(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
(ш)
где X -- галоген;
RI, Rj имеют указанные значения, в органическом растворителе при 20-60° С с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли.
В качестве растворителей берут диметилформамид, хлористый метилен или их смесь.
Когда в обшей формуле IJJ R2 - карбоксигруппа, прешгачтительно сначала защитить кислотную функциональнук грутту продукта группой, такой, как 7рег-бутил, которая легко удаляется, например, отщеплением в кислой среде.
Новые производные цефалоспорина по предлагаемому способу могут быть оадщены физическими методами, такими как хроматография И1ти кристаллизация.
Продукты обшей формулы, в которой RI - карбоксигруппа, могут быть превращены в металлические соли или соли присоед1шения азотсодержащих оснований известным способом. Эти соли могут быть получены воздействием щелочного или шелочноземельного основания, аммиака или амина на продукт общей формулы в соответствующем растворителе, таком, как спирт, эфир, кетон или вода, шш путем реакции обмена с солью органической кислоты. Образовавшаяся соль выпадает в осадок после возможного кондентрирования ее раствора и ее вьщеляют фильтрованием или декантацией.
Пример 1.К раствору 0,840 г 2-мезилимидазола в 15 см димегилформамида добавляют в атмосфере азота 0,240 г гидрида натрия {в виде 50%-иой суспензии в минеральном масле). Охлаждают до -30°С, затем прикальшают 2,25 г 3 - ацетоксиметил - 7 - бромзацетамидо - 2 - трет - бутокснкарбонил -8 - оксо - 5 тиа - 1 - аза бицикле 4,2,0 - 2 сктена в 10 см днметилформамида. Оставляют затем реагировать в течение двух часов при температуре 20°С, затем экстрагируют реакционную смесь 200 см этилацетата. Промывают последовательно 200 см воды, 120см водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и 200 см воды. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, обрабатьшагот углем для обесцвечивания, затем концентрируют досуха при пониженном давлении {20 мм рт.ст.)- Получают 3,4 г маслшшстого остатка, который србматографируют на колонне с Юг двуокиси кремния.Злюируют смесью циклопе ксан-этилацетат (80:20 по объему). Первые фракции (40 см) отбрасывают. Затем эяюируют фракцию 25см, которую концентрируют досуха при пониженном давжнни (20 мм рт.ст.). Таким образом получают 1,7 г смеси примерно эквивалентных пропор1щй 3 - ацетоксиметил - 2 - трет -бутоксикарбонил - 7 - (2 - мезил - 1 - имидазолил) - ацетамидо - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 - аза -бицикле 4,2,0 - 2 - октсна и 3 - ацетоксиметил - 2- грет - бутоксикарбопил - 7 - (2 - мезил - 1 -имидазолил) - ацетамидо - 8 - оксо 5 - тиа - 1 -аза - бицикло 4,2,0 - 3 - октена.
Вьщеляют 3 - ацетоксиметил - 2 - грет -.бутоксикарбонмл - 7 - (2 - мезил - 1 - имидазолил) - ацетамидо - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 - аза -бицикло 4,2,7 - 2 - октен вторым хроматографированием на 35 г двуокиси кремния. Первые фракции (335см) отбрасывают. Затем элюируют 8 фракций по 10см, которые объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.), получают 30 мг 3 - ацетоксиметил -2 - трет - бутоксикарбонил - 7 - (2 - мезил - 1 -имидазояил) - ацетамидо - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 -аза - бицикло 4,2,0 - 2 - октена, характеристики которого следующие: 3,6 (расширенный синглет, 2Н - SOHj -); 4,65-5 (АВ. Т 13,
IH/-CH2OCO); 5,15 (мультиплет. ЗН/Нб и NCHjCO-); 5,8 (двойной дублет. fp 8 и 4. 1Н/-Н,); 2,22 (синглет, lEjU); 1,55 (синглет, IH/HS); 9,3 (дублет. /С 8; 0,5 Н. частично обмененный/- NHCO -).
6 г 3 - ацетоксиметил - 2 - трет бутоксикарбонил - 7 - (2 - мезнл 1 - имидазолил) -ацетамидо - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 - аза - бицикло- 4,2,0 - 2 - октена (полученного,как описано вьгще) растворяют в 60 см трифторуксусной кислоты. Оставляют в контакте 3 ч, поддерживая температуру 4°С. Затем концентрируют досуха при пониженном давлении (1 мм рт.ст.) при 40° С. Остаток перекристаллизовывают из 15см ацётонитрила, получают 4 г 3 - ацетоксиметил - 2 - карбокси -7 - (2 - мезил - 1 - имидазолил) - ацетамидо) - 8 -оксо - 5 - тиа - 1 - аза - бицикло 4,2,0 - 2 - октена, т.пл. 223° С, + 78,9 ± 1,5° (с 1; диметилформамид).
Следуя укгаанной методике, из пригодных исходных соединений можно получить следующие упродукты:
Пример 2.3- ацетоксиметил - 2 - карбокси - 7 - (2 - метилсульфинил - 1 - имидазолил) -ацетамидо - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 - аза - бицнкло
4,2,0 - 2 - октен, т.Ш1. С (разл.).
Пример 3.2- карбокси - 7- (2 - мезил - 1 -имидазолил) - ацетамидо - 3 - (1 - метил - 5 -тетразолил) - тиометил - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 - аза бицикло (4,2,0) - 2 - октеи, т.пл. 230°С.
Пример 4. 2 - карбокси - 7 - (2 - метилтно -1 имидазолил) - ацетамидо -«в - (5 - метил - 1,3,4 -тиадиазол - 2 - ил) - тиометил - 8 - оксо - 5 - тиа -1 - аза - бицнкло 4,2,0) - 2 - октен, т.пл. 220°С.
Пример 5. 2- карбокси- 3 - (5-метил-1,3,4-тиадиазол - 2 - ил) - тиометил) - 7 - (2 метилсульфинил - 1 - швщазолил) - ацетамидо) - 8- оксо - 5 тиа - 1 - аза - бицикло 4,2,0 - 2 - октен, т.Ш1.227С(разл.).
Пример 6. 2- карбокси 7 - (2 - мезил - 1 -имидазолил) - ацетамидо - 8 - (5 - метил- 1,3,4-тиадиазоп - 2 - ил) тиометил - 8 - оксо - 5 - тиа 1 - аза - бищисло 4,2,0 - 2 - октен, т.пл. 196° С.
Пример 7.3- ацетоксиметил - 7 (2-мезил-1- имидазолил). - ацетамидо - 2 - ггивалоилоксиметоксикарбо1шл - 8 - оксо - 5 - тио - 1 - аза - би1шкло 4,2,0 - 2 - октен, в форме меренги, а П1,4± 1,8° (с 1,1; диметилформамид).
Найдено, %: С 47,0; Н 5,4; N 9,75;О 28,2; 0,9;
Вычислено,%: С 46,15; Н4,93; N9,78; О 2734; S 11,20. Формула изобретения
Способ получения производных цефалоспорина общей формулы Т
ИзС8-(о)я Н N-CJ4CONH-,J- I иI
,
«t
где п - 0-2;
RI - ацетокси-, (5 - метил 13,4 - тиадиазол - 2 - ил) тио- или (1 - метил - 1,23.4 -тетразол - 5 - ил) - тиогруппа;
RI - карбокси - или пивалоилоксимстоксикарбонилгруппа,
при условии,если RI -- анетоксигруппа и Rj карГюкси1руппа, то п ; 2,
или их солей, отличающийся тем, что произвошюе имидазола оощей формулы П НзС8-(о)„
где п имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с производным цефалоспорина обшей формулы Ш
icHjCoim -т--(
,11,
где RI и RJ имеют указанные значения; X - галоген,
в органическом растворителе при 20 60° С с последующим выдеткимем продуктов в своОодном виде или в виде соли.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:
1. Патент СССР № 419039, кл.С 07 D 501/60, 30.12.68.
