(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6- а- (АМИДИНОАМИНОАЛКАНСМ1ЛАМИНО) -АРАЦИЛАМИНО ПЕНИЦИЛЛАНОВЫХ присутствии дациклогексилкарбодиимида, когда X-СИ, или в присутствии алифатического третичного амина, например, триэтиламина или пиридина. когда X-С1, с последующим вьщелением продуктов в свободном виде или в виде соли. П р и м е р 1. 6 - D - 2 - Фенил - 2 (амидиноацетамидоацетамидо) - пенициллановая кислота., К 10 мл сухого диметилформамида при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют 810мг (бммолей) п - нитрофенола, 1,24 г (6 ммолей) дициклогексилкарбодиимида и 830 мг уксуснокислого аминогищ)охлорида, и полученную смесь перемецмвают в течение 2ч. О - а- амино- беизилпенициллин, триэтиламиновую соль в количестве 1,8 г (4 ммоля) добавляют к желтой суспеизии и перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем твердое вещество отфильтровьшают, а чистый фильтрат вводят в диэтиловьш эфир, количество которого составляет 200 мл. Вьшавший в осадок желтый продукт отфильтровьшают и суспензируют в 100 мл метиленхлорида, к которому добавляют 2 мл триэтиламина. Посла перемешивания в течение часа очищенный продукт отфильтровывают и подвергают вакуумной сушке. Выход составляет 910 мг (степень конверсии 52,5%). ИК-спектр (мкм КВг) ; 3,0 (Ь); 3,4; 5,6; 6,0; 6,25; 6,6; 6,85; 7,15; 7,4; 8,1 и 8,85. Спектр ПМР (РРМ - фазово-импульсная модуляция; DM SO-О); 1,48 (g, 6Н); 3,95 (с , 2Н) ; 4,04 (1Н); 5,2-5,8 (с,ЗН); 7,36 (7Н) и 8-9 (Ь ЗН). Пример 2. 6- D-2- Фенил - 2 - (3 . -амидинопропионамидо) ацетамидо пенищишановая кислота: К 1,35 г (3 ммоля) суспензии D а-аминобензшшенициллина, триэтиламиновой соли в 15 мл сухого диметилформамида в атмосфере азота добавляют 0,63 мл (4,5 ммоля) триэтиламина и полученную смесь охлаждают в ледяной бане до 0°С. Добавляют 770 мг (4,5 ммоль) амидинопропионилхлорид гидрохлорида и полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин, а затем дополнительно в течение 1 ч при комнатной температуре. Далее смесь снова охлаждают до 0°С и дополнительно вводят 237мг (1,5 ммоль) хлорид гидрохлоридной кислоты и 0,21 мл (1,5 ммолъ) триэтиламина и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После этого твердые вещества отфильтровывают, а фильтрат через капельницу вводят при постоянном перемешивании в 200мл диэтилового эфира. 1,2 г сухого полупродукта суспензируют в 200 мл метиленхлорида и обрабатьшают 1 мл тризтиламина. После перемешивания в течение 30 мин чистый продукт отфильтровьгоают и сушат при пониженном давлении. Выход 640 мг (47,4% от теоретического выхода). ИК-спектр (мкм КВг) 3,0 (Ь); 3,35; 5,6; 6,0; 6, 6,6; 6,85; 7,15; 7,65; 8,0; 8,15 и 8,85. Спектр ПМР (РРМ; DMSO-Dg): 1,5 (g, 6Н); ,55 (b,4H); 4,0 (с, IH); 5,24-5,85 (с, ЗН); 1,4 7Н) и 9,0 (Ь, ЗН). - П р и м е р 3/ б -2 - {2 - Тиенил} - 2 - (N етиламидиноацетамидо) j - пешщиллановая кисота. В колбу емкостью 150 мл и имеюшую азотную подушку, загружают суспензию, состоящую из 3,55 г (0,01 моля) DL -а- амино 2 тиенилметилпенищшлина в 70 мл сухого диметилформамида и 3,06 мл (0,022 моля) триэткламина. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и затем порционцо вводят 1,88 г (0,11 моля) N - метиламищшоацетилхлорид гидрохлорида. Полученную сушензию нагревают до комнатной температуры и выдеряа1вают ири этой температуре в течение 1 ч. Затем смесь фильтруют, а чистый фильтрат через капельницу вводят при быстром перемешивании в 1л диэтилоаого эфира. Полученную суспензию дополнительно перемешивают в течение 30 мин, отфильтровывают и твердый полупродукт сушат под вакуумом. Затем полупродукт суспенжруют в 100 МП метиленхлорида, к которому добавляют 2мл триэтиламина. Через 45 мин чистый продукт отфильтровьшают и сушат при пониженном давлении. ЯМР (DMSO) + ); 1,5а,(6Н); 3,96 (S, Ш) 5,3-5,8 (с, ЗН) 7,4 (Ь 5Н) ИК-спектр (КВг): 3,0 (Ь) 5,62, 6,0-6,5 (Ь) 6,8, ,2/7,6,8,0,8,5,9,9,25. Пример 4. 6- D-2- Фенил - 2 - (п амидинобензамидо) - ацетамидо - пенициллановая кислота. К суспензии, состоящей из 806 мг (1 ммоль) D- а - аминобензилпенициллинтригидрата в растворе, содержащем 10 мл сухого диметилформамида, 0,56 мл триэтилаламина; находящейся под азотнсш подушкой и охлажденной в ледяной бане до 0°С, добавляют через капельницу 438 мг (2 ммоля) п амидинобензоилхлорид гидрохлорида в 10 мл того же самого растворителя. Полученный таким образом раствор перемешивают в течение 10 мин при 0°С, затем в течение 50 мин при комнатной температуре. Осадок, образовавшийся во время реакции, отфильтровывают и чистый фильтрат добавляют через капельницу в 400 мл диэтилового эфира при переме:шива1|йи. Продукт коричневато-желтого цвета очищаю суснендированием его в 30 мл метиленхлорида в присутствии 0,5 мл триэтиламина. После перемешивания в течение 1,5 ч продукт отфильтровьтают и подвергают вакуумной сушке. Выход составляет 750 мг (75,5%). ЯМР (DMSO +D20) : 1,5 (g бН) 3,96 (с, 1Н) 5,3-5,8 (с, ЗН) 7,4 (ь 5Н), 8,0 (Ь 4Ш. ИК-спектр (КВг): 3,0 (Ь) 5,62,6,0-6.5 (Ь) 6,8, 7,2-7,6, 8,0. 8,5 8.9, 9г 9,25.. П р и м е р Э.6 - D - 2 - Фенил - 2 - (2 - имидазолиниладетамидо) - аивтамйдо пенициллановая кислота.
