Способ получения циклических соединений или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D223/26 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к области получения новых циклических соединений бензазепинового ряда, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

В литературе широко описана реакция отщепления группы СООХ с помощью щелочей. Использование этой реакции применительно к соединениям бензазепинового ряда дало возможность получить новые соединения, обладающие высокой биологической активностью 1 .

Согласно изобретению предлагается способ получения циклических соединений общей формулы I

где R означает метил- или этилостаток, заключаюидайся в том, что уретан общей формулы М

где R имеет указанное значение;

X представляет собой низший алкилостаток, подвергают взаимодействию с гидроокисью щелочного металла, например гидроокисью калия.

Взаимодействие целесообразно проводить в инертном органическом растворителе, например в низпгем алканоле, таком как метанол, этанол, при повышенной температуре и под давлением, например, в закрьггом сосуде.

Соединения формулы I можно перевести в кислотно - аддитивные соли путем взаимодействия с неорганическими кислотами, например хлористоводородной или бромистоводородной, серной, фосфорной или другими кислотами и с органическими кислотами, например, лимонной, винной, яблойюй, маленновой, щавелевой, метаисульфоноBoii, толуолсульфоиовой или другими кислотами.

11 р и м ер. 92,2 г 1 - 2 - (N - этоксикарбоннл - N - метилнмино) jTiijil - 1,2,6,7 - гетрагидро- 2- MeTHJiMiu;oj o 1,7-аи 1 беизазепина обрабачываюг 8ч при 150С в автоклаве раствором 50 г гидроокиси калия в 50 NUI воды и 54 мл этанола. Полученн111Й раствор упариваюг при уменьшенном давлении, промывают иростым эфиром и водой и .и|)И) зкстрагнрук ч- 0,5 н. хлористоводородной кислотой. С1)едиисн}1ые кислые экстракты доводят аммиаком до основного состояния и :;кстрагируют простым Jфиpoм. После унарива1тя Jфиpнoгo ;)кстракта нолучашт остаток, который затем дистиллируют и нопучают 64,4 г (81,7% выхода) желговатого сирО1ТОобразно1О транс - 1,2,6,7 - тетрагидро -2- метил- - (2 - мегш1аминолил)индоло 1,7-ав 1 бензазепина, т.кип. ( - 10 мм рт.ст.) , гидрохлорид которого плавится при 198-200° С.

Применяемый вьние уретан, а именно 1 - 2 (N - этоксикарГюнилметиламино) - зтил - 1,2,6,7 тетрагидро - 2- метилиидоло 1,7-ав1 1 бензазепин можно нолучить следующим образом.

Л. 14,5 г 1,2,.3,4,4а,8,9,14а - октагидро - 3 -метилниридо - ; 2,3 индоло 1,7-ав 1 бензазепина в 145 мл бензола подвергают взаимодействию с 3,8 мл метилйодида при 20° С.

После 60 мин полученный метилйодид фильтруют, фильтрат концентрируют, подвергают взаимодействию с 0,5 мл метилйодида и нагревают при температуре дефлегмации, причем получают минималытое дополнительное количество метилйодида. Общий выход 21,6 г (Q№),.m. 251 - 252°С.

Б. 20,7 г метилйодида перемешивают при 75-80° С с 207 мл этанола и 207 мл воды и подвергают взаимодействию с окисью серебра, полученной из 20,4 г нитрата серебра.

После I ч твердое вещество отфильтровывают и промывают этанолом/водой (1:1). Сильно основный фильтрат упаривают при уменьшенном давлении и остаток нагревают при 120°С (0,2 мм рт.ст.), причем получают 10,4 г желтоватого сиропа. Сироп хроматографируют иа 200 г окиси алюминия и элюируют бензолом. Получают частично чистый магериал из первых щести фракций по 100 мл.

Соединенные фракции упаривают и получают

1 бензазепина.

В. Эту смесь из оснований можно получить и следующим образом.

.117 г полученного по и. А ме1илйо;и:да перемешинают при 7 5С с 900 мл -jraiubia и УОО MJI БОДЫ и иодвер1-ают взаимодейстиию с ноиученной из 82 г нитрата серебра окисью серебра ilocJiL 20 мия больше не обнаруживается ионов йода. После 10 мин смесь (Ьклырушт, иромынные водь очищают филыратом и упаривают нри уменьи1енном д/iHjieнии и затем остаток нагреиают 30 мин при 120° С (0,2 мм рт.ст.) и получают 116 г сиропа нолученной 110 п. Ь смеси оснований (выход 94,-1%).

Г. 116 г нолученого по п. Б или В сиропа растворяют в 950 мл абсолютного тетра идрофурана и 1600мл жидкого аммиака. В тече}ше 15-20 мин прибавляют небольши.ми порциями 17,6 г натрия. После прибавления 0,5 г натрия смесь остается синей. После 10 мин к смеси прибавляют 60 г хло1)истого ;1ммо1шя и аммиак отпаривают. Твердое вещество отфильдровывают и фильтрат упаривают при уменьшенном давлеш1И. Твердое вещество и остаток соединяют и по порядку обрабатывают водой и 800 Mil петролейного зфира. Эфирный раствор г, и пропускают через 200 г окиси алюмиьшя, которую затем промывают петролейным эфиром. После упаривания элюатов и . дистилляции получают 84,6 г (72,5%) 1 - (2 диметиламиноэтил) - 1,2,6,7 - тетрагидро - 2 метилиндоло 1,7-ав 1 бензазегшна .в виде желтоватого сиропа, т.кип. приблизительно 148°С (10- - 0- мм рт.ст.).

Д. 84,6 г 1 - (2 - диметиламинозтил) - 1,2,6,7 тетрагидро - 2 - метилиндоло 1,7-ав 1 бензазепина в 423 мл сухого бензола подвергают при незначительном охлажде1ши взаимодействию с 33 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Затем смесь нагревают 16 ч при температуре дефлегма(.о1и. Тонкослойная хроматография показывает, что реакцию заверщают и поэтому раствор экстра гаруют 0,5 н. хлористоводородной кислотой до тех пор, пока не исчезло непревращенное основание. Нейтральный бензольный слой сохраняется. Кислый экстракт доводят до щелочной реакции, экстрагируют бензолом и экстракт упаривают, причем получают 49 г основания, 1 - (2 - диметиламиноэтил) - 1,2,6,7 - тетрагидро - 2 - метилиндоло 1,7-ав 1 бензазепина. Это основание растворяют в 245 мл бензола, подвергают взаимодействию с 25,4 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты и кипятят 24 ч. Раствор экстрагируют 0,5 н.хлористоводородной кислотой и нейтральный бензольный слой сохраняется. Кислый экстракт обрабатывают, как описано выше, и получают 9 г основания, которое еще раз подвергают взаимодействию, как описано выше, с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты и затем экстрагируют 0,5 н.хлористоводородной кислотой. Эти три нейтральные экстракты бензола очищают, промывают водой и высу{цивают. После тарившшя получают 92,2 г вязкого сироповидного уретана, 1 - 2- (N - этоксикарбо.нил - N - метилалтно) - этил -1,2,6,7 - тетрагидро- 2 - метилиидоло - 1,7-aii 1 бензазеиина (Ч1,77(яыхода).

11 j) и м t; р 2. 11,3 г уретана, 1 - 2 - (N : -10к-сикарбонил N - :лиламино) - :)тил - 1,2,6,7 -тетрагидро- 2- метилиндоло (1,7-ав) (1) - бензазепина, лолучениых путем последовательного нзаимодействия 1 - (2 - диэтилами11оэтил) - ,2,6.7 TCIрагидро - 2 - метилиндоло - 1,7-ав 1J беизазепина с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, обрабагьшаюг 8 ч при раствором 5,9 г гидроокиси калия в 5,9 мл воды и 53 мл этанола в автоклаве. Полученную смесь обрабатьшают, как описано в примере 1, и основный нродукт получают вместе с негидролизованным уретаном, который затем подвергают вторичной обработке с гидроокисью калия. Соединенные основные продукты дасти/шируют и получают 5,9 г (64,7% выхода) желтоватого сиронообразного транс - 1 - (2 -этиламиноэтил) - 1,2,6,7 - тетрагидро - 2 - метилиндоло 1,7-ав1 1 бензазепина, т.кип. 140°С (2- 10 мм рт.ст.), гидрохло15ид которого плавится при 169-171° С.

Применяемый вьние уретан можно получить следующим образом.

22,8 г ,2,3,4,4а,8,9,14а - октагидро - 3 - этилпиридо - 4.,33,3 И1ЩОЛО 1, бензазенина нагревают нри темнературе дефлегмации с 200мл бензола и 16мл этилйодида. Полученный сырой этилйодид размалывают в присутствии эфира и получают 32,9 г (95,3%) вещества.

Этилйодид нодвергают реакщ1и но Гофману аналогично п. В примера 1, причем применяют 329 мл этанола, 329 мл воды и порцию полученной из 30,3 г нитрита серебра окиси.

Получают 21,3 г (89,8%) не дистиллировашюго сиропообразного продукта, состоящего главным образом из J - (2 - диэтиламиноэтил) - 1,2,6,7 тетрагидро - 2 - метилениндоло - 1,7-ав 1 -бензазепина и из 1 - (2 - яиэтиламиноэтил) - 6,7 -дигидро - 2- метилиндоло 1,7-ав 1 бензазепина.

21,3 г этого продукта восстанавливают аналогично п. Г примера, 213мл тетрагвдрофурана, 426мл аммиака и Зг натрия. Получают 15,3 г (71,5% выхода) сиропообразного 1 - (2 - диэтиламиноэтил) - 1,2,6,7 - тетрагидро - 2 - метилиндоло 1,7-ав 1 бензазепина с т.кип. 140° С (2- 10 мм рт.ст.), оксалат которого плавится приблизительно при 15 5° С.

10,9 г 1 - (2 - диэтиламиноэтил) - 1 - 1,2,6,7 -тетрагидро- 2- метилиндоло 1,7-ав 1 бензазепина дистиллируют аналогично п. Д примера 1 с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, причем применяют в качестве растворителя вместо бензола толуол.

П р и м е р 3. Применяемый в примере 1 исходный материал, т.е. уретан 1 - 2 - (N итоксикарбонил - N - метиламино) - этил 1,2,6,7 -тетрагидро - 2 - метилиндоло 1,7-ав 1 бензазепина, можно получить, если исходят из 1 - (2 дили-иичаминили.ч) - 6,7 - JuiniApo - 2 - мешпиндоло 11,7-ав 1 йснзазепина, аутем деметилиpobsaHHH этиловым эфиром хлормуравьиной кисл1 ты и обработки гидрокисью кали} аналогично

осле/хнему и первому абзадам при.мера 1.

Применяемый выше 1 - (2 - диметиламино этил) - 6,7 - дигидро - 2 - метилиндоло 1,7-ав бензазепин можно снова получить следующим образом.

Смесь 4,9 г г-цдрохлорида N - аминоиминодибензапа, 1,8 г мет шэгилкетона и 20мл этанола нагревают 1 ч нри температуре дефлегмации. Тенлую смесь фильтруют и затем упаривают при уменьшенном давлении. Остаток обрабатьшают водой и

нростым эфиром и эфирный слой промывают, высу1ливают и упаривают. Продукт дистиллируют

приблизительно при 150° С (Ю мм рт.ст.) и

криста.1и1изируют из легкого масла и получают 2,4 г

6,7 - дигидро - 1,2 - диметшшндоло - 1,7-ав 1

бензазепина, т.ил. 76 - 77° С.

К 2,34 мл 5,4 н.этанолическогр диметиламина прибавляют нри охлаждении 13,6мл ледяной уксусной кислоты. Прибавляют 0,95 мл 40%-ного раствора формальдегида и затем 2,1 г 6,7 - дигидро

- 1.2 - диметнлиндоло 1,7-ав 1 бензазепина. Смесь нагревают 7 ч нри 90° С, упаривают при уменьшенном давлении и растворяют в воде и нростом эфире. Эфирную фазу отделяют и экстрагируют 2 н.хлористоводородной кислотой. Соединенные кислые водные экстракты доводят до щелочной реакции и экстрагируют простым эфиром. Этот эфирный экстракт упаривают и дисти.гширу1от приблизительно при 130° С (10 мм рт.ст.) и получают 1,8 г (69,5% выхода) 1 - .(2 - диметкламиноэтил) - 6,7 - дигидро- 2- метилиндоло 1,7-2в 1 бензазепина, оксалат которого плавитея при 154-155°С.

Формула изобретения

Способ получения циклических соединеш Й общей формулы I

-14-Ч(«

,.

СНг

где R означает меттш- или этилостаток,

или их солей, отличающийся тем, что уретан общей формулы II

сн,

N-&OOX R 7 i;,o R iiMcei yKULtauiioc значение, X представляет собой низший алкилосааток, по.чкергают взаимоде11стви1о с гидроокисью щелочuciio металла, например i-идроокисью калия, в присутствии инертного органическшо раствори-5 теля, с последующим выделением целевого нродукКla is свиооднч;, виде яли в Bsiji.c соли известными приемами. Источники информации, принятые во BHMNfauHe при экспертиз;;; I. Вейганд - Хилыетаг Методы эксперимента в органической химии, 1968, C.36S-369.