнзоия)-. - бензофуран, маслянистый,, некристаллизованный.

Б. Получение оксалата 2 - этил - 3 - (4 - со- ди н- пропиламинопенгилоксибензоил) - бензофурана.

В 250-мл колбе при 40-50° С в течение 48 час нагревают 4,15 г (0,01 моля) 2 - этил - 3 - (4 - обромпентилоксибензоил) - бензофураьза, 3,03 г (0,03 моля) ди - н пропиламина и 60 мл бензола. Образовавшийся осадок огфильтровьшают, а растворитель и избыток амина упаривают. Полученный остаток помещают в эфир. Эфирный раствор промывают водой, вь1сушивают, а затем обрабатывают

jpaciBopoM щавелевой кислоты в метанож. Получаюг 0,5 г (выход 8%) оксалата 2 - этил - 3 - (4 - ьоди н - прошшаминопентилоксибензоил) - бензофурана, плавящегося при 151° С после перекристаллизации из этилацетата.

На основе эгся методики, но используя соответственные исходные соединения, получают следующие соеданения:

оксалат 2 - этил - 3 - (3,5 - диметил - 4 - со- дин - пропиламинопенгилоксибензоил) - бензофуранз ст.пл. 104°С;

оксалат 2 - этил - 3 - (3,5 - диметкл - 4 - со- ди -, - - н - бутиламинопентилоксибензоил) - бензофура-; наст.Ш1.73°С.

П р и м е р 7. Получение оксалата 2 - зтил - 3 Х4- со- ди -.н- пропилалошогексилоксибензоил) -бензофурана.

А.. Получение 2 - .этил - 3 (4 - со -бромгексилоксибензоил) - бензофурана.

В 500-мл колбу, снабженную механической мешалкой, помещают 13,3 г (0,05 моля) 2 - этил - 3 -(4- окс ензоил) - бензофурана, 10,4 г (0,075 моля) безводного карбоната калия и 150 мл диметилформамща. 1 акиионную смесь перемешивают в течение часа при комнатной тешхературе, а затем ц,о6авлят 61т (0,25 моля) 1,6-дибромгексана. Смесь нафевают в течение 4 час на водяной бане, после чего добавляют 300 мл воды и отделяня органический слой. Водный слой промьшают эфиром и эфир10ю фракляю соединяют с органическим слоем. Две соединенные фракции промьшают водой, сушат и упаривают досуха. Полученный остаток перегонянгг под вакуумом, чтобы исключить избыток 1,6-дибромгексана, и вновь образовавшийся остаток промывают метанолом (операцию очистки можно проводить 1/утем хроматографироваиия остатка на сухой колонке с двуокисью кремния в качестве абсорбента)..

Таким офазом получают 19,6 г (выход 91%) 2

этил - 3 - (4 - cj - бромгексилоксибензоил) бензофурана в виде маслянистого соединения.

На основе этой методики, но используя соответсгвенные исходные соединения, получают 2 - этил З - (3,5 - диметил- 4 - ы- фомгексилоксибензоил бензофуран, маслянистый, некристаллизованный. . Б. Получение оксалата 2 - этил - 3 - (4 - со- дин- пропиламиногексилоксибензоил) - бензофурана. В 250-мл колбе при 40-50°С в течение 48 час нагревают 4,29 г (0,01 моля) 2 - этил - 3 - (4 - wбромгексилоксибензоил) - бензофурана, 3,03 г (0,03 моля) ди-н-пропиламина и 60 мл бензолаОбразовавшийся осадок отфильтровывают, а растворитель и избыток амина упаривают. Полученный остаток помещают в эфир. Эфирный раствор промьшают водой, сушат, а затем обрабатывают рас твором шавелевой кислоты в метаноле.

Получают 1 г (выход 18%) оксалата 2 - этил - 3-(4 - OJ - ди - н - пропиламинотексилоксибензоил) бензофурана с т.пл. 124°С после перекристаллизации из этилацетата.

На основе этой методики, но используя соответствьнные исходные соединения, получают следующие соединения:

оксалат 2 - этил - 3 - (3,5 - диметил - 4 - oj- ди н - пропиламиногексилоксибензоил) - беизофурана с т.пл. 68° С;

оксалат 2 - этил - 3 - (3,5 - диметил - 4 - w- ди

бутиламиногексилоксибензоил) - бензофурана с т.пл. 73° С.

П р и м е р 8. Получе1ше тидрохлорида 2 - н бутил - 3 - (4 - 7 - н - пропкламинопропоксибензофурана).

К раствору 183 г (0,044 моля) 2 - н - бутил - 3

-(4 - 7 бромпропоксибензоил) - бензофурана, полученного по примеру 3, в 150 мл этанола добавляют 18,3 мл (0,22 моля) пропиламина. Реакщш смеси протекает в течение 84 час при комнатной температуре, после чего реакциоттую смесь упаривают досуха, К полученному маслянистому остатку добавляют воду, и образовавшуюся смесь экстра- гируют эфиром. Эфирный слой сушат сульфатом натрия; гидрохлорид целевого продукта образуется при обработке эфирного слоя эфирным раствором соляной кислоты.

Полушгот 2,5 г (выход 13%) гидрохлорида 2 - и

бутил - 3 (4 - 7 н - пропиламиншропоксибензоил) - бензофурана, плавящегося при 119-121°С после перекристаллизации из этилацетата.

На основе этой методики, но используя соответственные исходные соединения, получают следующие соединения:

-3 - (4 - 7 гидрохлорид 2 - н - бутил .. метиламинопропоксибенэоил) бензофурана с Т.ПЛ. 109-11ГС;

-3 - (4 - 7 гидрохлорид 2 - н - бутил 5 -этиламинопропоксибёнэоил) бензофурана с т.пл. 114,5- 16° С;

3 - (4 - 7 н гидрохлорид 2 - н - бутил -.бзт иламинопропоксибензоил) бензофурана с

т.пл. 137-139°С; гидрохлорид 2 - этил - 3 - (3,5

диметил - 4 - 7

-бензофурана t

н - пропиламинопропоксйёеизоил) Г.Ш1. 150°С;

гидрохлорид 2 - этил - 3 - (3,5 щметил - 4 - 7 .-н - бутиламинсягропоксибензоил)

-бензофурана с Т.ПЛ. 130° С;

гидрохлорид - 2 - этил - (3,5 димегил - 4 - 7

-изопропиламинопропоксибензоил)

-бензофураиа с т.пл. 193° С.

Формула изобретения

, 1. Способ получения производных бензофураиа

формулы

7

(2)irAt

О в.

вде R - разветвленный или линейньш алкил с 1-4 атомами углерода или ииклогексил;

RJ и Rj - атом водорода или линейный алкил с 1 3 атомами углерода,

АГП - диметиламино-, диэтиламино-, ди-н-пропиламшю-, ди-н-бутиламино-, пиперидино-, М-метилпиперазино-, N-этилпиперазино-, N-н-прсшилпиперазино-, М-фенилшшфазино-, метил-н-бутиламино-, этил-н-бутиламино-, метиламино-, зтиламиНО-, н-проштаминоизопропиламино- van н-б тиламиногруппа,

п - целое число от 3 до 6,

или их солей, отличающийся тем, что замещенное производное бензофурана формулы

1

где R, RI и Rj имеют указанные значения, подвергают взаимодействию t дибромалканом формулы

Вг- (CHijf.n-BrШ

где п имеет указанные значения, 60в присутствии соли щелочного металла, например

15

натрия или калия, образующееся соединение формулы

0-(СН2)Вг

где R, Й|, R} R п имеют указаниые зиачения,

16

подвергают конденсавди с амином формулы

Н Am у

где АГП имеет указанные зиачения, в среде инертного органического растворителя и вьщелянл целевой продукт или переводят его в соль известными приемами2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы II подвергают взаимодействию с соединением формулы III в среде инертного органического растворителя, например бензола.