Способ получения производных цефалоспорина Советский патент 1978 года по МПК C07D501/04 A61K31/546 C07D501/34 C07D501/36 

200 МП зтилацетата, собранные органические фракции промывают 500 мл воды и 300 мл насыщенного бикар боната натрия, раствор обрабатывают активированньм углем, фильтруют и концентрируют при (юниженном давле нии (20 мм рт.ст.). Остаток промывают 50 мл иэопропилового эфира и фильтруют, затем кристаллизуют в 200 мл этанола, выделяя 8,7 г-белш кристаллов. Получают 6,1 г 3-ацетокс мётил-8-оксо-7-{1,3-дитнол-2-он-4-ил) -ацетамидо-2-пивалоилоксиметокси карбонил)-5-тиа-1-аэа-бицикло f4,2,01 октена-2 в виде белых кристаллов .,,„ г ,-i-zo , ,. ,0 , ,: ... т.ол. ,С)С 46241 (с 1; хлороформ) . К раствору 7,04 (1,3-дитиол-2-оН -4-ил)-уксусной кислоты в 120 мл диметилформамида добавляют 13,12 г 3-ацетокси-7-амино-2-««} г гж-бутоксикар бонил-8-оксо-5-тиа-1-а§а-бицикло 4,2,Oj октена-2 и 8,96 г дициклогексилкарбодиимияа, смесь перемешивают 2 ч при к отделяют полученный твердый продукт фильтрованием. Филы рат смешивают с 400 мл этилацетата, промывают два раза 600 мл дистиллированной воды, затем 250 мл насыщенного раствора бикарбоната 500 мл 0,5 н. соляной кислоты и @ конце 500 мл дистиллированной 3o:s. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, обрабатывают активированным углем и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Получают 18,6 г 3-ацвтокс№ втил-2- «р «-бутокснкарбоннл-7- (1,3-дитнол-2-ОН-4-НЛ)-ацетамидо-8-оксо-5-гуа-1-азабицикло 4,2,р октена-2 е (шорфной форме, 18,5 г которого раст воряют 15 t«HH при л, в 150 МП три фторуксусной кислоты, затем коицентрируют досуха при пониженном давлении (1 мм рт.ст.). К остатку добавляют 150 Mil этилацетата, к полученной суспензии прибавляют насы {ценный раствор бюсарбоиата натрия до рЯ 8. Водную фазу декантирук)т и промьгаают 100 мл этилацетата. ЗодныЙ раствор подкисляют до рЯ 24 и. соляной кислотой в присутствии 700 мл этилацетата. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Затем концентрируют досуха при понижение давлении (20 мм рт.ст.), выде ляя 10,7 г осадка который кристалли зуют в 200 мл кипящего метанола. Получают 7,6 г З-ацетоксиметйл-2-карбокси-(1,3-дитиoл-2-oн-4-ил)-aцeTaми дo-8-oкco-5-тиa-l-aзa-бициклcft4,2,б октена-2, i + 66,9ti, 5° (с1; диметйлформамид). П р и м е р 2. ;к суспензии 5,18 калиевой соли 2-карбокси-З-(2-ме.тил -1,3, 4-тиадиазол-5-ил) -тиометил-8-оксо-7-(1,3-дитиол-2-он-4-ил)-ацет амидо-5-тиа-1-аза-6ицикло 4,2,оТокт на-2 в 100 мл диметилформамида, охлажденной .до 0®С добавляют 2,66 г йодметилпивалата, перемешивают 10 мин при , полученную прозрачную смесь вылJнвaют в ампулу для декантирования, содержащую 100 мл этилацетата и 200 мл воды. Органическую фазу промывают 100 мл насывденного раствора бикарбоната натрия, затем ДбО мл насыщенного раствора хлорида натрия. . . Органическую Фазу сушат над сульфатс)М натрия, , обрабатывают активированным углем, фильтрьют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) Остаток (5 г) хроматографируют на ВО г двуокиси кремни;}, элюкруют смесью этилацетат-циклогек- сан (70:30) по объему 4,5 г продукта, который кристгишиэуют в смеси этилацетат-циклогексан (50:60 по объему). Получают 3 г 3-(2-метил-1, 3,4-тиадиазол-5-ил)-тиометил-в-оксо-7-(1,3-дитиол-2-он 4-ил)-ацетамидо- 2 -пив алоило1ссиметоксикарбонил- 5 - тиа -1-аза: бицикло15,2,0}октена-2 в виде белшгкристаллов, т,пл. , fSS-lfS (с 1; хлороформ). П р им е р 3. К раствору 1&,2 f натриевой соли 2-карбокси-3-(1-метил-1,2, 3,4-тетразол-5-йл) -тиометил-8-оисо-7(1,3-ДИТИОЛ-2-ОН-4-ил)-ацетамидр-5-тиа-1-азабицикло 4,2,о октека-2 в 115 мл димётилдформаьища добавляют в 1течение 15 йин, поддерживая температуру ,, раствор 61,65 г йода1етйлпивалата в 70 мл димётилформамкда. Реакцию проводят 1 ч при 5®С, затем концентрируют дсэсуха при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.). Остаток обрабатывают 500 мл этилацетата, промывают последовательно 600 мл воды, 500 мл насьвдвнного водного раствора бикарбоната натрия и 900 мл волы. Сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Полученный . остаток хроматографируют на 450 г двуокиси кремния, элюируют последовательно 1 л смеси ф1клогексан-этилацетат (6:4 по объему), затем 4л смеси циклогексан-этилацетат (4г6 по объему}. Элюаты концентрируют досуха при пониженном давлении (20 зд/. рт.ст.) Получают 12,7 г остатка в виде меренги, которой кристаллизуют в 120 мл смеси этилацетат-эфир (1:1 по объему), выделяя 7,4 г кристаллического продукта, который сушат при /0,5 мм рт.ст. При этом в нем удержи вается 3% этилацетата. ПЕЮДУКТ обрабатывают при перемешивании в течение ночи 250 мл воды, отделяют кристаллы фильтрованием, затем сушат при 35С/0,5 мм рт.ст. Получают 6,6 г 3-(1-метил-1,2,3,4-тeтpaзoл-5-ил)-тиoмeтил-S oкco-7- ( 1 , 3-ДИТИОЛ-2-ОН-4-ИЛ ) -ацетамидо-2-пивалоилоксиметоксикарбонил-5-тиа-1-аза-бицикло 4,2,0 окте5на-2, -т.пл. 100®С, ,6tO,8 (о 1; диметилформамид}. Пример4. 5,08 г нитриеаой соли 2-карбокси-З- 1-метил 1,,4-тетрааол-5-ил- -тйометил-8-оксо-7- {1,3-дц1и110в-2-он-4-ил) -ацетамидо-5-тиа-1-аэа-бициклр14,2,pJoKTeHa-2 ра вверяют при 5°С в 100 млбвэводного диметилфоЕхмамида, добавляют раствор 2 г йодметилата в 10 мл ;Ешметш форм амида и перемешивают 10-мин при . Затем смесь выливав в 500 мл воды и экстрагируют -два раза 200 мл этия ацетата. СобранЙцё оргаиическив фракции про О 1вают 100 мл воды, 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия 100 мл 5%-ного раствора бисульфата Натрия и 100 мл иасьвцеииого раствора Хлористого иатрия. Органическую фазу Ьушат над сульфатскм магния, фильтруют Ь присутствии активированного угля и концентрируют при пониженном давлении (15 ьв4 рт.ст.) / выделяют 5 г белого продукта, KOToptJEft перекристаллиэовывгиот в 50 мл ацетонитрила. Получают 3 г З-ацетоксютетоксикарбонил-3-(1-метил-1,2,3,4-твтраэол)-тиометил-8-оксо-7-{1,3-дитиол-2-ом-4-ил)г aцeтaмидo-5-тиa-l-aэa-бициклqf4,2% оТ октена-2 в виде белых кристаллов, . 154С, ,5±1,5 ( е 0,5 диметилформаьтд). изобретения Способ получения производись цефалоспорина общей формулы 0 , где ацетоксигруппа, (l,iЗ,4-тиa pia80л-2-ил)-тиoгpyппa, которая может быть эамещена алкилом, алкилокри-алкилтио-;;алкилс$льф011ил- амино- или ацетиламиногруппой, или l,2,3,4 -тeтpaзoл5-ил) -тиогруапа, которая может быть, эамвщека в положении 1 алкилом, оксиалкилом/ фенилом или оксифенилом. Bj - группа формулы СО-СН,- х:о-К , где В -алкил с ., .- прямой или разветБлешюй цепью, причем везде алкитал содержат 1-4 атома углерода, о т л и ч а ю и йс я тем, что соединение общей формулы, COOU , где Rf имеет указанные значения, в виде его соли с щелочиьм металлом или с третичным подвергают взаимодействию с соединением общей формулы YCHjOCORj, где /Rj имеет укаэанм : эначени« V - галоген; в диметилформамиде при 0-30 С.