СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛИНА Советский патент 1969 года по МПК C07D499/12 C07D499/46 

Изобретение относится к сиособу получения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагается способ получения пенициллина общей формулы

0

Г CH-CONH-CH-CH С(СНз)г

RJCO-N - СНСООН

где RI, Ra могут иметь одинаковые или различные зиачения и означают водород, йод, хлор, бром, фтор, низший алкил или алкоксил, содержащие от 1 до 4 атомов углерода; Ra-водород, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, а также его соли со щелочными или щелочноземельными металлами. Способ заключается в том, что производное изатин-Nалканкарбоновой кислоты общей формулы

0

Ri R,N--0

где Rb R-2 и Ra имеют вышеуказанные значения, например хлорид изатин- -уксусной кислоты, ее смешанный ангидрид или п-нитрофениловый сложный эфир, подвергают взаимог действию с 6-аминопенициллановой кислотой или ее долями ;в среде инертного растворителя или смеси растворителей с последующим выделением продуктов известным способом. При обработке пен-ициллина вышеуказанной общей формулы соответствующим соединениями щелочных или щелочноземельных металлов можно получить соли пенициллина, а при обработке солей кислотами получается пенициллин.

Пример 1. Калиевая соль (изатин-N)ацетамидо -пенициллановой кислоты.

К раствору 9,7 г 6-аминопенициллановой кислоты и 9,7 г двууглекислого натрия в 200 мл воды доба вляют 400 мл тетрагидрофурана и вносят в раствор при интенсивном размешивании и охлаждении (поваренная соль/ лед) 10 г хлорида изатин- М-уксусной кислоты небольшими порциями в течение 15 мин. Смесь продолжают перемешивать 1 час при

о.хлаждении, затем разбавляют водой и дважды экстрагируют эфиром. После добавки 200 мл этилацетата смесь медленно при перемешивании подкисляют фосфорной кислотой. После этого отделяют этилацетатную фалым натрием и обрабатывают углем. После фильтрации ее осторожно выпаривают в вакууме. 6- a-Изaтин-N)-aцeтa:мидo -пeшщиллaнОвая кислота получается в виде аморфного желто-оранжевого порошка. Для получения калиевой соли кислоту растворяют в 200 мл ацетона и прибавляют 45 жл 1 М раствора калия 2-этил-гек1сата в ацетоне. Выпадает желтоватый осадок, который отсасывают, промывают ацетоном и зфшром и сушат в эксикаторе. Калиевая соль показывает йодометрическую ./иг-активность в 1270 ед.; содержаиие воды 4, оптическое вращение aJD +204° (концентрация 1 в воде). Прм хранении на воздухе при комнатной температуре калиевая соль вбирает -влагу до постоянного значения около 9,8э/о воды, что соответствует содержанию кристаллической воды 3 моль. Пример 2. Натриевая соль ,-(изаTHH-N) -а1цетамидо -пеиидиллановой кислоты. К суспензии 50 г б-аминопенициллановой кислоты в 500 мл воды и 500 мл тетрагидрофурана прибавляют лри перемешивании по каплям триэтиламин до полного растворения. Затем раствор охлаждают смесью льда с поваренной солью и вносят в него в течение 30 мин при иеремешиваими 40 г хлорида изaтин-N-yкcycнoй кислоты. Полученный красноватый раствор разбавляют 500 мл воды, подкисляя разбавленной соля«ой кислотой, и экстрагируют 2 л этилацетата. Отделенный раствор в этилацетате сушат над NagSOi и обрабатывают углем. После фильтрации для удаления следов растворенной воды смесь концентрируют в вакууме до 600 мл. После прибавления к ней 30 г Na-2этилгексоата в 100 мл абсолютного этанола вьгкрисгаллизовывается натриевая соль в виде желтых кристаллов. Ее отсасывают, промывают этилацетатом и эфиром и сушат при 50°С в вакууме. Полученная натриевая соль показывает йодометрическую иг-активность в 1380 ед.; содержание воды 2,7Vo; оптическое вращение +231° (.концентрация 1 в воде). Пример 3. (Изатин-Ы)-ацетамидо пенициллановая кислота. Раствор 2 г калиевой соли, полученной по примеру 1, в 10 мл воды при охлаждении и перемешивании подкисляют, прибавляя по каилям 2 н. соляную кислоту. Выпадающую при этом кислоту отсасывают, промывают несколько раз холодной водой и сушат над пятиокисью фосфора. Кислота показывает йодометрическую jWS-aiKTHBHOCTb в 1450 ед.; оптическое вращение а о +228° (концентрация 0,1 в бутаноле). Кислота медленно разлагается при нагревании до температуры выше 120°С. Пример 4. Калиевая соль (5-хлорнзатин-N) -ацетамидо -пенициллановой кислоты. и 4 г двууглекислого натрия в 60 мл воды и 100 мл тетрагидрофурана небольшими порииями при перемешивании вносят 3,5 г хлорида 5-xлopизaтин-N-yкcycнoй кислоты. Через 30 мин смесь разбавляют водой, промывают эфиром и экстрагируют пенициллин 100 мл этнлацетата после подкисления фосфорной кислотой. Высушенный, обработанный углем раствор в этилацетате выпаривают в вакууме досуха и осадок растворяют в 100 мл ацетона. При добавлении 17 мл 1 М раствора К-2-этилгексоата в ацетоне выпадает калиевая соль в виде почти бесцветного осадка, который отсасывают, промывают ацетоном и эфиром и сушат. Калиевая соль показывает йодометрическую ./кг-активность в 1220 ед.; оптическое вращение +209° (концентрация 0,5 в воде) ; содержание воды 3,OVo (теоретнчески на 1 моль воды 3,6о/о). При хранении на воздухе содержание воды медленно возрастает до 3 моль. П р и М е р 5. (5-Хлоризатин-Ы-ацетамидо -.пенициллановая .кислота. 2 г калиевой соли, полученной ио примеру 4, растворяют в 20 мл воды и, перемещивая, подкисляют раствор 2 н. соляной кислотой. Выпавший осадок кислоты отсасывают, промывают водой и сушат. Кислота -показывает йодометрическую жг-активность в 1340 ед.; оптическое вращение а +226 (концентрация 0,5 в бутаноле). Кислота содержит 1 моль воды; при нагревании до температуры выше 150°С наступает разложение. Пример 6. Калиевая соль (5-метилизатин-N) -ацетамидо -иенициллановой кислоты. К раствору 4,4 г 6-аминопенициллановой кислоты и 4,4 г двууглекислого натрия в 40жл воды и 20 мл тетрагидрофурана при перемешивании и температуре -10°С прибавляют по каплям раствор 4,8 г хлорида 5-метилизаTiiH-N-уксусной кислоты в 20 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 30 мин смесь разбавляют водой, промывают эфиром и после подкисления фосфорной кислотой экстрагируют пенициллин 100 мл этилацетата. Промытую водой этилацетатовую фазу обрабатывают углем и осторожно выпаривают в вакууме. Осадок растворяют в 100 мл ацетона и прибавляют 20 ж.л 1 М раствора К-2-этилгексоата в ацетоне. Выпадает калиевая соль в виде осадка, слегка окрашенного в оранжевый цвет. Остаток отсасывают, промывают ацетоном и эфиром и сушат. Калиевая соль показывает йодометрическую .адг-активность в 1320 ед.; оптическое вращение +201°; содержание воды 4о/о. П р н М ер 7. (5-Метилизатин-М) -ацетамидо -пенициллановая .кислота. Из водного раствора калиевой соли, полученной по примеру 6. осаждают свободную кислоту разбавленной соляной кислотой. Свободная кислота после промывки водой и сушкц над пятиокисью фосфора показывает йодо