Способ получения производных эфиров 1-азиридин-карбоновых кислот Советский патент 1980 года по МПК C07D203/16 

Предлагается способ получения новых производных азиридйнового ряда, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. 5

Известна реакция взаимодействия эфиров карбойовых кислот с аминами 1 .

Целью изобретения является разработка основанного на известной реакции способа получения новых соединений, jg обладающих высокой фармакологической активностью.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных эфиров 1-азиридинкарбоновых кислот общей формулы.

О с «OR

означает нитрильиую, карбамогде X ильную или алкоксикарбонильную группу;

насыщенный или ненасыщенный

R алкильный остаток с прямой 25 или разветвленной цепочкой, который может иметь в качестве заместителя атом гашогена, алкокси-, карбамоилокси-, циклоалкильные или ги адогруппы,, 30

ИЛИ гетероциклический остаток, циклоалкил, арил или аралкил, арилоксиалкил, арилтиоалкил, причем арильная группа также может иметь в качестве заместителя атом галогена, алкильную ,алкокси-, нитро-, циано-, ацильную, карбсшкоксй-, тиоалкильную, алкилсульфонильную, фенильную или трифторметильную группу, в том случае, если X означает нитрильную группу, R не может быть этильной группой,

заключающийся в том, что производное

азиридина общей формулы

г

к к

t

20

где X имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с эфиром галогенмуравьиной кислоты общей формулы

НМ-с-ои

о

где R имеет указанные значения; Hal означает хлор или бром. Реакцию проводят в среде органического растворителя, например ди этилового эфира, метиленхлорида, бен зола или толуола, в присутствии осно вания. Вкачестве основания,в первую очередь, используются трет-амины, например тpиэтилajмин или триэтаноламин. Однако реакцию можно с успехом проводить и в двухфазной системе, например вода/диэтиловый эфир, приче в этом случае предпочтительно применять неорганические основания, в час ности карбонат натрия. В качестве эфиров галогенмуравьиной кислоты применяют, как правило, эфиры хлормуравьиной кислоты. Пример. Фениловый эфир 2-циан-1-аэиридин карбоновой кислоты. К 6,8 г 2-цианаэиридина в 70 мл 1ВОДЫ добавляют при комнатной темпера туре одновременно раствор 12,6 г )енилового. эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл диэтилового эфира и 40 мл 2н. раствора соды. Перемешивают смесь в течение 2 ч при комнатной температуре, разделяют фазы, дважды проводят экстракцию из эфирного слоя водой, органическую фазу высуишвают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из диизопропилового эфира, ВЫХОД 10,3 г (67%), т.пл.бО-б2°С. Аналогичным образом путем взаимодействия 2-цианазир1.дина с метиловым эфиром хлормуравьиной кйслоты1 получа ют метиловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т. кип. 70-72®С/ /0,02 мм рт.ст.; 2,2,2-трихлорэтиловым эфиром хлор муравьиной кислоты - 2,2,2-трихлорэт ловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбонов кислоты, т.кип. 138-139°С/0,1 мм.рт. т.пл. 86-S8°C (после перекристаллиза ции из диизопропилового эфира); аллиловым эфиром хлормуравьиной кислоты - аллиловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.кип. 102-105 0/0,2 мм РЗ.СЗ:; трет-бутиловым эфиром хлормуравьи ной кислоты (применяемым в виде эфир ного раствора), -трет-бутиловый эфир 2 циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.кип. 57-59° С/О,01 мм рт.ст.; н-пентиловым эфиром хлормуравьиной кислоты - н-пентиловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.кип. 93°С/0,01 мм рт.ст.; циклогексиловым эфиром хлормуравь ной кислоты (т.кип. мм рт.ст. циклогексиловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.кип. 97с/ /0,01 мм рт.ст., бенэиловым эфиром хлормуравьиной кислоты - бензиловый эфир 2-циан-1азиридинкарбоновой кислоты, т. кип. 145-150°С/0,01 мм рт.ст.; Фенетиловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т. кип. 120°С/18 мм рт.ст.) ,фенетиловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.кип. . /0,01 мм рт.ст. П р и м е р 2. Диэтиловый эфир 1,2-азиридинкарбоновой кислоты. К раствору 2 г этилового эфира 2-азиридинкарбоновой кислоты ч 1,7 г триэтиламина в 20 мл бензола прибавляют по каплягм при раствор 1,9 г; этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 10 мл бензола, смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, трижды экстрагируют водой, бензольную фазу высушивают и упаривают. Остаток затем подвергают дисТИ.ЛЛЯЦИИ, выход 2,0 г (62%), т.кип. 94°С/О,2 Г.1М рт.ст. П р и м е р ;3;. Фениловый эфир 2-карбамоил-1-азиридинкарбоновой кислоты. К 2,6 г 2-азиридинкарбоксамида в 20 мл воды прибавляют по каплям при 0°С одновременно раствор 4,7 г фенилового эфира хлормуравьиной .кислоты в 20 мл дйэтиловогЬ эфира и 30 мл 2 H.pacTBOjpa перемешивают смесь ще в течение 10 мин, охлаждая ее льдом, отсасывают осадок и хорошенько промывают его эфиром, выход 4,4 г (71%):, т.пл. 140-142°С (после перекристаллизации из толуола) . Пример 4, Аллиловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты. К 2 г 2-цианазиридина в 20 мл бензола и 3 г триэтиламина добавляют при 3,2 г аллилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл бензола. Смесь перемешивают в течение 2 чпри комнатНОЙ температуре, дважды проводят экстракцию из бензольного раствора водой, высушивают и упаривают органическую фазу.Остаток подвергают дистилляции, выход 2,9 г (б4,5%) , т.кип. 102-105С/0,2 мм рт.ст. Аналогично путем взаимодействия гцианазиридина с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают этиловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой ислоты, т.кип. 70-75С/0,01 мм рт.ст. Примерз. Этиловый эфир 2карбамоил-1-азиридинкарбоновой кислоты. К 2,6 г 2-азиридинкарбоксамида в 20 мл водыприбавляют по каплям при охлаждении льдом одновременно раствор 3,25 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл диэтилового эфира и 15 мл 2 н. раствора соды. Смесь перемешивают в течение 1 ч при охлсикдении, разделяет слЪи, упаривают водную фйзу и выпаривают остаток с этанолом. Этанольньлй раствор фильтруют, упаривают и остаток перекристаллизовывают из толуола, выход 2,6 г (56%) i т.пл. 125-128 С. Аналогично путем взаимодействия 2-азиридинкарбоксамида с метиловым эфиром хлормуравьиной Кислоты получают метиловый эфир 2-карбамоил-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.пл. 117-120с (после перекристаллизации из толуола). Пример 6. Этиловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты . К 2,11 г 2-(N-кapбэтoкcи- I-xлopaминo)-3-xлopпpoпиoнитpилa (маслянис тое вещество, полученное взаимодействием 2-амино-З-хлорпропионитрил-ги рохлорида, т. пл. 153-155 С, с этило вым эфиром хлормуравьиной кислоты в присутствии карбоната натрия и последующей реакцией с трет-бутилгипохлоритом) в 25 мл этанола добавляют 0,33 г активированной цинковой пьши и небольшое количество хлористого цинка, перемешивают смесь в течение 12 ч при комнатной температуре, отсасывают осадок, фильтрат упаривают. и остаток подвергают дистилляции, выход 0,11 г (8%), т.кип. TS-SO C/ /0,01 мм рт.ст. Пример 7. Аналогично приме ру 1 взаимодействием 2-цианазиридина с изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают изобутиловы эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты,т.кип. 108-110с/0,1 мм . рт. ст. ; циклопропилметиловым эфиром хлор муравьиной кислоты (т.кип.45-46°С/ /12 мм рт.ст.) - циклопропилметилов эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т. кип. 107-109с/мм PT.CT бут-2-ениловым эфиром хлормуравь ной кислоты (т.кип. 25-28°С/0,1 мм рт.ст.) - бут-2-ениловый эфир 2-циа -1-азиридинкарбОновой кислоты, масл нистый продуктi циклопентиловым эфиром хлормурав ной кислоты (т.кип. GO-Gl C/ie мм рт.ст.)- циклопентиловый эфир 2-циа -1-азирид1.нкарбоновой кислоты, масл нистый продукт, борниловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т.кип. 108-110 С/12 мм рт.ст.) - борниловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.кип. 153С/0,1 мм рт.ст.; 2-фторэтиловым эфиром хлормуравь ной кислоты (т.кип. ИО-ИЗ С) . . о л ,„„„„„ 2-фторэтиловый эфир 2-циан-1-азирид 120С/ новой кислоты, т. /о , 1 мм pt.cT. , 2-хлорэтиловым эфиром хлормуравь ной кислоты (т.кип. 83-8бС/40 мм рт.ст.)-2-хлорэтиловый эфир 2-циан;; ; гГод;;: Г °° „o.vS™ -°nplJ S oS SS ; я й ; Г°«-° - 2-метоксиэтиловым эфиром хлормуравьиной кислоты - 2-метоксиэтиловый эфир 2-циан-1-аэиридинкарбоновой КИСЛОТЫ, т.КПП. 119 120с/0,1 мм рт.ст. ; тетрагидрофурфуриловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т.кип. , /0,2 мм рт.ст.) - тетрагидрофурфуриловый эфир 2-диан-1-азиридинкарбонО вой кислоты, маслянистый продуктf этиленгликолевым эфиром 1,2-дихлормуравьиной кислоты (т.кип. 110°С/ /34 мм рт.ст.) - 1,2-tди-(циaнaзиpидин-l-кapбoнилoкc;;) этан, маслянистый продукт; 2-феноксиэтиловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т.кип. 97-99с/ 0,1 мм рт.ст.) - 2-феноксиэтиловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, маслянистый продукт; ; 2--фенилтиозтиловым эфиром хлормуравьиной кислоты - 2-фенилтиоэти-1 левый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, маслянистый продукт, 1-нафтиловь1м эфиром xлop 5ypaвьиной кислоты (т. кип. 86-90°С /0,1 мм рт.ст.) - 1-нафтиловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, маслянистый продукт, 4-метилфениловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т.кип. 105-106 с/ /30 мм рт.ст.) - 4-метилфениловый |Эфир 2-цианазиридинкарбоновой кислоты, т.пл. 88-90с; 2,4-диметилфениловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т.кип, 100101°С/12 ш рт.ст.) - 2,4-диметилфениловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.пл. 90-91°С (после перекристаллизации из этанола) ; 4-втор-бутилфениловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т.кип. 122-123 С/ /12 мм рт.ст.) - 4-втор-бутилфениловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.пл. 74-75°С (после перекристаллизации из лигроина); 4-бифениловым эфиром хлормуравьиной кислоты - 4-бифениловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.пл. 107-109с; 4-метоксифениловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т.кип. 115117с/12 мм рт.ст.) - 4-метоксифениловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.пл. (после пере- кристаллизации из диизопропилового ж . эфира); члнпя. 4-хлор-2-метоксифениловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т.кип. 138-140°С/20 мм рт.ст.) - 4-хлор-2метоксифениловый эфир 2-циа.н-1-азири Щ г,: ЭФИРОМ хлормура; )-.4JiHH«;,S-:;ri -циан-1-азиридиикарбоновой кислоты, т.пл. ЗЗ-Зб С (после перекристаллизации из смеси изопропанол/вода);

4-трифторметилфениловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т.кип. 8284 С/12 мм рт.ст.) - 4-трифторметилфениловый эфир 2-циан-1 азиридинкарбоновой . кислоты, т.пл. 75-77°С (после перекрист-аллизации из диизопропилового эфира);

4-хлор.фениловым эфиром хлормура вьиной кислоты (т.кип. 97-99с/12 мм рт.ст.) - 4-хлорфениловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.пл. 79-82 С (после перекристаллизации из диизопропилового эфира);

2,4-дихлорфениловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т.кип. 112-117с /8 мм рт.ст.) - 2,4-дихлорфениловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.пл. 82-84°С,

2,4 5-трихлорфениловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т.пл. 58бО С) - 2, 4 ,5-трихлорфениловый эфир 2-циан 1-азиридинкарбоновой кислоты, т.пл. 100-1ЭЗ°С (после перекристаллизации из дииэопропилового эфира)|

4-бромфениловым. эфиром хло эмуравьиной кислоты (т.кип. 111-113°С/ /12 мм рт.ст.) - 4-бромфениловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.пл. 96-100С (после перекристаллизации из диизопропилового эфира); V

3-нитрофениловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т.кип. 120-122С/ /0,5 мм рт.ст.) - 3-нитрофениловый

эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т. пл, 98-100°С (после перекристаллизации из изопропанола) ,

4-нитрофениловым эфиром хлорму- равьиной кислоты - 4-нитрофениловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.пл. 107-111°С (после перекристаллизации из диизопропилового эфира);

4-метилтиофениловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т.кип. 108°С/ /0,2 мм рт.ст.) - 4-метилтиофениловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.пл. 73-75 С (после перекристаллизации из изопропанола)

2-метилсульфонилфениловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т.пл. 100103с)-2-метилсульфонилфениловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.пл. 145-15о С (после перекристаллизации из изопропанола) ,

3-формилфениловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т.кип. /0,4 мм рт.ст.) - 3-формилфениловый эфир 2-цианазиридинкарбоновой кислоты, маслянистый продукт,

4-ацетилфенилбвым эфиром хлормуравьиной кислоты (т.кнп. 121-123-С/ /5 мм рт.ст.) - 4-ацетилфенилдв1лй эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кисЛоты, т. пл. 10 -10Т°С

4-кар6ометоксифениловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т.пл. 4750С)-4-карбометоксифениловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.пл. 86-87°С (после перекристаллизации из изопропанола) ,

4-цианофениловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т. кип. 92-94 С/ /0,1 мм рт.ст.) - 4-цианофе ИЛовый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.пл. 95-99 С (после перекристаллизации из смеси уксусная кислота/лигроин) ,

2-фталимидэтиловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т.пл. 75-77с) 2-фталимидэтиловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.пл. 160-163с (после перекристаллизации из этанола).

Формула изобретения

Способ получения производных эфиров 1-азиридинкарбоновых кислот общей формулы

5.

К

I 0

где X означает нитрильную,- карбамоn ильную или алкоксикарбонильную группу;

R - насыщенный или ненасыщенный алкильный остаток с прямой или разветвленной цепочкой, который может иметь в качестве заместителя атом галогена, алкокси-, карбамоилокси-, циклоалкильные или,имидогруппы, или гетероциклический остаток, остаток циклоалкил,

0 арил или аралкил, арилоксиалкил, арилтиоалкил, причем арильная группа также может иметь в качестве заместителя атом галогена, алкильную,

5 алкокси-, нитро-, циано-,

ацильную, карбалкокси-, тиоалкильную, алкилсульфонйльную, фенильную или трифторметильную группу, причем в том слу0 чае, если X означает нитриль нуто группу, то R не может

быть этильной группой, отличающийся тем, что производное азиридина общей формулы

7

н

где X имеет указанные значения, 0 подвергают взаимодействию с эфиром галогенмуравьиной кислоты общей формулы

Kal-C-OU В

о

где R имеет указанные значения;

Hal означает хлор или бром, в среде органического растворителя в присутствии основания.

Приоритеты по признакам:

11.12.76 при R - насыщенный или ненасыщенный алкильный остаток с прямой или разветвленной цепочкой, который может иметь в качестве SciMecтителя атом галогена, алкоксигруппы, остаток циклоалкил, арил или арг1лкил, арилоксиалкил, причем арильная группа также может иметь в качестве заместителя атом галогена, алкильную.

алкокси-, нитро-, фенильную или трифторметильную группы.

07.09.77 при R - карбамоилокси-, циклоалкил, имидо, группа гетероцик|7тйческиЙ остаток, арилтиоалкил, причем арильная группа также может (иметь в 1(ачестве заместителя цианоацил-, карбалкокси-, тиоалкил- . или гшкилсульфонильную группы.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.,ХимияТ 1968, с. 454.