Способ получения производных цефалоспорина Советский патент 1985 года по МПК C07D501/06 A61K31/546 C07D501/36 

TJI s-y где RI и R имеют указанные значения, в среде апротонного полярного орга116 нического растворителя при комнатной температуре и выделяют целевой продукт, где ч 0 и анион - СОО или где п 1 и Х - анион бромистоводородной кислоты, или целевой продукт, где п 1 и X® - анион бромистоводородной кислоты, подвергают взаимодействию с трифторуксусной кислотой с последующим вьщелением целевого продукта, где Л 1 и X - анион трифторуксусной кислоты.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА формулы (1) CO в виде син-изомеров, где RJ атом водорода или метил; RI - метил, илиК, и j j вместе - 1,3-прошшен} Ц - метил, аллил, 2-пропинил или карбэтоксиметил; пиридиниевый заместитель связан с серой в положении 2; RVJ - атом водорода или оксигруппа, или пиридиниевый заместитель связан с серой в положении 4; R4 атом водорода; Й5 - карбоксигруппа,h 1 X® - анион брсжистоводородной или трифторуксусной кислоты, или 85 анион - (X)of , отличающийся тем, что 7-амино-З-. бромме тил-3-цефем-4-тре т-бутилкарбоксилат-5- ксид подвергают вза1 1одействию с кислотой формулы (П)

Изобретение относится к способу получения нрвых производных цефалоспо рина, обладающих бактериостатическим действием, которые могут найти применение в медицине. Целью изобретения является получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, облддающшс л6в1Л1енной бактериостатической активностью. Соединения согласно изобретен } не име|от четкой точки плавления, а одни точки разложения не позволяют характеризовать их. . Следовательно, продукты характеризуются их спектром ядерного магнитного резонанса, зарегистрхфованным при 60 мГц, внутренним эталоном является гексаметнлдисилоксан. Вьши использованы следухщие сокращения: S - синглет; D - дублет; Т триплет} Q - квадрупле г; D,D - дубле дублета; S,e - расширенный сш глет; М - мультиплет; АВ - система АВ; I - представляет константу связи. Крсже того, элементарные микроанаЛИЗЫ осуществлены в каждом случае и согласованы с указанными формулами. П р и м е р 1. Трифторацетат 7- 2-(2-аминотиазол 4-ш1)-2-(2-карбокси-2-пропшюксиимино)-ацетамндо2-3-(Н-аллш1-2-пиридино тиометш1)-3-цефем-4-карбоновой кисло ты-8-окись, син-изомер (СМ 40 874) JJ) RrRsrCH ; R -C%CH CHг; - R COOH-, , (ХГ. а) Н-аллилпиридин-2-тион. Смесь из 5 г 2-бромпиридина и 4,2 г бромистого аллила нагревают при в течение 2 ч 30 мин. Добавляют 10 мл ацетона и обезвоживают кристаллы бромистого Н-аллил-2бромпиридина, которые промывают ацетоном, затем простым эфиром и сушат. Приготовляют раствор сероводородйстого калия, осуществляя барботирование потока сероводорода в раствор из 2,6 г .калия в 40 мл воды до обесцвечивания фенолфталеина. Затем добавляют 2 г полученного продукта и перемешивают при 20 С в течение 15 мин. Экстрагируют трижды 50 мл Хлористого метилена, сушат раствор на сульфате магния и выпаривают растворитель досуха. Получают 1 г Н-аллилпиридин-2тиона в желтого масла. Ь) (2-Тритиламинотиазолил-4)2-(2-трет-бутоксикарбонил-2-прошшоксиимино)-2-ацетамидо -3-бромметил3-цефем-4-трет-бутилкарбоксш1ата-8окись (син-изомер). В раствор из 5 г хлоргидрата 7-амино-3-бро адетил-3-цефем-4-третбутвлкарбоксилата-8-окись в 90 мл хлористого метилена добавляют 1,72 мл триэтиламина, 7,57 г 2-(2трнтиламинотиазолил-4)-2-(2-третбутоксикарбонил-2-пропилоксиимино)уксусной кисШты, 2,84 г дициклогексилкарбодиимида и 0,1 г оксибензотриазола. Смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, затем фильтруют образованную дициклогексилмочевину. После выпаривания растворителя хроматографируют остаток на колонке с силикагелем (250 г). Проводя элоирование со смесью гексана - этилацетат 50-50 (объем/объем), получают 4,3 г ожидаемого продукта. Спектр ядерного магнитного резонанса -(в растворе в дейтеризованном диметилсульфоксиде): 1Н при 8,70 ррт (NH-трит, S) - 1Н при 8,07 ррт (NH-CO, D, Гц) - 15Н при Г 7,25 ррт (Н-т|рит, S-1 Н при 6,72 ррт (Н тиазол, S) - 1Н при 5,88 ррт (Нг, DD, Гц, Гц) - tH при 4,96 ррт (Нь, 0, Г) - 2Н при 4,50 ррт (, АВ, 1лв-12 Гц) - 2Н при 3,77 ррт (CHj, в 2, S, е. 9 Н при 1,45 ррт (-p-CH4S) при Н, 1,37 ррт, (-С-, S)-9 Н при 1,27 ппм (Нз Ь, (-С-СН,, S). с) Син-изомер бромистого 7 - f-2(2-тритиламинотиаэолил-4)-2-(2-третбутоксик арбонял-2-пропилок сиимЬно)ацетамидо -3-(Ы-аллил-2-пиридинотиометил)-3-цефем-4-трет-бути1жарбоксилата-5-окись. Оставляют в течение 3 ч при 20 С смесь и 0,7 г бромированного производного, полученного, как описано , и 0,14 г Н-аллш1ПИридин-2-тиона в 4 мл Н,Н-диметилацетамида. Осаж дают присоединением простого изопропилевого эфира и обезвоживают твердое вещество, которое промьшают прос тьв4 изопропиловьв4 зфиром. Твердое ве щество растворяют в минимальном крли честве хлористого метилена и хромато графируют на колонне с 20 г силикагеля. Проведя элюирование со смесью хло ристого метилена - метанола 90- . 10 (объем/объем), получают О,65 г ожидаемого продукта. d) СМ 40 874. Оставляет в течение 45 мин при раствор из 0,57 г полученного продукта в 6 мл трифторуксусной кислоты. Концентрируют в вакууме прибли зительно до 3 мл, затем осаждают добавлением простого эфира. Твердое вещество обезвоживают и сушат. Получают 0,39 г ожидаемого продук та. Спектр ядерного магнитного резоканса: 1Н при 9,.05 ррт (Н,, пиридин, D, Гц) - 1Н при 8,50 ррш (КН СО D, 1-9 Гц) - 1Н при 8,35 ррт (Н(|, пиридин, М)Ш при 8,20 ррт (Нз.пири дии, D, Гц) - 1Н при 7,95 ррт vrTg-, пиридин, М) - -411 между 7 и 10 ррт (2 СООН, NHjj) - 1Н при ; 6,82 ррт (Н, тиазол, S) - 2Н при 6,0 ррт (Н7 и СН, М) - 5Н между 5,0 и 5,6 ррт (СНгН, СН2 и Н, М) при 4,5 ppni (СН. S7 А, АВ, Гц)1Н при 4,32 ррт (, В, АВ, 1 13 Гц) - 1Н при 4,0 ррш (CHjS- О, А, АВ, Гц) - tfi при 3,8 ррт (CH2S- 0 В системл АВ, Гц) -6Н при 1,45 ррю (-(). П р и М е р 2. Хлоргидрат брс в1стой 7-(2-(2-амииотиазолил-4)-2- 2-карбокси-2-щюпилоксиимимо)-ацетш4ндо -3-(Н-аллил2-пиридиниотиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислотъгЗ-окись, сия-изомер (Ш 40 874 в) 1 Растворяют 9,3 г защпцениого соединения, полученного в примере 1с, в 55 мл 99%-най муравьиной кислоты, затем добавляют по каплям 3,3 мл концентрированной соляной кислоты и оставляют на 1 ч щж {кренешиваюш при . Фильтруют о6разовш(яое твердое вещество, которое 1фомывают 25 мл 50%-ной муравьиной кислоты. Шлпаривают фильтрат досуха в вакуу- ме при комнатной температуре. Снежа растворяют остаток а fOO мл абсолот-. ного этанола и снсгаа Ш)1париваотдосуха в вакууме при комиатнЫ температуре. Растворяют снова остаток в 50 мл метаиола и вышшают растаср при перемешуаиш1 в 300 мл простого .. ОбеэвоАив т осадок и промьюают его простам . Получают 6,5 г ожидаемого продукта, кото1Я11й обещают растворением в 50 мл метанола, раствор выливают при пер1«4ешИвавш{ в 500 мл простого эфЕфа. обезвоживания и полу чают в итоге 6,2 г Ш 40 874 в. Спектр ядерного магнитного резонанса,о 1Н при 9,10 ррв (Hg, пиридаш, D, Гц) - 1Н при 8,80 piMtt (NHCO, D, 1-9 Гц) - 1Н при 8,35 ррт (Н4, пиридин, Т, Га,) - 1Н при 8,22 ррт (Из, пиридин, D, Га,} - 1Н при 7,94 ррт (Ну, пиридин. Т, П;) 1В при 7,00 ррт (Я, тиазол, S) - 2Н при 6,00 ррт (Hj и -СН«, М) - 5Н между 5 и 5,5 ррт («, CHjN, СНд М) - 2Н при 4,45 ppmCGHgS, М) - 2Н при 4,00 (CHjS- O, М). П p и м e p 3. Внутренняя соль 7-(р-(2-аминотиазолил-4)-2-(2-карбокси-2-пропилоксиимино)-ацетамидо1 3-(Н-аллил-2-пиридиниотиЬмети)-3цефем-4-карбоновой кислоты-8-окись, (СМ 40 874 а) син-изомер. В раствор из 0,3 г СМ 40 874 в, полученного в примере 2, добавляют 0,7 г ионообменной смолы Амберлита 1 R А 400 в форме ацетата и перемешивают в течение 35 мин при комнатной температуре. Смолу фильтруют, затем промывают водой. Выпаривают раствор досуха в вакууме при комнатной температуре. Поглощают остаток в 10 мл этанола и выпаривают досуха в вакууме при комнатной температуре Поглощают остаток простым -эфиром и обезвоживают твердое вещество. После сушки получают 0,210 г ожидаемой внутренней соли. Спектр Ядерного магнитного резонанса:1Н при 8,5 ррт (NHCO, D, Гц) IP при 8,0 ррт (Н, пиридин, D, Гц) - 1Н 7,45 ррт (Н пиридин, D, Гц) - 1Н при 7,30 ррт (Н, пиридин, М) - 2Н при 7,25 ррщ j(N, Н,; S, е) - 2Н при 6,80 ррт (Н, тиазол +Н5 пиридин, М) - 2Н при 6,00 ррт (Нт и -СВ, М) - 7Н при 5,10 ррт (Hg, , CPzS-, Cji.j, М) - 1Н при 4,25 ппм (, А, АВ, 1д 17.Гц) - Ш при 3,80 ррт (, В системы АВ, Гц) 6Н 1,45 ррт (- с:Г ). Примеры 4-9. Способ осуществляют как в примере 1с, на основе бррмпроИзводоого примера 1Ь, изме няя тип используемого пиридинтиона. Осуществляя затем снятие защитных групп соединений, полученных так, как указано в примере Id , получают различные соединения (1), объединен ные в табл.1. Как видно из табл.1, помимо струк туры и характеристшс полученных продуктов t, указаны также экспериментальные условия (температура и время реакции замещения бромпроизводного тионом, KOToiXiie изменяются в зависимости от используемых реактивов. Пример 10. Трнфторацетат (2-аминотиазолил-4)-2-(1-карбокси-1-циклобутш1оксиимнно)-ацетамидоД-3-(Ы-аллш1-2-пиридиниотиометнл)-3-дефем-4-карбоновой кислоты-8-окись (СМ 40914) синизомер. (Ш) R,+RI (CH,), ; R,CH2 CH-CH2; Rj COOH; Х® СГзСОО ; . a) Син-изомер ,-(2-тритиламинотиазолил-4)-2-(1-трет-бутоксикарбонил-1-циклобутилоксиимино)-ацетамидо -3-брометИЛ-3-цефем-4-трет-бутилкарбоксилат-8-окись. В раствор из 4,4 г хлоргидрата 7-амино-3-бррмметйл-3-цефем-4-третбутилкарбоксилата-8-окись в 70 мл безводного хлористого метилена добавляют в атмосфере азот 1,5 мл триэтиламина, 5,1 г син-изомера 2-(2тритиламинотиазолил-4)-2-(1-третбутоксикйрбонил-1-циклобутилоксиимиНО)- УКСУСНОЙ КИСЛО1Ъ1, 2,4 г ДИЦИКЛОгексилкарбодиимида и 0,1 г дициклогексилкарбодиимида и 0,1 г t-оксибензотриазола. Перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем фильтруют образованную дициклогексилмочевину и концентрируют раствор до 20 мл в вакууме. Хроматографируют на колонне с силикагелем (150 г). Элюированием смесью гексана этилацетата 40-60 (объем/объем) получают после выпаривания растворителя 4,8 г ожидаемого продукта. Спектр ядерного магнитного резонанса: 1Н при 7,90 ррт (NHCO, D, Гц) - при 7,26 ррт (Н, ароматические, S) - 1Н при 6,97 ррт (NH, тритил,3.е) - 1Н при 6,65 ппм (Н, триазол S) - 1Н при 6,18 ррт (Н,, DD, Гц, ,5 Гц) - 2Н при 3.4ррт (СНг8- 0, 8.е) - 6Н между 1.5и 2,5 ррт (циклобутил, М) - 9Н при 1,46 ррт S) СООС - СНз - 9Н при 1,36 ррт . COOC-CHj,S| b) Син-изомер бромистого (2тритиламинотиазолил-4)-2-(1-третбутоксикарбонил-1-циклобутилоксиимино)-ацетамидо -3-(М-аллил-2-пириди7ни6тиометил)-3-цефем-4-трет-бутил карбоксилата. Используя бромпроизводное пример 10а и работая, как в примере 1с, с Н-аллил-2-пиридинтионом, получают ожидаемое соединение в форме бесцветного вещества. с) СМ 40 914; На основе указанного соединения осуществляют снятие зациты, как ука зано в примере td. Спектр ядерного магнитного резонанса: 1Н при 9,05 ррш (Н, пиридин D, Гц) - 1Н при 8,20 рют (Щ СО, D, Гц) - ЗН между 7,6 и 8,5 ррт (Н, H(j, Hj, пиридин, М) 1Н при 6,85 ррю (Н, тиазол, S) - 2Н при 6,0 ррт (HY и СН, М) - 1Н при 6,85 ррт (Н, тиазол, S) - 2Н при 6,0 ррт (HI и СН, М) - 5Н между 4,8 и 5,5 рр (Нб, СН2, CH.jN М) 2Н при 4,40 ррт (СН,, S, е) - 2Н при 3,85 ррт (GHiS- O, S, е.) - 6Н между 1,5 и 2,6 ррт ( О , М). Примеры 11-13. Способ осуществляют по примеру 10Ь, исходя из бромпроизводного примера 10а и изменяя природу используемого пиридинтиона. Осуществляя снятие завщты, как указано в призере Id, получают соединения. (1), объединенные в табл. 2 Прим ер 14. Син-изомер трифторацетата (2-аминотиазолил-4 2-(1-карбокси-1-этилоксиимино)-ацет aмидqI-3-(Ы-метил-2-пиридиниоти 1етил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты-S окись (СМ 40800) (IV) Rj-H; ; Rj-COOH; X CFjC6o. Способ осуществляют, как в приме ре 1, заменяя в стадии в сйн-изонер 2-(2-тритш1аминотиазолил-4)-2-(2трет-буток сик арбонил-2-пропилокснимино)- уксусной кисло-ил син-изомеро 2-(2-.ритиламинотиазолил-4)-2-( tтрет-бутоксикарбонил-1-этилоксиимино) -уксусной кислоты. 368 сГтадии с и d осуществляют аналогично и получают соединение СМ 40800 Спектр ядерного магнитного резонанса: 1Н при 9,0 ррт (Hg пиридин, М) - 0,4 Н при 8,65 ррт (ШСО, D, Гц) - 0,6 Н при 8,60 ррт (ШСО, D, Гц - 1Н при 8,32 ррт (Н, пи ридин, М) - 1Н при 8,10 ррт (Нз, пиридин, D, Гц - 1Н при 7,80 ррт (Hf, пиридин, М) - 4Н при 7,20 ррт (Щ, СООН, S.e.) - 0,6Н при 6,82 ррт (Н, тиазол, S) - 0,4 при 6,80 ррш (Н, тиазол, S) - Ш при 5,92 ррш (Hf, 0D, 1,9 Гц, Гц) - 1Н при 5,0 ррт (Hg, М) - 1Н при 4,60 ррт .. (JJj, М) - 1Н при 4,50 ррт (СЯуЗ, D, Гц) - (1Н при 4,35 ррт (, д. D, Га,) - ЗН при 4,20 ррт (CH.IT S) - 1Н при 4,0 ррт (, D, Гц) - 1Н при 3,87 ррт (СИгЗ-ч О, D, Гц) - ЗН при 1,4 ррт (Н ,М). СНз Расщепление сигналов протонов, вызванных группой - N1 - СО и тиазолом, показывает, что Ш 40 800 существует в форме смеси 2-диастереоизомеров, обусловленной ассиметричее КИМ углеродом в заместителе оксина. : Продукты (О исследовали на их фармакологическую активность, в частности на бактериостатическую активность. Бактериостатическое действие в пробирке определялось в твердой среде методами разбавления. Полученные результате выражены в минимальных тормозящих концентрациях (CMI - мг/мл) и относятся к различным источникам энтеробактерий и Peeudomonas. В качестве сравнения представлены соединения, полученные с 2 близкими продуктами, аименно: Син-изсжер .(2-аминотиазолил4)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо73(2-пиридилтиометил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты-8-9 сись (соединение А) Син-изомер трифторацетата (2аминотиазолил -4 ) -2 - (2 -карбокси -2-пропилоксиимияо) - ацетамидо - 3 N-гС-С-Ш-т Д„Л f сн, т о О-С-СООН

Полученные результаты сведены в 3.

Как видно из табл. 3, предлагае- ts ые продукты активны на энтеробактериях и Faoudomonas, малочувствительных к антибиотикам вида цефалюспори ов.

Относительно продукта-эталона А 20 продукт (О активны на следующих источниках: CitTobacter, Enterobacter, Serratia и Pseudomonas, сохраняя активность, по меньшей мере, равную активности продукта-эталона на Kleb- 25 siella и Proteus.

По ч)тношению к продукту-эталону В продукты (1) более активны на Citrobacter, Proteus, Enterobacter, сохра няя на других источниках активность зо такого порядаса, а иногда и выше.

Следовательно, продукты по изобретенпо не токсичны и могут использоваться как антибиотики в медщинё или в вете5УЮ1арнбм деле бактериальных инфекция 1 с чувствительными i микробами.

Фармацевтические композиции приго товляют из соединений (1) в их кислой форме или когда растворимость недостаточна в форме соли.

Фармацевтические композиции могут быть твердьв4И или жидкими и иметь, например, форму таблеток, застывших рецептур, гранул, мазей, кремов, гелей или впрыскиваемых препаратов.

Дозировка препарата зависимости от типа в тяжести инфекции и от способа приема, в частности у взросл при введении впрыскиванием, она составляет 0,250 г и 4 г в день.

В качестве примера предлагаемой фармацевтической композиции, можно приготовить ампулы для впрыскиванн) содержащие: 1 г Ш 40874 в 5 мл вод|в для впрыскиваемого препарата достаточное количество карбоната натрия для-рН 6,3. - (М- метил - 2 -пиридинотиометил) 3 -цефем -4 -карбоновой кислоты (соединение Ь). S f - €Н2$ CFgCOO соон

.

A0763

H

CH,

Таблица 1

CFjCOO

1H при ppm (Bg, пиридин, D, Hi) - 4H меж- ДУ 7,60 и 8,60 ppm (NHGOi H, H, Hj пиридин, M) IH при 6,83 ррш (H, тиазол, S) - tH

при 5,97 ррш (В;, M) IH

0-24 при 5,00. ppm (Hg, D, I A Гц - 2H при A,АО ppm (CH2S, S.e.) -3H при A,20 ppm (CH,-N, S) - 2H при 3,80 Р1ЯП (CH,, . S.e) - 6H при 1,A6 ppm /CH,

(-сГ S) .

CH,

2H при 8,6A ppm (H, пиридин, D, 1-7 Гц) - IH при 8,АО ppm (NHCO, D, 1-9 Гц). - 2H при 7,95 ppm (H, Hf, пиридин D, I-7 Гц) - AH при .7,50 ppm (NH,, 2 COOK, S, e.) - IH при 6,80. ppm (H, тиазол, S) - IH при 5,95 ppm (H, D, D, I,-9 Гц), Гц) Z

8

1Н при 9i2 ррт (NHCO, D, I«9 Гц) - 4Н между 7,5 и 8,8 ррш (Н„ Н4, HS и Н, пиридин, М) - 1Н при 6,90 ррт (Н, тиазол, S) 1Н при 6,0 ppim (Н7, М) 2Н при 5,67 ppm( S.e)Продолжение табл.1 7 -1Н при 5,05 ррт (Hg, D, Гц) - 1Н при 4,40 ррт (CHgS, А из АВ, 1дв 13Гц)Ш при 4,35 ррт (CHjS, В, АВ, Гц) - ЗН при 4,16 рр m (CH,N , S) - 1Н при 3,89 ppm CCggS- O, А, АВ, 1. Гц) - 1Н при 3,76 ррт (, В, АВ, Гц) - 6Н при 1,43 ррт СН 3 (-С. , 2D). . 5Н от 7,5 до 9,t ррт (Н, Н4, Н и Hg, пиридин и NHCO, М) - 1Н при 6,85 ррт (Н, тиазол, S) - 1Н при 6,0 Р1ЯП (Ну, М), - 2Н при 5,65 ррш (CHjN, М) ЗН при 5,0 ррт (Hfc и CHjS, М) - 2Н при 3,95 ррт CHj8- 0, S.e.) - 6Н при 1,43 ррт (-С , S) ЕСН прикрытый диметилсульфоксидом5Н между 6,5 и 10 ррт (H,N, 2 СООН, ОН М) - 1Н при 8,60 ррт (Н пиридин, М) 1Н при 8,45. ррт (NHCO, D, ) - 2Н при 7,9 ррт - 2Н при 7,9 ррт (Н и Нг-. пипипин. М ) - (Н и Hj, пиридин, М) - 1Н при 6,80 ррт (Н, тиазол,S)1Н при 6,0 (Н, М) 1НШ при 4,96 ррш (Hg, D, Гц) - 5Н при 4,30 ррт 1ц - jn при 4,ju (CHjN® и CHaS, М) - 2Н при 3,85 рют (CH2S- 0, М)6Н при 1,47 ррт /СН, СНз

41607 -CHg-CH-CHg Н

11

S) (-Ссн,

1 ,20 ррт

Т, (СХЮСН СН,

2Н при 8,70 ррт (Н,л , пиридин, D, Гц) - 1Н при 8,45 ррт (NHCO, D, Гц) 2Н при 8,0 ррт (Н, , пиридии, D, Гц) - 1Н при 6,80 ррш

0-(2) (Н, тиазоп, S) - 2Н при

V11) I паузил f ъд

6,0 ррш (Ну+СН, М) - 2Н при 5,40 ррт (Cii, М) fЗН при 5,05 ррт ( М) - 2Н при 4,45 ррт (СНгЗ, М) - 2Н при 3,80 ррт (CHiS-H), АВ, Гц) - 6Н при 1,45 ррт (C-CCH XjjZS)

9Н меяэду 7,5 и 9,5 ррт (NHj, COOJ NHCO, Hj, H4:, Ну и Н пиридин, М) - 1Н при 6,88 ррт (Н- тиазол, S)- 1Н при 6,0 -р/рт

А0882

СН,

12

40954

СН

И

13

41647-CH. Н

0-(5 ч) (Н,, М) - 1Н при 5,07 ррт (Нб. D, Гц) - 2Н при 4,45 рют(, М) - ЗН при 4,25 ррт (СНд, N®-, S) 2Н при 3,93 ррт (CHjS- O, М) - 6Н между 1,5 и 2,7 ррт ( О М) .

7Н между 8,3 и 9,0 ррт (NHCO, NHz, 2СООД, Н, и Н, пиридин, M)i. - 2Н при 7,90 ррт (Hj и Ну, пиридин, D, Гц) - 1Н при 6,82 ррт (Н, тиазол, S) 1Н при 6,0 ррт (Н, DD).

0-(16 ч) ( Гц), 12-5 Гц) - 1Н при 5,0 ррт (Н, D, 1 5 Гц) - 2Н при 4,40 ррт (CHjS, S,e) - ЗН при 4,20 ррт (СН,- N®, S) - 2Н при 3,80 ррт (, S.e.) - 6Н между 1,5 и 3 ррт (О, М)

1Нпри 8,80 ррт (Ш-СО, D, Гц) - 2Н при 8,70 ррт (Н,вС , пиридин, D, Гц)2Н при 8,0 ррт (Н л , пиридин, D, Гц) - 1Н при 6,80 ррт (Н, тиазол, S) 2Н при 6,00 ррт

0-(1 ч) (Н7+СН, М) - 2Н при

5,40 ррт (С.Н2, М) - ЗН при 5,05 ррпГ (Hg+qi N®, М)ппи 4.4S птоп ГПН-Я М ЛП при ч, 43 ррШ ЬНдО, И;

2Н при 3,80 ррт (СН2&, , АВ, Гц) - 4Н при 2,45 ррт

.СООН (, М)

СН2r-t

2Н при 1,90 ррт (СН 4). Citrobacter 49 44 Prote 0, 0,25 us 1510 0,031 iO,125 Serra0,25 2 J tia RL 72 0,5 0,25 Klebsiel1a RO 30 0,25 iO,125 0,25 0,125 0,25 robafcter RO 46 0,5 0,25 0,5 0,25 0,25 robacter P 99 0,5 0,5 0,25 1 udonionas A22 tP 88 uddmonas RL 112 88 48

Т а б, л и ц а 3 12 16 20,5 16 8 4 0.125 0,125 0,25 0,25 4 0,25 0,25 2 32 2 O,125 0,1250,5 0,5 0,25 0,25 0,1251 8 64 0,5 0,5 2 16 256 25« 8 2 256 16 4