Способ получения 6-/ -(имидоиламиноалкиллоиламино)арацициламино -пенициллановых кислот или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D499/10 A61K31/43 A61K31/431 A61P31/04 C07D499/68 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-f оС АРАЦИЛАМИНО КИСЛОТ ИЛИ 1 Изобретение относится к области получения пенициллиновых антибиотиков, которые могут найта применение в медицине. Известен способ получения а - аминозамещенных пенициллиновых антибиотиков, основанный на широко известной реакции между кислотами или их галоидангидридами и а аминогруппами пеницил.гганов 1 Цель изобретения - создать новые антибиотики с ул)Д1шенным антимикробным спектром действия. Поставленная цель достигается способом получения 6 - а - (имидоиламиноалкилоиламино) -арациламино - пенициллановых кислот общей формулы «.-C-W-ACONH-CHCONH-.-t.J fl гI NB.W. где Ar - фени;г, A - 1,4 - фенилен или алкилен, содержащий I -3 атома углерода; RI и РЗ, рассмотренные отдельно - атом водорода или алкил, содержащий 1-3 атома углерода;Rj - атом водорода, алкил, содержащий 1-3 атома утлерода, тиенил, фурил, пиридил. йн ДОИЛАМИНОАЛКИЛОИЛАМИНО)ИЕЩЛЛАНбВЫХОЛЕЙ енил, бензил, замещенный фенил или бензил, л оторых заместителем является атом хлора, брома, тора, метил, метоксил, трифторметил, 3,4 - дилор - шш 3,5 - дихлоргруппы, заключающийся в том, что соединение формулы Лг-СНСОЫН -сн, NH, Соон где Аг имеет указанное значение, или соль этого соединения подвергают взаимодействию с соединением формулы RrN- -ljr-ACOX Яд Я, где RI, RI, RS имеют указанные значения, X - ион гидроксила или ион хлора, в инертном апротонном органическом растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от -30 до +30° С, в присутствии дициклогексилкарбодиимида, когда X является гидроксилом, или в присутствии третичного алифатического амина, такого как триэтиламин или пиридин, когда X является ионом хлора, с П следующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли.

Реакционно-инертный растворитель, в котором указанная реакцио1тая смесь находится в жидкой фазе, выбирают таким, чтобы не происходило взаимодействия этого растворителя как с исходными компонентами этой реакиди, так и с конечным продуктом реакции. Наиболее целесообразно использовать безводные апротонные полярные растворители, такие как диметидформамид или гексаметилфосфорамид.

В начальный период взаимодействия исходных веществ реакцию проводят при температуре ледяной бани, что позволяет уменьшить образование побочных продуктов, но часто желательно через несколько минут после начала перемешивания нагреть реакционную смесь до комнатной температуры для полного или почти позшого завершения реакции. Время реакции изменяется в широких пределах, зависит от таких факторов, как температура, концентрация, характерная реакционная способность исходных веществ и составляет 0,5-12 час.

После окончания реаквди любые нерастворимые остатки подвергаются фильтрации, а продукт осаждается в результате добавления к фильтрату большого количества диэтилового эфира или какого-либо другого растворителя, в котором указанный продукт нерастворим. Сьфой продукт выделяу ют аз смрси в результате фильтрации и сушки. Суспензию сырого продукта в метиленхлориде подвергают взаимодействию с небольшим количеством добавляемого тризтиламина, что необходимо для определения следов исходного а - аминоарилметилпеницшшина. Реакция определения следов имеет место в результате превращения этого исходного пенициллина в метиленхлоридную растворимую тризтиламиновую соль. Далее полученный таким образом чистый продукт подвергают фильтрации и сушке.

Эквимолярные количества исходных компонентов: гидрохлорида алкановой кислоты, п нитрофенола и дициклогексилкарбодкимида подвергают взаимодействию в реакционно-инертном растворителе при температуре окружающей среды. После проведения этой реакции в течение 1-3 час образуется промежуточный продукт - п - нитрофениловый эфир, с которым далее взаимодействует эквимолярное или несколько меньшее количество соответствующего ot - аминоарилметилпенициллина, желательно в форме основной третичной соли амина. Время реакции 1-6 час, зависит от температуры, концентрации и реакционной способности исходных реагентов.

Продукт выделяют после фильтрации реакционной смеси, добавляя реакционный фильтрат к большему количеству диэтилового эфира. При необходимости продукт может быть очищен при помощи -триэтиламина, как указывалось выше.

Половины амидино- и амидоиламиномолекул в компаундах-пенициллинах в соответствии с изобретением могут существовать в нескольких различных таутомерных формах, и все эти формы рассматриваются как часть изобретения.

Характерным свойством кислотных компаундов в соответствии с изобретением является их

способность к образованию основных солей. Кислые компоненты в соответствии с изобретением превращаются в основные соли в результате взаимодействия этих кислот с соответствующими основаниями в водных или безводных средах. Эти

основные реагенты, обычно пригодные для получения указанных солей, могут иметь совершенно различную природу. Это могут быть такие основания, как органические амины, аммоний, гидроокиси щелочных металлов, карбонаты, бикарбонаты, гидриды, алкоголяты и также гидроокиси щелочноземельных металлов, их гидриды, алкоголяты и карбонаты. Представителями таких оснований являются аммоний, такие первичные амины, как н - пропиламин, н - бутиламин, анилин, циклогексиламин, бензиламин, п - толуидин, этиламин,

жтиламин; вторичныеамины, такие как дициклогексиламин, и третичные амины, такие как дизтиланшшн, N - метилпирролидин, N - металморфолин,

и 1,5 - диазабицикло - (4,3,0) - 5 - нонен;

гидроокись натрия, гидроокись аммония, гидро-; окись углекислого калия, этилат натрия, метилат углекислого калия, гидроокись магния, гидрид кальция и падроокись бария.

Компаунды в соответствии с изобретением

являются подходящими основаниями для получения солей с добавками кислот; причем указанные, соли особенно пригодны для фармакологии.

Фармацевтически пригодные соли должны , включать в себя натрий, аммоний, калий, кальций,

магний, алюминий и замещенные соли аммония,

такие как например прокаин, дибензиламин, N,N -бис (дегидроабизтил) - эт лендиамин; 1 - эфенамин, N - этилпиперидин, N - бензил - - фенащшамин, N,N - дибензилэтилендиамин, триэтиламин; а

также соли с другими аминогруппами, которые уже использовались для образования солей с бензилпенициллином.

П р и м е р 1. 6 - D - 2 - Фенил - 2 - (4 -пиридоимидоиламиноацетамидо) - ацетамидо -пеницнллановая кислота.N

А. Дихлорид 4 - пиридоимидоиламиноацетилхлорида.

Смесь 21,4 г глицина и 97 г метил - 4 - пиридиЛимидата в 100 мг амилового спирта нагревают с обратным холодильником 3 час.

Твердую фазу отфильтровывают, пока смесь горячая, и последовательно промывают амиловым спиртом (2x100 мл) и диэтиловым эфиром (4x100 мл). После высушивания в течение ночи в атмосфере азота получают 51,4 г 4 - пиридоимидоиламиноуксусной кислоты с т.пл. 223-226° С. - «

10 г 4 - ш ридоимидоиламиноуксусной кислоты

в 50 мл диэтилового эфира обрабатывают избыт.ком газообразного хлористого водорода до получения 13,8 г дигидрохлоридной соли с т.пл. 145 150°С.

К 350 мл мети лен хлорида добавляют 10,1 г 4 -ниридоимилоиламиноуксусной кислоты, 9,2 г пятихлорисгош фосфора и 3,5 мл диметилформамида и полученную реакционную смесь перемешивают при к-омиатной гемнературе всю ночь. Полученную твердую фазу отфильтровывают, промывают последовательно хлороформом (1x300 мл) и гексаном (1 хЗОО мл). Ожидаемый дигидрохлорид 4 - пиридоимидоиламиноацетилхлорида высушивают в атмосфере азота, i.ил. 150°С.

Б. 6 - 0:2- Фенил - 2 - (4 - пиридоимидоилами1соацетамидо) - ацетамидо) - пенициллановая кислота. .

4,03 г т,ри1-идрага D - а - аминобензилпенициллина в 60 мл диме1илформамяда и 2,72 мл триэтиламина ВНОС5П в колбу емкостью 150мл, оснащенную магнитной мешалкой, влагопоглотительной трубкой и низкотемпературным термометром, и, охладив до -30° С, добавляют 1,35 г дигидрохлорида 4 - пиридоимидоиламиноацетилхлорида. После 30 мин перемешивания при температуре от -30 до -40° С в колбу добавляют 1,36мл тpиэтилa fflнa и через каждые 5 мин добавляют по 1,35 г соляной кислоты. Перемешивание продолжают 30 мин при температуре от -30 до -40° С и каждый раз через 5 мин добавляют по 2,7 г соляной кислоты. После 45 мин перемешивания на холоду добавляют 4,08 мл тризтиламина и затем каждые 10 мин добавляют по 16,3 г соляной кислоты. Перемешивание продолжают на холоду в течение 30 мин и затем дают реакционной смеси в течение 45 мин нагреться до комнатной температуры. Нерастворимые вешества отфильтровьшают и промывают 20 мл диметилформамида. Твердую фазу отделяют, а промывочные воды смешивают с фильтратом и добавляют к нему 1 л хлороформа. Твердую фазу, вьтавшую в осадок (900мл), отделяют фильтрованием и сбрасывают, а фильтрат разбавляют 2л гексана. Полученный осадок, который состоит из смеси D - а - аминобензилпенициллина и ожидаемого продукта, отфильтровьгаают и высушивают, получают 2,87г. К сьфому продукту добавляют 80 мл метиленхлорида и к полученной суспензии добавляют при перемешивании I мл триэтиламина. Суспензию перемешивают 30 мин и затем разделяют фильтрованием, получают 1,31 г продукта. 325 г чистого продукта получают кристаллизацией при комнатной температуре из метанола и воды.

Пики спектра .ядерно-магнитного резонанса (РРМ; DMSO-De-DiO) : 1,5 (d,6H); 4Д(т,ЗН); 4,8-6,0(m,14H); 7,5(s,5H); 7,9(d,2H) и 8,6-9,3 (m,4H).

Пример. 6- D-2- Фенил - 2

-(ацетимидоиламиноацетамидо) - ацетамидо - пенипиллановая кислота.

Суспензию, состоящую из 1,58 г (3,5 ммоля) D

-а - амииобензилпенициллановой триэтиламиновой соли в 35 мл сухого диметилформамида, подверают взаимоде11С1Еиа; .. 0,5 мл (.,:) ммоля) гритиламина и полученную смесь охлаждают до О С в едяной бане при интенсивном перемешивании. 95 мг (3,5 ммоля) ацетимидоилалшноадетиллорида - гидрохлорида добавляют в реакщюнную месь и смесь перемешивают в холодном состоянии течение 30 мин.

Далее добавляют 595 мл (3,5 ммоля) хлористоводородной кислоты и 0,5 мл (3,5 ммоля) триэтиламина и полученную смесь подвергают сначала непрерывному перемешиванию при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной темлературе в течение 30 мин. Затем фильтруют и полученный чистый фильтрат вводят в 400 мл диэтилового эфира. Твердый полупродукт после фильтрации из раствора дизтилового эфира суспендируют в 5 мл метиленхлорида, к которому затем добавляют 1 мл триэтиламина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 час продукт отфильтровьшают и подвергают вакуумной сушке. Выход 755мг (48%).

Инфракрасный спектр имеет следующие характеристики пиков (мкм КВг): 3,0 (в); 3,3; 5,62; 6,0; 6,2; 6,5; 6,85; 7,2; 7,6; 8,1 и 8,85.

Спектр ядерно-магнитного резонанса HMjeT следующие . характеристики пиков (РРМ; ОМ50-Об):1,47 (dj6H); 2,18 (ЗН); 4,0(s,lH); 4,15 (2П); 5,25-5,84(5,ЗП); 7,38 (7Н); и9,2(Ь(2Н).

Пример 3. 6- D- 2- фенил - 2

(пропионимидоиламиноацетамидо) - ацетамидо

пенициллановая кислота.

Смесь, состоящую из 4,5 г (10 ммолей) D - а аминобензилпенициллановой тризтиламиновой соли и 1 г (10 ммолей) тризтиламина в 80 мл диметилформамида, охлаждают до -30° С и подвергают взаимодействию с 1,0 г (5,2 ммоля) пропионимидоиламиноацетилхлорида - гидрохлорида. Полученную смесь перемешивают при температуре от -20 до -30° С в течение 20 мин, затем в нее вводят 1 г и более хлористоводородной кислоты. После этого смесь перемешивают еще 20 мин. Дополнительные

1 г тризтиламина и 1 г хлористоводородной кислоты добавляют в смесь и процедуру повторяют снова после 20 мин перемешивания на холоду, причем общее количество этих компонентов составляет 4,0 г хлористоводородной кислоты и 3,0 г амина. Реакционную смесь затем нагревают до +20° С, отфильтровьшают и желтый фильтрат вводят в 1 л хлороформа. Полупродукт после его отмывки хлороформом и сушки под вакуумом растворяют в 20 мл диметилформамида, к которому также добавляют триэтиламин в количестве 1 мл. Нерастворимые вещества отфильтровьгеают и фильтрат вводят в 200 мл хлороформа. Продукт отфильтровьшают и процедуру очистки повторяют снова °ао получения 1,6 г требуемого продукта. Этот продукт затем размельчают в ступке с диэтиловым эфиром с последующей сушкой под вакуумом. Выход 1,5 г (35%).

Спектр яд ;р 1о-магнитного резонанса имеет следуюи ие характеристики пиков ,(PP 1;D20); l,3(t,3H); l,4(d,6H); 2,65 (g,2H); 4,2 (s,lH) 4,25(s,2H); 5,45.(s,2H); 2,58(,s,lH) и7-,5(з5Н).

При ivi a p 4. 6 С D 2 - Фенил - 2 - (и хлорфенилацетимицоиламиноацетамидо) - ацетамиAoJ пенициллановая кислота.

К смеси, состоящей из 13,5 г (0,03 моля) D - а -аминобензилпенициллинтриэтиламиновой соли и 3 г (0,03 моля) триэтипамина в 250 мл сухого диметилформамида, охлажденной до -30°С,.добавляют 4,2 г (0,015 моля) п - хлорфенилацетимидоила миноацетилхлорида - гидрохлорида. После перемешивания на холоду в течение 45 мин добавляют 4,2 г (0,015 моля) и более хлористоводородной кислоты; затем после перемеиливания в течение 45 MVTH добавляют 3 г (0,03 моля) триэтиламина. Дополнительные количества этих комнонентов добавляют через интервалы в 45 мин до тех пор, пока общая концентрация хлористоводород11ОЙ соли и триэтиламина добавляемых к ненициллановой соли, не достигает 16,8 г (0,06 моля) и 0,09 г (0,09 моля) соответственно. Затем реакциот1:у1о смесь нагревают до комнатной температуры и далее последовательно фильтруют и фильтрат вводят в 2,5 л хлороформа. Полученный, отстой отфильтровывают, промывают хлороформом и эфиром и сушат в вакууме, выход 5j8 г. Полупродукт затем растворяют в 50 мл диметилформамида, содержанюго 4 г триэтиламина. Небольшое ко:п1чество образовавщегося при этом осадка отфильтровывают, а фильтрат добавляют в 700 мл хлороформа, выпавптй осадок отфильтровывают. Этот осадок далее подвергают очистке путем размельчения в ступке в 80 мл метиленхлорида, содержащего 2 г триэтиламина, а затем истираннем только в метиленхлориде. Чистый продукт сушат в вакууме. Выход 4,8 г (28%) .

Пример 5. 6- D - 2 - фенил - 2-(пирро1шниламиноацетамидо) - адетамидо ненициллановая кислота.

Суспензию, состоящую из 4,5 г (0,01 моля) D -а - аминобензилпеницилл°ановой триэтиламиновой соли в 85 мл сухого диметилформамида, охлаждают в ледяной соляной бане до -10° С и затем последовательно подвергают взаимодействию с 985 мл (0,01 моля) 2 - пирролиниламиноацетилхлорида - гидрохлорида и затем с 1,01 г (0,01 моля) триэтиламина. После 30 мин непрерывного перемешивания при постоянном охлаждении добавляют 985 мг (0,01 моля) хлористоводородной кислоты и еще 1,01 г (0,01 моля) тризтиламина, полученную смесь подвергают перемешиванию в течение 1 час. Затем емкость с реакционной смесью вьшимают из ледяной бани, нагревают до комнатной температуры и подвергают перемешиванию в течение 45 мин. Потом твердый осадок отфильтровьгоают, а чистый фильтрат вводят через капельницу в I л диэтилового эфира при интенсивном перемешивании. Полупродукт отфильтровывают и суспендируют в 20 мл метиленхлорида, содержащего 3 мл

триэтиламина. После перемешивания при комная ной температуре в течение 5 час очищенный пррйукт отфильтровывают, промывают диэтиловым Эфиром и подвергают вакуумной сушке.

П р и м е р 6. 6 - D - 2 - Фен - 2 - (2 -тиеноимидоиламиноацетамидо) - ацетамидо пенициллановая кислота в ниде натриевой соли. К раствору, содержащему 1,0 г (19 ммолей) 6 - 2 - фенил - 2 - (2 - тиеноимидоиламиноацетамидо) - ацетамидо - пени1щллановой кислоты в 7 мл диоксана (диэтилового эфира) и в 40 мл воды (смесь охлаждают до 10 С), добавляют 160 мг (19 ммолей) бикарбоната натрия, растворенного в 10 мл воды. Полученный раствор перемешивают 10 мин, затем подвергают диализу в течение 30 мин и потом фильтрат сушат вымораживанием. Полученный твердый остаток суспендируют в виде пиама в 40 мл хлороформа, затем шлам фильтруют и супзат в вакууме. Выход 880 мг.

Подобным образом, используя исходную 6 - D- 2 - фенил - 2 - (2 - тиспоимидоиламиноацетамидо)- ацетамидо - 11енин1и1ла говую кислоту и соответствующие соли таких металлов, как кальций, калий, маг}Н1Й, нолушют другае типы пенициллинов.

Формула изобретения

Способ получения 6 - а - (имидоиламиноалкилоиламино) - аравдламино - пенициллановых кислот общей формулы 1

.$sy

R,--(i-N-A iONH-tHeONH-,- -СН

, NH,RtАгJ-NL j, соон

где Аг - фенил;

А - 1,4 - фенилен или алкилен, содержащий 3 атома углерода

1

RI и Rj, рассмотренные отдельно - водород или алкил,содержащий 1-3 атома углерода;

РЗ - атом водорода, алкил, содержащий 1-3 атома углерода, тиснил, фурил, пиридил, фенил, бензил, замещенный фенил или бензил, в которых заместителем является атом хлора, брома, фтора, метил, метоксил, трифторметил, 3,4 - дихлор - или 3,5 - дихлоргруппы,

или их соле|1, отличающийся тем, что соединение формулы Ц

Аг- tHCONH -т-Г

. соон

NH.

О

где Аг имеет указанное значение, , или соль зтого соединения подвергают взаимодействию с соединением формулы Ш

Ra-N C-N-ACOX

. Т I

Из в,

где RI, Вг, RB имеют указанные значения. X - ион гидроксила или ион хлора. 9 в инертном апрото1шом органическом растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от -30 до +30° С, в присутствии дициклогенсилькарбо;диимида, когда X является гвдроксилом, или в присутствии третичного алифатического ами-5 на, такого как триэтиламин или пИридин, когда X 10 является ионом хлора, с носледуюшим выделением продуктов в свободном виде или в пиле соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе; 1- Патент Анпши N 1061335, кл. С 2 А, 08,08.67,