Способ получения кристаллических пенициллановых кислот Советский патент 1977 года по МПК C07D499/04 A61K31/431 A61P31/04 C07D499/70 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ПЕНИЦИЛЛАНОВЫХ

КИСЛОТ

жения целевых кислот из органического растворителя необходимо сразу же такими осадителями, как 2- этилгексаноат натрия, осадить кислоту в виде натриевой соли. Все сказанное выше значительно усложняет процесс.

Цель изобретения - упрощение процесса - достигается тем, что в качестве растворителя использована вода.

При использовании воды в качестве растворителя получают кристаллические пенициллановые кислоты, не содержащие органических растворителей, с высоким выходом.

Кроме того, с высоким выходом получают целевые кислоты при использованияя труднорастворимых или нерастворимых в воде исходных производных имидазолидина.

Реакцию проводят при рН 1-9, предпочтительно 5-8 или 1,5-3.

Для аоддержаьшя определенного значения рН, например рН 5-8, применяют основания и акцепторы кислоты, например гидроокиси щелочных или щелочноземельных металлов, окиси или карбонаты щелочноземельных металлов, буферные смеси или органические основания, например триэтиламин, Ы-.метилпиперидин, диизопропиламин.

Температура реакции 0-50, предпочтительно 0-20°С.

Взаимодействие можно проводить при нормальном, повышенном или пониженном давлении. Обычно работают при нормальном давлении.

Исходные реагенты можно брать в эквимолярных количествах. Однако для повыщения выхода целесообразно использовать один из реагентов в избытке. Например, исходное производное пенициллина можно применять в избытке, равном 0,1-0,3 молярных эквивалента.

Избыток исходных производных пенициллина, хорошо растворяющихся в кислотах, легко удаляют при разделении реакционной смеси.

Избыток исходных производных имидазолина (0,1 - 1,0 молярных эквивалента) приводитк более полному использованию производных пенициллина, избыток которых, в свою очередь, уменьшает вероятность гидролиза производных имидазолина.

Поскольку избыточные производные имидазолина в воде быстро переходят в нейтральные ацилили ацилтиомочевины, которые легко удалить, чистота целевых продуктов остается почти неизменной.

При разделе1ши реакционную смесь подкисляют до рН 1-4 неорганической кислотой, например соляной, серной или фосфорной, или легко растворяющейся в воде органической кислотой, например щавелевой или лимонной.

Целевые продукты выкристаллизовываются из водной фазы, их отсасывают и сушат.

Ценициллановые кислоты обычными способами могут быть переведены в нетоксичные фармацевтически переносимые соли, например натриевые, калиевые, магниевые, кальциевые, алюминиевые, аммониевые и аминные соли.

Для получения аминных солей используют низшие ди- и триалкиламины, прокаин, дибензиламин, N, N -дибензилзтилендиамин, N-бензил -j3- фенилэтиламин, N-метил- и N-этилморфолин, 1-эфена5 мин, дегидроабиеткламин, N, N -бисдегидроабиетилэтилендиамин, низший N - алкилпиперидин и другие амины, применяемые для образования пенициллинов.

П р и м ер 1. 204 вес.ч. тригидрата ампициллина JO суспендируют в 300 об.ч. воды, при охлаждении добавляют 2 н. едкий натр до рН 8,5, наблюдая переход большей части ампициллина в растворенное состояние. В течение 15 мин при размешивании порциями прибавляют 124 вес.ч. 1 -хлоркарбонил15 -2- оксо -3- мезилимидазолидина, поддерживая рН 7-8 добавлением едкого натра, и перемешивают 3 час до установления постоянного значения рН 7-8 и образования прозрачного раствора. Добавляя 1 н. соляную кислоту в течение 1 час по каплям при 0 сильном размешивании, доводят рН до 2, перемешивают 30 мин при охлаждении льдом, отсасьюают осадок, вновь суспендируют в 6000 об.ч. воды, сильно перемешивают 15 мин, отсасьшают и процесс повторяют еще раз. Полученную кристаллическую 5 массу, содержащую еще много воды, сушат на металлическом листе в течение суток струей воздуха, иногда перемешивая и растирая массу. После сушки над пятиокисью фосфора в вакуумном суишльном шкафу в течение 12 час значительной 0 потери веса не наблюдается.

Получают 254 вес.ч. (90,5%) кристал.пического моногидрата D-QJ- 2-оксо -3- мезилимидазолидин-1- ил) -карбониламино -бензилпенициллановой кислоты, имеющего под микроскопом форму игл. 5 Содержание /З-лактама по данным йодометрии и ферментации 94 и 100% соответственно. Содержание /3-лактама не изменяется после двухмесячного хранения продукта при комнатной температуре.

Содержание воды по Фишеру 3,6% (1,1 моль). 0 Содержание пенициллина (однородный основный продукт) в сухом веществе 97,5% (аналитическое распределение по Крейгу).

П р и м е р 2. 2,5 вес.ч. D-ct- амино -1,45 -циклогексадиенил -()- метилпенициллина суспендируют в 50 об.ч. воды, при размешивании добавляют 2 н. едкий натр до образования раствора, при охлаждении смесью льда с водой прибавляют 1,6 вес.ч. 1-хлоркарбонил -2- оксо -3- метилсуль0 фонилимидазолидина, поддерживая рН7 добавлением 2 н. едкого натра, и после установления постоянного значения рН 7 в течение 30 мин подкисjjiTOT 1 н. соляной кислотой до рН 2. Осадок D-a- (2-оксо -3- метилсульфонилимидазолидин -15 -ил)-карбониламино -1,4- циклогексадиенил -1-метилпенициллина в виде свободной кислоты отсасьшают, промьшают водой и сушат струей воздуха или в эксикаторе. Выход 2,5 вес.ч. (65%). Содержание /3-лактама 92,3%. Полученный кристаллический

моногидрат под микроскопом имеет форму игл.