Способ получения производных цефалоспорина или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D501/04 A61K31/546 C07D501/46 

в которой li и П имеют указагшые значени подвергают взаимодействию с 5-мет1ш-2-тиоксс -1,3,4-1-иадиазолином или с 1-мет г-5 тиоксотетразолином или пиридином, в случае необходимости в присутствии тако го актииатора, как йодид или сульфоциа)1ид щелочного металла, в водной среде нри 4О-8О С, с последующим выделением ripoдукта в свободном виде или в виде cojra, П р и мер 1. 6,4 г 3-ацетоксиметил- -2-карбокси-7-(2-метилти -1-имндазолил)-ацетамидо -&-ОКСО-5-тиа-1-аза-(4,2 -бнциклооктена- 2 и 1,26 г бикарбоната ) натрия растворяют в 70 см дистиллирован ной воды. Добавляют раствор 2,38 г 2-ме тил-5-тиоксо-1,3,4-тиадиазолина в 150 с дистиллированной воды и 1,51 г бикарбона )Натрця: Полученную смесь нагревают при 6О С Б течение 6 ч, затем оставляют на 10 ч 2О G. Т1родукт осаждается. Филь трованием выделяют 1,7 г продукта с т. пл, 22О С. Путем добавления водного насыш.ешшго раствора бикарбон.ата натрия рН фильтрата доводят до,8, затем вод71ую фазу промывают 10О см этиладетата. Затек охл/г/кдают до 4 С и подкисляют вплот до рИ 4,4 нутем добавления. н.соляной кислоты. Продукт кристаллизуется. Фильтро ванием отделяют 2,17 г продукта с т. пл. . . Объединяют обе партии кристаллов, зате добавляют 16О civi водного Насыщенного paCjBOpa бикарбоната натрия, предварительг ио- охлаждсчнного до 4 С. Доводят рН до 5,4 путем добавления водного концентрировп)а1ого раствора лимонной кислоты. Выпа дающие в течение ЗО мил при 4 С кристаллы отфильтровывают. Таким образом 1голучают 3,13 г 2-карбокси-7-(2-метилтио-1-им1щазолил)ацетамидо -3- 5-метил -1,3,4-тиадиазо; -2-ил)тиометил -8-окс -. -5-T.HfJ-l -аза-( 4,2,0)-бициклооктена-г2 плавящегося при 220 С dO -14,8 + + 0,7 (с 1, бикарбонат натрия). Приме р 2. 8,5 г 3-ацетоксиметил- -2-карбокси-7-( 2- :eтилcyльфшIИ l-ими- дазолил)ацетамидо J-8-оксо-5-тиг -1 - аза- -(4,2,0)биш1Клооктена-2 и 1,62 бкка.рбоната натрия растворяют в 75 см воды. Добавляют раствор 2,54 г 2-метил-5- иоксо-1,3,4-тиадиазолина и 1,62 г бикарбоната натрия в 75 см воды и нагревают ПРИ GO С в течение 6 ч. После ох-. чаждения рН раствора доводят до 6 добавлением 4 н.солдаюй кислоты и два раза (всего 20О см ) этилаиет том. Подкисляют до рН 2 добавлением 4н. соляной кислоты; осаждается продукт, Kt торый отфильтровывают и высушивают лря 1 мм рт. ст. Получают 7,9 г- продукта, - который 1ерекриста.шизавывают из 25 I.-M. метанола. После фильтрований и высуши вания при пониженном давлении (0,1 ммрт.ст),получают 2,7 г 2-ка1 окси-3- {5-ме1ил-1,3,4-тиадиазол-2-ил}тиометилХ-7- (2-метИуТ-сульфш ил-1- им ида золил) а1кл-а ; идо -8-окс1 -5-тиа-1-аза-(4,2,0)-бициклоиктена-2, плавящегося с разложением при 227 С. --35 +1 (с- 1 диметилфорк-.амид), Г р и м е р 3. 13,7 г 3-адетоксиметил-2 карбокси-7 (2-мет)Л-1-им11да:л лил )-адетамид о -8-окс о- 5-тиа- l-arj t -(4,2,0).ч(-октена--2 и 2,52. г бикарбоната натрия растворяют в 140 см воды. Добавляют раствор 4,75 г 2-метил-5-тиоксо-1f3,4-тиадиазолнна и 3,0 г бикарбоната натрия в 160 см воды. Смг;сь нагревают при-60 С в течение 12 ч.. Оставляют охлаждаться, промывают 10О CN( этиладетата и подкисляют до рН 2 добавлением 6 и, соляной кислоты. Охл«;-ад;)ет ся продукт который отфильтровываю-; и при неремешивании смешивают, с 20 см метанола. Снова отфильтровывают твердое вещество и его прок ывают 4О см метанола, згггем ЗО см диизопропилового эфира. Таким образом получают 6,2 г 2-ка хЗок- си-7- ( 2-метил-1-имидазолил) адетамидо -3- (5-метил-1,Зг4-тиадиазол-2-ил)-тиометил -8-оксо-5-тиа-1-а:за-( 4,2,0)-бициклооктена-2. плавящегося около 196 С. . -56 i 2 (с 1, диметилформамид) Формула изобретения Способ получения производных цефалоспорииа общей формулы Uri --.| к- - 1Не J ONH -т-- S де Т1 - прямой или разветвлеш1ый алкил, одержащий 1-4 атома углерода, или ф илалкил, алкильная часть которого соде{ ит. 1-4 атома углерода в прямой или азветвле шой цепи, Ц -целое число, рав ое О,1, или 2, К -(5-метил-1,3,4-Тиаиазол-2-ил)тиорадикал или (1-метил-1,2, 3,4-тетразо; -5-ил)тиорадикал оксирадикал, или же | - пиридиниевый радикал и Т - карбоксилатион, при условии, что когда одновременно К -алкил Tt -пирндиниевый радикал и К -карбокси атиоп, п «-целое число, {)ai5)ioe 1 или 2, ил нх; солей, отличающийся тем, что 5-мбтил-2-тиокс1 -1,3,4 .иадиааолнн или 1-метил-5 тиоксотетразолин или гшр№дин подвергают ьзаимодействию с соединением обшей формулы:. Ц -(й)п - «iHeCOHH G 8 в которой н л имоют укасииные Ю-ао с с ПИЯ, в водной среде при в свободном дуюишм выде.чоииом. 111)одукта виде или в виде соли. 2. Способ по п. 1, о т л и н а ю Щ и и с я тем, что процесс ведут в ..: rСтвии активатора-иодпда или сули}|1)Ш1;|Иила щелочного металла. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Патент СССР № 19039, кл. С 07D 501/60, 30.12.68 г.