укй;оа;-:;-;ь:а j;.-o.Lie и йЛКиЛЬг;аь; 4i;:. pa :дг;плоз cгyт быть :г---; газзе 1-аланкьЕ 1:-; и содержат от 1 до
-.- г, т..:-:О уГ- 3:рОДа
;rnc;-fi ак.ПОчается в ТОМ; что цеями, по из.вестным методикам Такие соли могут быть получены действием основания щелочного и щелочноземельного металла, гидрата, окиси аммония или амина на соединение общей формулы. (1) в таком растворителе, как спирт, эфир, кетон или вода, или реакцией обмена с солью органической кислоты.При соответствующей концентрации раствора соль образует осадок .и ее отделяют фильтрацией, декантацией или лиофилизацией. Производные цефа.яосдорина общей формулы (1) обладают сильными антибактериальными свойства1ли Они обна ружива ют высок по активность irt vrlrO и vrt vivo на грамположительные и на грамотрицательные икpoбы. ,П р в р 1,К раствору 3г З-ацеток симетил-2-к арб6кси-8 Оксо-7- (1, тиол 2-он-4 ил) ацетамидоЗ 5-тиа--1 -азабицикло 4,2, октена 2 и бикарбоната натрия:; в 60 мл воды прибавляют 0,871 г азида натрияИ нагревают 16 час при .смесь ост.авляют охлаждаться, а затем вводят в нен 0,4.г бикарбоната натрия.Далее экстрагируют дважды 40 см этилацетата.Водную фазу обрабатывают активироаанным углем и, добавляя 6 н. раствор соляной кислоты, доводят рН до ЗсОсаж данный продукт экстрагируют 24-0 см этилацетата. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме -{20 }&л |5Т.,ст.) ,3. ,9-г остатка перекристаллизозываютиз 18сЬ адатонитрилаГ Получают 1,2$ г 3-азидометил-2-карбокси-8 оксо- 7-- Г(1,-3 -дштио-ft -2 он-4-ил) -ацетаг.шдоЗ i-assбицикле- р , 2 ,0 октена-2, которы.й после перекристаллизации в ацетонитри ле плавится при . ЦоС +71/4 4il, 1, диметилформамид). П р и м е р оК раствору .цеток биметил-2-карбоксИ 8--оксо 7 lji,,3 -йитиол-2-онтЗ-ил)ацетамидоЗ - 5 Тиа-1 забицикло 4,2,0 -октена- 2 и 1,46 г бикарбоната натрия в ЮОмл днстилли рованной воды доба.вляют раствор 1,92г 2 тиоксо-1,3,4 тиадйазолика и -1, 46г бикарбоната натрия в 60 мл дистиллированной воды. Полученныйраствор нагревают 6 час при . После охлажде ния подкисляют 4 н,соляной кислотой до рН 5,5 и экстрагируют дважды 100см этилацетата. Органические экстракты удаляют, Затем продолжают подкдс.лять др рН2 в присутствии250смЗэтилацетата. После декантирования органической фазы водную экстрагируют дважды этилацетатом. Общий объем, 200 см , Собранные органические экстракты промывают дважды 200 мл воды, сушат над сульфатом магния, обрабатывают актив,рованным углем, а затем концентрируют в вакууме {20 мм рт.ст.).Получают .4,5 г 2-карбокси а-оксо 7- (1,3-дитиол-2 он-4-ил) -ацетаглидоД -3- (1,3,4тиадиазол-2-ил) -тиометил -5-тиа-1-азабицикло 4 , 2,OJоктена-2, сольватированного этилацетатом. Натриев: то соль 2-карбокси-8-оксо7- (1,3-дитиол 2-он-4 ил)-ацета№идо 3- ,3 ,4 тиадиазол-2-ил)-тиомети §-5 тиа-1-азабицикло- 4,2 , о октена-2 получают, растворяя соответствующую кислоту в 0,1 н. водном растворе бикароната натрия и подвергая лиофильной у.шке t«. +26 + 10° (с 1,-ди иетилфopмaгv)ид) . Найдено,%; С 35,3| Н 2,5 Н iO,2| О 17,6 f S 30,6. Вычислено,%; С Н 2,17 М 10,98; О 15,66 S 31,40. ПримерЗ К раствору 88г З-ацетоксиметил 2-карбокси-8 Оксо JJL, 3дитиол-2 он 4--ил) -ацетамидоЗ 5-тиа 1 азабицккло 4,2 ,0 -октена-2 и 1,72 г бикарбоната натрия в 100 мл дистиллированной воды прибавляют раствор 2,7 г 2-нетил 5 Тиоксо--1,3 , 4-тиадиаз-ояина и 1,72 г бикарбоната натрия в 100 мл дистиллированной водыс Полученный раствор нагревают 6 час при 60 С, а после охлалсдения подкисляют 4 н. соляной кислотой до рН 5,5 и затем экстрагируют .дважды 100 см этилацетата Затем продолжают подкислять до рН 2 в присутствии 200 см этилацетата После декантирования органической фазы водную экстрагируют дваисды,- этилацетатом. Обилий объем 200 см С рганические. экстракты дважцы 200 мл во ,ц а сутяат над сульфатом кагния и обрабзтыв.а1от актявироБЭ.ниЫхМ уг.пем Затем ф1 льтруют и концентрирутют в вакууме (20 i рт,ст ) до окончательного объе ыа 25 см;,.Далее фильтрованием отделяют твердую ф.азу и промывajjjT ее -дважды 25 см дииэопропилового эфира После сушки в вакууме (0,5 рт,ст,) получают 5,5 г 2-кар6окси-3 (5-.1етил™1,3 4-тиадиазол 2 ил) -тиометил -8 оксо-7 -{{1,3 дитиол-2 Он-4-ил)-ацетамидо -5 гиа-1 азабицикло 4 ,- 2,-OJ октена-2.еС}р 89,9 + 1,5(с 1,диметилформагужд) , Найдё-Но;%г С 38,7 Н 2,8 N 11,0 О 17,6; S 31,5. Вычислено,%; С 38,7; Н 2,8; Ы 11,0 О 17,6; 5 31,5. При м е р 4оК раствору 7г З- адетоксиметил-2-карбокси 8-оксо-7 (1,3-дитиол-2-он 4-ил)-ацетамидо -5 тиа 1азабицикло 4,2,01 октена-2 и 1,46 г бикарбоната натрия в 100 14Л дистиллированной воды пр.ибавляют раствор 2,63 г 5- этил-2 тиоксо-1, 3 , 4-тиадиазолина в 60 jvji дистиллированной воды и 1,46 г бикарбоната натрия Получённый раствор нагревают 6 час при ,. а после охлаждения подкисляют 4 Не соляной кислотой до рН 5,5 и затем экстрагируют дважды ЮО см этилацетата.Органические экстракты отделяют. Затем продолжают подкислять до рН 2 в присутствий 300 СМ этилацетата, После декантирования органической фазы водную экстра хируют дважды этилацетатом (общий объ ем 200 см). Собранные органяческке экстракты промывают дважды 200 мл , сушат сульфатом магния, обрабатЫ вают активированные углем, а затем, фильтруют и концентрируют в вакууме (20 мм рт.от о} «Остаток перекристзллизовывагат из 100 см метанола. По.чучают 2 г 2-карбокси-З (5-зткл--1 рЗ f 4 тиадиазол 2 Ил) --тиометилЗ-З-оксо- 1(1, 3-дитиол-2 он-4 ил) -ацетакидо -5 лгиа-Х-азабицикло- Г4 f 2 . fi, ,.ii J°-89±I 5« (с 1,димеги л ф ормами д; Найдено,%, С 39,5; Н 3,5 Щ 10,4 О 16,6 € 20,2, Вычислено,%1 С 39,52; Н 3,125 М 10,84 О 15,49; S 31,03, П р и м е р 5,К 12,2r натриевой сол 3-ддетоксиметил-2 карбоксИ 8 ОКсо 7, С(1 уЗ-дитиол-2--ол 4--ил} Зцетаг етдо -Б-тиа 1уазабицикло 4,- 2, О октена-З Е 100 см буфервого-раствора (рН 6,-5) до авляю5 4/43 г 5,метокси 2-тиоксс---1, 3 4-тиалиаэ.олин.й и г бикарбоната натрия в 20 мл во.дтзь Смесь нагревают в атмосфере аз.ота 5 час при ох обрабатывают актйБкроваикгмМ углем,Затем-приливают к ней при пэре мешивании 100 см этилацегага-и полккс ляют- 5 Н, соляной кислотой-удолодя рН до 2;5 Далее отделяют органическую фазу и сиовй экстрагкрьло- водную фазу 160 см этилаце а-та . Собранные органические экстракты сутлат кад сульфа том магния, o6pa.65T&j3arot актизироваиним углам,, .затем концентрируют досука в вакууме (20 №л рт-ст,) Получя,тот 1.1,5,, г оста-гка, который растирают с 8 см ацетонитрйла и 8 см лиизопйопиг лового эфира Фильтрацией .отделяют 2.,4г твердого вещества, которое перекристаллизовыва-ют из 75 см ацетокитрила к 400 см диизопропилового эфира. Получают 1,52 г 2 карбокск 3-(5-метоксй 1,, 3,4 тиадказол-2 нл)Тиометил7 8™оксо 7- 1(1,3-дитиол-2-он-4--илЬацетамидо/--. -5-тиа 1-азабицикло 4, 2, о1о{(тана-2 , т.пл,,1: - 96,0 -г 1,5( с I, диметилформами.д) , Пример б,К 6.1г натриевой соли 3 ацетоксиметил-2 карбокси-б-окср ;01 ,-.3--дитиол-2--он-4-ил)-ацета-ЧидоЛ -S тиа-1-аэобипикло 4,2,0 октена 2 в 50 сги буферного раствора, (рН 6,5) до-бавляют 2,21 г 5-метилтио-2-7:йоксо-1, 3 , 4-тиадиаэолина и 1,. 13 г бикарбо- натэ натрия в 10 мл воды, С;месь агревают в атмосфере азота 16 час ггри О0с После охлаждения раэбавлякот БО м,ь коды а затем экстрагируют 200 см - Э1и.лаиетата. Далее отделяют органические ;л стракты. Водную фэзу обрабатываю-т а,чуивированнррм углем и по.дкиспягот б и.. рН 2 в прщ утгтвии соляной КИСЛОТОЙ ло 80 см этнла(етзт1. Органиче1 ку о фазу отделяют и скова кодную фазу экстрагируют 250 .плцетата , Собранные ор1анкческие экстракты сушат над сульфатом натоия.- затем обрабатывают актинкрованным углем и концентрируют в вакууме (20 мМ рт.ст,). 3,7 г остатка растзоряю-г в 15 с. ацетонитрила. Фильтровагигем отделяют твердый про.мусг, которнй |тромквагот 6 смацетонитрила и 20 см дикэопропилового эфира. Получают 2fib г продукта, т,пл.15б1 , Пос.пе, парекристаллиэовывают пя 160 с;.; акйгокктрнла и см изопрО57иг;оксплй Получают 1,2 г 2-карбок. .члтио 1. 3 4 тиадиазол--2« л) -тио.чет-иД1| -8 оксо--7- (1, 3 дитиол-2 Cn-4-i-is) -ацетамидо -5-тка -азабиU-S-IO - . 4 у гЬ Oj октена-2, т.ап. 160 С, 112 -f 2 (с 1, диметилформаи р к м е р 7 Л раствору I.Olr бикарбоната пзтрня Н 10 мл воды прибавляют 1 f 31 т: С МетиЛ 2-тиоксо-1, 3 4-ткадназолипйг г 3 метилацетоксн 2-iKap6oKet-T-fi™OKcO 7- ( , З-дитиол-2-он -« нл) .зТетамидо 5 Тиа-1 -азабицикло t-J. 2 . октена 2 ; а затем 10,7 г тиоциапй.й калня. Смесь нагревают 3 час npLt 60 С, После охлаждения добавляют 50 м.п зо.л1Ы И;,доводят рК до 7 прибавле KKvSM бикарбоната натрия Далее экстраriipyiOT 50 см зтилацетата н отделяют сргйнический экстракт. Во.цную фазу об ргагз.гывают активированным углеМ;, добавляют 4Q Сгл® этилацетата и пс.цкис ляшт 4 н соляной кислотой до рН 2, Органическую фазу отделяют, а водную ФяЗ:/ экстрагируют 120 cI этилацетата. CofipSBEiiae органические экстракты промчвагат мл воды,, затем сушат над с--П ьфатом Нэтрйя и концентрируют доf;y is в вакууме (20 мм рт. ст. ) Получают 1,9 I; остатка f который- растирают с. 25 см зти.пового эфкра. Далее бтч4- лтгтровыва}от твер.дый продукт и промывают его 40 см этилового эфира. Получают 1-78 г порошкообразного продукта. 1;36 г этого продукта н 0,2 г оикарбоната натрия растворяю, в 6 мл воэтиловогоic,дово.дят тет/шературу до 40 С, При охлаждении .до кристаллизуется про.дукт, который отделяют фильтрованием Получают 0,56 г натриевой соли 2-кэрбоки 3- Г{5 метил-1,3,4-тиадиазол 2-ил.) --тиометил 8 Оксо-7- {( 1 , 3-дити л 2-он-4-ил) -ацетамидо -Б-тиа 1-аэабицикле- 14 , 2 , О.|октенз-2 , Я и Р -спектр (): 6,85 (синглет, 1FI) - Н дитиольного цикла; 5,65 и 5,1 (дублет. 1Н) -Н /5 Лактама; 4,4 (Аг,2Н) 3,70 (массив 4Н) - и метиековые протоны дегидротир-зи.ового икла; 3,55 (син.тлет, Зч)-СИа . Примере.В раствор бикарбоната натрия в 50мл воды вносят 4,8г 5-амино-1-тяоксо-1,3,4-тиадиаэолина, 12,9 3-ацетоксиметил-2-карбоксИ 8-окс6 ,. -, -. -7-|( 1,3-дитиол-2-он 4--ил)-aцeтa идoJ - - -5 тиа-1 аэабицикло 4 ,2,0 октена-З Реакцизатем 58 г тиоцианата. натрия онную смесь нагревают 7 час при 60 С, а затем оставляют охлаждаться« Полученную смесь промт-1вают 180 см этилацетата. Дацее добавляют 100 см этилацетата и при перемешивании приливают 4 н, соляную кислоту, доводя рН до 3. Образовавшийся осадок отфильтПосле шестикратной экстракровываютметанолом по ioo см получают 12,6 г твердого . При концент рировании досуха метанольных фильтра™ ТОЕ в вакууме (20 мм рт.ст.) образуется 4,2 г остатка, который перекристаллизовьшают из смеси 85 сй этанола и 15 1Ш1 воды. Получают 2 г 3- ЦБ-аг шно-1,3,4-тиазол ) -тиoмeтил :-2J-кap6oкcи-8-oкco 7- { 1,3-днтиоЛ 2 О.Н л} а.а,&У,амущс -5 тиа- 1 эа&кцпкпо 2 Щонтена 2, (0 .г диметнлформаг йщ). Найдено,%: С 35.,53гН 2 ЭЭ|Н13.Д9 О 16,05;& 31,13. . Вычислено,%s С 35,78 13,91; О 15,88; S 31,83, П р и м е р З Скесь 3 ацеток,с метил-2-кар6окси-8-онсо-7- ,3-дити ол 2-он-.)-адега2Фщо(--5--тиа 1газабидикло p(,2jO| октейа-2 в 50 см воды; 5.2г бикарбоната натрия, 6,3 г 5-аде тил амино 2-тиоксо-1 j,3j 4-тиадиазолиаа и 58 г тиоцяаната калля нагревает 10 час при eOfc. Смесзь оставляют охлаждаться, по15ле чего разбавляют 1 п водаг. Затем отделяют нерастворимую часть фильтрованием на суперцеле и -промывают для расслоения 250 с.м этнлацетата Далее добавляют 4 н соляную кислоту в присутствии 250 c з этклaцe. тата до рН2 -и отл.еа1шот фильтрованием 6.3г твердого проззукта,. -оторый обрабатывают 200 смкипящего метамола. Нерастворимую отделяют Фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме (20 мм рт.ст.) .Твердый остаток промывают 5 см метанола. Получают 2,9г 3- |(5-ацетиламино-1,Т, 9-тиадназа )-тиометилД -2-карбокси-8-оксо-7- 1, 3-дитиол 2-он-4-ил) -ацетш-шдо} 5-тиа-1-азабицикло- ,2,0 октена-а, t 108,5 + 20 (с 1,ди мети л форма.МИД). 2,89; К 12,, 74 Найдено,%: С 37,00; Н б 18,51; S 28,84, Вычислено,%: С 37,42; Н 2,77; N 12,84; ,.0 17,59; 3 29,38, Пример 10.К раствору бика боната натрия в 32 мл воды добавляют 2,24 г 5 тиоксо-1,2,3,4-тетразолина, 7.4г натриевой соли 3-ацетоксиметил -2-карбркск-8--оксо-7 - (1, З-литиол-2э / ) -ацетаглндо} -5-тиа-1-азаРицико 4,2,OjoKTeHa-2, а затем 36 г гиоианата калия, PeaKUHOHHiio смесь напри .Смесь ,- . 30 мин ревают 4 час разбавляют до ставляют охл даться, бъема 300 см водой и доводят рН до 4н соляной кислоты. приливанием Выпавший в осадок продукт отделяют фильтрованием и 150 мл воы Получают первую порцию твердого продукта g 5,7 г,Фильтрат экстрагируЕот 400 см этилацетата органический экстракт проглывают 100 мл воды, суэлат на7д сульфа/том натрия и концентрируют досуха в вакууме (20 шл ),Остаток растворяют 3 50 см тетрагидрофурана и полученный раствор прикапывают к 1 л диизопропнлового эфира. Выпавший в осадок продукт отделяют фильтрованием. Получают вторую порцию твердого продукта 2 г. Затем первую и вторую порции смешиваютf растворяют в 10Q см ацетонаг в полученный раствор вносят 15 г двуокиси кремния и в акуухме 20 ivjM рт,ст.) отгоняют ацегон Полученнай порошок; загр гжают в колонку содержащую 30 Е двуокиси .кремния, ;Далеа проводят элюирование 1 р Зг этиладетата и элюат концентрируют досухЪ S вакууме (20 ш-л рт.ст) Остаток {6,2 г) растворяют в 50 см тетраг :здрофурака и полученный раствор прнкапьгвают, к 750 см- диизопропилового эфира. Выпавигйй в осадок продукт отлеляют фильтрованием. Получают 4,5г 2 Kap6QKCH-8-OKco-7- Г(1,3-дитиол-2-он-4 ил)-ацетамидоД-3 (1,2,3,4-тетразол-5-ил) -rHo.MeTHj-L3-5 THa l-a3a6HU.HKло 4,2,0 октена 2,.а. ± ГТс 1, диметилформамид) ,лЧайдено %; С 31;,87, Н 2,б4 ; N 16 , 72 О 15,59 6 27,01 Вычислено,%; С 35,59; Н 2,56; Н 17,78; О 16,93; S 27,1, П р .и м е р 11,Смесь 78г натриевой. соли 3-адетокскметил-2 Карбокси 7- f {1,3 --дкт-кол 2 -он-4-ил) ацетамидо1-5-тиа 3 OKco-l -аз абшщкло t, 2,0 JOKTBH а-2 в 250 мл воды,, 24,1 г 1-метил-5 Тиок , 2j, 3 ,4-тетразолина, 17,5 г бикарбоната натрия и 36 г тноцианата,натрия нагревают 5 час при 50°С и, добавЛ5ЯЯ 4н. соляную кислоту доводят рН до 2. Выпавцшй в осадок продукт отделяют фильтрованием и прО}лывают i л воды. Получают 39,9 г твердого продукта. Собранные фильтраты экст.р.агируют трижд|2 500 этклацетата, органическую фазу прог.гывают 1 л воды, а зате,5 эксстрагируют 400 см насьаленного водного раствора бикарбоната натрия. Далее отгоняют в вакууме (20 мм рт.ст.) при 40°С этилацетат,растворенный в водной фазе, и доводят рН до 2 приливанием. 4 н. соляной кислоты.Осажденный продукт отделяют фильтрованием и промывают 1 л во.ды, затем фильтруют и промывают 500 мл воды. Получают .аторуго пор цию твердого продукта - 11,5 г Обе порции твердого продукта смеши вают и растворяют в 400 см ацетонаs затем добавляют ТОО г двуокиси кремння и отгоняют в вакууме (20 им ацетон. Полученный порошок загружают в колонку с 154 г двуокиси кремния и проводят элюированне 8 л тилацета та. Элюат концентрируют лосука в вакууме 45,6 г твердого остатка растворяют 3 растворе 8,13 г бикарбоната. натрия в 137 МП воды, Далее добавляют 318 см этанола и образова иинйся кристаллический продукт отделя:от филь трование.м. Получают г натриевой соли 3 и--метил 1 ,,2f 3 4-тетразол-5 -ил) Тиометил -;2-карбокси-7 (1. 3--лити ол 2 -он - 4 К л) ац е тани доД 8 -- ок с о - 5 т-и а -1-азабицикло И 4 , гЛ октена-2. .:: 37,2 + 1(0 1/вода) , Найдено, % г С 34,8; Н 3 . О ; J l 5 , 8 S 23,65. Вычислено f % s С 34,22 Н 2,87; N 15,96 I & 24,36; in р и м е р 12 натриевой соли 3 -ацетоксиметил 2 -карбокси -8 --оксо 7 - - ( 1, 3-дитйол-2-он 4-ил )- ацетаг. -5 -тиа-1 а.забииикло7 - -,2., Oj октена-Л растворя5от в 350 смбуферного раст.ссра (рН 6;2) 47,1 г монокалий{росфата; после чего прибавляют 80 сг.-г 1 ;i Р-ао твора едкого натра и воды В полученный раствор аносят 2,6 г бикарбоната натрия; а затем 4 г Х-этил-Б-тлоксо 1, 2f 3 ; 4-тетразолика И; перемешивая. нагревают б час при Пос-ле охтаж дения- peaKUHOHHirO снась п роья-лзакТ дважды 150 см этилзцетата Затем iiQi кисляютее 4 н соляной кислотой до рН 2 в присутствии 350 см зтклацетата. После декаптирования оогслнической фазы водн.о экстрагируют дваж.вьт зтнлацетатом {общия объем 150 с.лз) . Далее собирают органические экстракты,- „промывают йодой (общий объем 300 см) с дважды сушат над сульфатом натрия,. обрабатывают актизнрованныгл -глем,. фильтруют и концентрируазт в вакуума (20 мм рт,ст,). 1.1 г остатка раствсря ют в 200 см° этилацетата к к этому раствору приливают 30 см 0,6 н раствора 2-этилгексаноат натрия )з б;-/та-ноле Продукт выпадает в осадо:-; Пос ле перемеигивания в тэчекиа 1 час твер дый продукт отделяют фильтрованр5ём промывают 100 см этилацетата; затем 100 см диизопропилового зфира и суша в вакууме (0,1 мм рт.ст.). Получают 5,2 г натриевой соли 2 карбокси-3-- ( -э,,2,3, 4-тетразол--5-ил) -тио ;;ети л4 -8-ОКСО--7- Г(1 , 3-дитиол--2-он-4 ил) -ацет амидр 57Тиа-1 -азабицнкло Г4 , 2 ,. .Покте на- 2 , cil 1° + 34,7 + 1 ° (с 1 , вод а) . Найдено , % г С 3 6 ,. 7 ,- Н 3 , О : J 5,3; О 15,0; & 24,7, Вычислено I; с 36,78; Fi 2,89; К, 4,40 О 15,31f &,24,54. Пример 13, К раствору 12 г натриевой cojij; 3- Ецетоксиметил-2 карбоксиО-сксо - Г( 1 З- дитиол-2-он-З-ил) -ацетлт-гялу 5 ТИа 1 азабицикло 4,2,0 октена в 22 нг: воды прибавляют 29 г тиоцнаната калия, 2,45 г бикарбоната натриЯ; 4f6 г 1 тетрабутил-5-тиоксо 1;2.3;4-тетразолина и нагревают 6 чзс при 60°С, После охлаждения реакционную смесь разбавляют 150 мл воды Пг по1 ;кислиз до рН 5.5 4 н. соляной кислотой; промывают 200 см этилацетатп Прили,вая 4 н, соля.чую кислому в присутствии 350 см этилацетата, доводят рН до 1;5, После декантирования оргаыкческой фазы водную промывают ДБаждьт;зтклацетатом (общий объем , 150 см ) , Затем соединяют органические экстракты, про 1ывают дважды водой (общий объе.5 300 см ) , сушат над сульфатом натрия,г обрабатывают активированньЕ-.-; углем,- фильтруют и концентрируют досуха в BaKyyF.ie (20 ш рт.ст.) Остаток растворяют Б 60 см тетрагидэтот раствор выливают в 600 с., диизопропилового эфира. Высадок продукт фильтруют и. сушзт в вакууме (0;1 мм рт.ст.) Погучаат 4.5 г 2--карбокси 8--оксо-7-|(1, 3-.г:-5тьюл 2-он 4 -ил) -ацетамидс -З- С тетРасу гил-- J 2 3 . 4-тетразол-5-ил) -тиоме-5 Тиа-1---азабг1цикло 4,2, OjoKTeьа-2. Гсй -64-2 1,2 (с 1,лиметилФсо,чагшд1 н 3;7; W 15,2 ;О , ; ; С 4 1 г 1 S ; %г С 40,90; Н 3,81; 15,13; 5 24,36. Р и м 8 р 14,Смесь натриевой 3-- пе7;сксиметил--2 карбокси-8-ок;( ; 3-.Ц11ТИОЛ-2-ОК-4-ил) -ацетами Тиа - - заб1:цикло 4 , 4 , октена-2 ьь мл воды, 5f5 г I-{2 оксиэтил-5-:;4-;oKco-l f 2 г 3 f 4-тетразолина, 3 ,16 г аккарбоната натрия и 61 г тиоцианата атрия каг-резают 4,5 час при 60 С. Заем дают сглеси охладиться разбавляют 5С Г..Ш воды и подкисляют до рН 2 4 н. оляной гсислотсй,- После этого экстраируют 2 л этилацетата. Органические кстрагсты про;-..;от 200 мл воды, супат над сульфатом натрия и концентриуют в вакууме (20 г4М рт.ст) , Остаток астворяют в 100 см тетрагидрофурана полученный раствор прикапывают к 2 л имзопропилового эфира. Выпавший осаок отделяют фильтpoзaниe 5, Твердый родукт (12г)-растворяют в 100 см ацеока.г к aTCjvTy раствору добавляют 10 г вуо с1;си кремния и отгоняют в вакууме 20 рт ст,) ацетон. Полученный поошок загружают в колонку с 15 г дву-г киси кремния. Далее э.пюируют 500 см этилацетата и элюат концентрируют досуха 3 вакууме (20 мм .).Остаток {4,1 г) растворяют в 500 см тетрагндрофурана и этот раствор прикапывают к диизопропилового эфира Пол уч аю т 3,4 г 2 - к ар бок си - 3 - (2 -оксиэтил) 1,2 f3 f 4-т-етразол 5-ил -тио метил -8-ОКСО-7- 1 ,3 ДИтиол-2-оН 4 ™ил)-ацета№1 до -5 Тиа i-азабицикле--Т4,2.о;| ОКтена-2.| 1° - 72 + l ( с l димети/гформамид) , - Найдено # %; С И 3 , О 4| М 15,9В; О 17,41; S ,. Вычислено-г %sC37f20jH3,12 N 16,27; О 18, и 24,83. евой ооли 3- ацетоксяметил--2-карбокси™ -оксо-7- 1,- .дитиол -2-он 4-ил) -ацетамидо 5™тиа--1-аза6ицйкло 4 2 ,, OjoKxe на™2 и 51 мл воды прибавляют 60 i тио цианата натрия;2 24 г-бикарбоната натрая;, 4/75 г 1-фенил--5-тиоксо-1 «.2, 3f4 Тетразолина и нагревают 8 час при После охлаждения реакционную смеет-з разоавляют 250 мл воды подкйс™ ляют 1 н, соляной кислотой до рН 5-.5 и промывают 200 см этилацетата,Вод™ ЯУО фазу подкисляют до рН 1,5 добав-лйнне : 4 5U -соляной кислоты Б приеутйгвмн 100 см этилацетатвс После; де зса.йтирования ортанической фазы водпук экстрагир пот 4 раза 400 этилацатага Органические экстракты зоби рашг н промывают ТРИЖДЫ 0,1 н соля siOS ки-сшотой {с-бш.ий объем 300 см , затем дважды водой (/общий объем 300 ам), сушат над сульфатом натряя Ь 5рзба1:ь вают активированньим углем фп-пьгрйотf а затем конц-антр-груют в , вакууме. Остаток растворяют в 50 см тат-рагйдрофурана, после, чего э-тот pac iBop приливают к 1 л ДИИЭОПЕЮПИЛОEOitD эфира о Выпавший в осадок продус удаляют фнльтрованне л. Суиат в вакуум 0fl мм рт.ст), Получазот 5,4 г 2-ка бркен 8 ОНсй--7 , 3-дитиоЛ 2-оН 4-ил -ацетамнло1 3- (1-фенил 1,2,3,4 тетраэол-5 ил) -тисметил2 5 Тиа-1-азаби,цикло: 4,2,0 октека 2,. Г ь( 2° 17,4 + 10,7(с 1 ,диметилформамид)/ . , Найдено,ft; С 43,9 Н 3,3; Ы 13,9; О Х5,,8; & 23,8. Вычислено,% г С 43,79; Н 2,94; М 15,32; О .4,58; &23,57 .Пример 16,К раствору 1г нэлр евой соли 3-ацетоксиметил--2--ка.рбоксИ 8-оксо-7- (1 , 3-дитио.) --ац амкдо -5-тиа-1 --азабии.икло 4 , 2 ,0 окте в 20 мл воды прибавляют 26,6 г B-иодкаката натрия, 1,38 г бикарбонат р.атрия, 1,9 г 2 метил 5-тиоксо-1, 2, 3 4-тетраэолина и нагревгшт 5 час при 60 С, После охлаждения реакционную смесь разба.вляют 100 мл воды, подкис ляют 4 :.;с лйной кислотой до рН 5,8 ) промывают 50 см этилацетатаiВолную фр.зу подкисляют .по . рН 1,6 4 н. соля „г,.г,. ой кислотой в присутствии 200 см тилацетата. После декантирования оранической фазы водную экстрагируют важды этилацетатом (общий объем 00 см )оОрганические экстракты собиают, .промывают дважды 0,1 н. соляой кислотой (общий объем 140 см), затем дважды водой (общий объем 200 мл), сушат над сульфатом натрия, обрабатывают активированным углем, фильтруют и концентрируют в вакууме (20 мм рт.стЛо Остаток растворяют в 25 см тетрагидрофуранау после чего этот раствор прикапывают к 300 см диизопропилового эфира. Выпавший в осадок продукт отделяют фильтрованием и сушат в гзакууме (0,1 мм рт.ст.)} Получают: 5 , 1г /г-карбокси-З- (2-мeтил -l, 2еЗ, 4 тетразол-5-ил -тиометил2-8 оксо 7(1,3-ди Иол 2 он-4-ил) -ацетамидо 1 5-тиа 1-азабицикло Г4 ,2,01 -ок тена4. Ма« « 63,4 + 1,2( с {(«етилформалшд) , . Найдено,%г С 37,б Н 3,4 К|1б,5г О 16,4 а 25,9, Вычислено,%1 С 37,03 Н 2,90; Ц 17,27; О 16,44; S 26,3.6. П р и м е р 17.К З-ацетоксиметил--2 карбокси--8-оксо-7-|(1,3-дитиол-2-он 4 ил)-ацетамидо 5-тиа-1-азабицикло| 4,2,-0 октена-2 в 250 см буфер. ното раствора (рН 6,4) добавляют 5,5г бШсарбоната натрия и 3,63 г З-тиоксо 1,2у4-триазолина„ Смесь нагревают час :при , затем дают охладиться, добавляют к ней 1 г бикарбоната натрия и промывают 250 см этилацетата После этого водный раствор обрабатьтеаюактивированным углег и подсоляной кислотой д& рН S н.. кисляют в присутствии 200 см этиладетата,Далее отделяют органическую фазуу а водную экстрагируют 750 см этилацетата. Собранные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, обрабатывают активированным углем- и концентрируют досуха в вакууме (20 мм р.ст.).Остаток (5,5 г) растирают с 2 см ацетрнитрила. Твердый продукт отделяют фильтрованием и промывают 25 см ацетонитрила и 25 см диизопропилового эфира- Получают 2,9 г 2« гсарбокси 8 оксо 7-(1 ,3-дитиол-2-он- 4-ил) -ацетамид -3- f (1, 2, 4-триаэол-З-ил) -тиoмeтиJ 5--тиa Г-aзaбициклo 4 ,2,0 октена-2,т,пл, (с разл.) tbc3.-74,9 + 1,. (с 1,диметилформаН 2,8;N 14,4; Найдено,%: С 38,3; О 16,65; И 26,5. Н 2,78; Вычислево,%: С 38,21; М 14,83; О 16,96; & 27,20. Пример 18 5-аиетоксиметил 2-карбокси 8-оксо-7- (1, 3-д1 тиол-2-ОН-4--НЛ) -ацетамидоЗ -5 тиа-1 -азабицинло 4 ,2,0 октена 2 и 1,64 г бикарбоната натрия растворяют мл дистиллированной вод1)3-. Затем добавляют рс твор 2,76 г 4-гметил 2 Тиоксо-I , эолина в 75 мл дистиллированной ао.цм и 1рб4 г бикарбоната натрия 2s полученный раствор нагревают 6 час при . После охлаждаяия pacTS.; ггодкис ляют до рН 5,5 4 н Зчислотой а затем экстрагируют 100 см зт 1лаце. тата, который укаляют, Далее продолжают подкислить до рН 2 в присутслвйй 300 см зтилацетата После декантирования органической среды ЗОДНуга ЗКГ: рагируют зтклацетатсм (обищй объа;.: 200 ск) Оргакнческме экстра -тк -vp-мываш7 дБажды 200 см/ зодк; сульфатом МсГгИ:Я; обрабатывало г Г;:-: :;-; рованным yrjieMj фкльтрую-г ; к нц-ктри руют в вакууме (20. м;,; рлчсг,) Остаток ра;,;твору ют в 30 см Ь1етй;:ола -G-OKCO амиде i -ь-тна-i-aafiowiJ. Г4 ;:, о ioK-r на-.2, 72 1 i ,r: гормамид) , НайденОг%; с 41 - 4 :. Н 3;0 ; V 3-л ; о 5 30,0, Вычислено,; С 40,70; И 3.01:N Fk 3 О 15,95; И , Приме раствотп 3л5г 3 -4v;eT ™5-тиоксо-1 J 2 , 4-Тиадиазолина fi 2; 33 г CiiKap&OHaia натрия в 300 мл води зно-елт, 10 i нагрйазой соли 3 ацетскснкетил 2 -кар6окси-В-о с(.ю -7-|х 1,3-.дитиол-2 ок-4-кл) -aueTaMvf.uol S-Tua-J. лс }l,2,OjoKTKHa-2 г о/иоцггапг-а и скась нагревают при ЛDK мерно ч-ерез 2 час начинает по;з.15)Т:ьст осадок, н со вpeмeнs t аго увеличивается. После нагрез.5а;;ия Е еченке 5 час реакх нонную оклйл;-дают , фиггьтруЮТ; бзлый суспендир уют и подккслякт 4 н соляно кислотой до рН 1, Затем орханич8сг:ую фазу сушат сульфатом магнигл, фильтруто и отгоняют,Из остатка (5 5 г) получа ют суспензию в 50 см дисткллироэакной водлы и к суспензии добавляют 0,9i г б карбоната натрия о Полученный- раствор концентрирую досуха в вакууме (15 рачст,) и измельченный остаток nape ;amiis i:o-c с 25 дистиллированной воды при 80 с. Затем суспёнзию охлаждают до-,, фильтруют и твердоа белое вещество зь су1аивашт, Гюлучают 2. f I т натриевой соли 2- карбок ск-3-ПЗ-метил 1 J 2,4 тиадиазол-5 ил -тиометил -б-оксо- З-диткол-З-он-4 кл) -ацетамкдсч - 5-тиа 1-азабицк сло Г4.,2гО -октепа-2 д виде белого порошНайдено.%5 С 36,65. Н 2,5; а 4,2 9 30,5, Вычислено, S г ;. 36,63-, Н 2,Ь; У 10,68; fla 4,38: S 30,56 П р и м S р 2Cf-4;Sr (I , 2,3-тиадиаэол 4-ил) --тнокарбонокой кислоты вносят в рпстБс-р 2f83 г бикарбоната натрия ;:; LO мл Г5 ст;1ллкрованной вода. К полу4 i iOMy r iiCTscpy желтого цвета добавгтяют 12,6 г натриевой ооли 3-ацетокси;лет1гЛ-2-к рбокск-8--оксо-7-(1,3-днтиол ) -ацета5шдоГ|-5 тиа-1-аэабицглсло Гч .2л01сктена-2 и 54 г тиоциана г. -:;::;:-и;; fc нагревают 4,5 час при о С-Г 5 сЕгГчОсФере азота. Охлажденный оасткср уг бЗЕЛяют 350 мл воды и под- (i cjirjoT к, соляной кислотой до рН 2, Oiipa усс ::;л1 йся бо;;;гвый осадок отделя;ьт Ф; льтрозаниеМг промывают дважды LiO :/; воды, затем суспендируют в 100 мл коды и экстрагирутот 200 мл этилзглбчата, Дзе фазы фильтруют на супер теле, органическую фазу отделяют, лад сульфатом натрия и концентриБ вакууме (20 N-OV: рт „ст) „Остаток 100 мл этилового эфира и , Г олучагот 10 г твердого про.nyKTSj ксюрый хрОг.тЕтографкруют на 60 г ci-глнкагеля, пропуская этилацетат .п-; по 50 мп. :Через 16 час во второй :-1 третьей фт:- акциях образуется 1;ристал хгчясккй осадок, который фильтpyior и сушат.- Получ зат ЗД г 2™карбок-си -З-оксс-- / ,(1, 3 дитиол--2 ОН-4-ил) -ацетаг,:1:,г;о 3-Rl , 2 ., 3 тиадиаэол--4-ил) -каосок1:,т;тксметил -5 тиа -1™аэабицикло 1:..2,о: октена 2. 61,5 + 1,5 (с 1 , п:имет ;лоормамиц) н 2,55; if 10f60 п 57.7 , Выл и с.-: ей с :, 5 : (; .Н -J О -iS, 58; а 31; 03 П р и :,;. 3 р 21,к 22г 3-ацетоксиметил 2--:;ароскан -О-окоо-- Г( i , 3 дитиол-2 ОН -4 -йл) - а:::етамидо -5 -тиа-1 -аэ абицикло4 ,--i OJ окана-2 - г бикарбоната -.г-гр;-;я, 9,5 г тиоциаката натрия добавляют 50 ;л Е0)ды и 8,3 г пиридина. После перемецкв.ания получают сиропообразнята roMoreHHjK смесь,- к которой добавля;о-7 концентрированную фосфорную кислоту до рИ 6,5, Скесь нагревают 5 час при , Пооле охлаждения разбавляют 350 мл дистиллированной воды и промывают трг-иждь; хлороформом (общий объем ЗОС мл), Затем щаляют последние сле,:оы хлороформа 3 зсдной фазе в вакууме {/.С: мм pT CT,)f обрабатывают активироанкь : углем;- фильтруют на суиерцеле охла;-:;дают з бане со смесью воды и ЬДЕ-, Далее подкисляют 4 н. соляной кислотой до рН 2, поддерживая темпеатуру ни;ке 5С с После осаждения пеелшшиваьст в течение 1 час, продолая охлаждать в бане со смесью воды льда, затем промывают дважды декан™ ацкей с 1 л ледяной воды. Осадок отеляют ф; - льтронание.м и промывают триды ледяной водой (обилий объем 300 мл) . Из полученного влалоюго твердого ispoдукта приготавливают суспензию в l-0O мл воды и к ней приливают 100 мл 25%-ного раствора амберлита ЬлЗ з ме-тилизобутилкетоне .Смесь перемаш геают до полного растворения твердого продукта, затем д канти-руют н стд7еляют органическуго фазу. Водную фазу зкстрагирутот дважды (общий объем 150 мл} ) раствором амбарли.га Ь и метилиэобутилкетоне, затек J 00 мл этилацетата и, наконец,, трижцы фаонякопейным эфиром (общий ооъсгм 300 г-Ш; ; Воду отгоняют Е вакууме {20 рт.ст,. прп , Получают r,iacj;co6; 5r s-;;-- - П:к: лукт, который при рзстиран -;- в 150 :.: ацетона дает белай тверЦоиЗ про/ду;;. Последний отделяют фк; ьтроЕПГт-о/, 00раэоваБшеася эекесгво лром лелСл iptrxды ацетоном (обилий о5ь-э; } 150 мл) , а затем сутат Б вакууме (05 Получают 11,7 г 2--г:Ер5оксн-Яолсо7- tti f 3--ПКТИОЛ-2-0-:--4-;1Л; f-V3T- ,цс1 JiO ;, 2 j Uj ОКТСНа-.-:: : кристаллизацию эюгс; сс лл:-:.:-Л1Я проводят следузои.г-г.1 oбpйзo ,, д рзстзору 9 г-продукта 1з 1л) .«л метанола прикапывают 10 мл мета:;олг Пс:лч;;;-.-i рлтэор., кстсрый JiyTKaer о лосг ;:;..;-; )ЭвН±:О : оса ЦК 3 о CD 2 :- кристаллы отделяют ;;Л:.л2:,1ро:::-л:-л:.. -л:(общий оЗъал: 10 мл) . а затем: 50 ;,;:., его Посла суилсз s закуумз (05 :;,; Пл ст.; получают 5 т 2 карбо::хСН-В : :к;:: -7 с 1, З-дптксл-г-он-4--ил; - а:.;&га/.ллс;раэлЛ . -.ь И Р и мер 22, л5;Э::- л :г:;р;: и соли 3-ац8ТОКс;1 ет;:Л-2-:;а;-:5т:, - 7 --;;;;iv тиол-1,3.-он-2-ыл 4 )-аЦ7:-:: -;лл:с - -ri-a -В-оксо -1-аза5пТл:--слоГ4 . 2 ,. 0.; ол:: :i;i-;a- 4 в 61 мл воды, 6;7 г 1- {3- СКЛЛЛрО: ;Л ; -5-ТИОКСО-1 ,2 , 3 г 4-тйтразолнкг J 3.5 г бикарбоната натрия и 67,7 г т:,-;о1л-:анйта калия нагрезс.ют ,3 час прл 50С Темно-красный раствор раззг деуткО .Е 500 см 5 , раствора хлористого кзтри охлаждают и подкиоляют до рН 2 пр:1Л ;ванкем 4 н„ соляной кислоты ,Енлалл-ий в осадок продукт отделяют фи тьгроланием и взбалтываЕот с 500 мл; вол.ьл л;.--тем снова фильтруют и лромываю: BCiOj,;/ воды. После ; высушивания лолучают 10,6- г твердого веш.еоива, кстороз рас творяют в ацетоне, затем добавл ;о-. 20 г двуокиси кремния и удаляют з ва «ууме адеток . Полученный лорошс;-: за-гружают в колонку с 30 г л:яуо:,г;сл кремния и элгрируют с этилале;::: го.,:, Первые 90 см удаляют . Собранный злюат (в целом 1100 см) коьцен-гр)руют:д ва кууме (25 мм рт.ст.) прР 50с до объе ма 50 см, Кониектрирозанкый раствор разбавляют 250 см , 1золро- Ti - ( к си пропив;; ,3, 4-тетразол-5-Илд--тиометнл-б-оксо-- - Г(1,3 дитиол-2-ок-:-ил)--а:етвмилоТ-з-тио-Т-азабицйкло L ; 2 , О октеиа-2 . Го;1i 51. 7 i (с J. гДинетилформамид-) , Найленс ; ; г С 39,4; Н 3 ; 4 { 1э,2; О 17,1; 6 Бычислыгю, % ; С 3S.;48; Н 3 , 2 И 15 ,, 84 ; О 18 , 09 и 24 Л 7 , ,; ,-, , ,,, „ ;);/-,;„.-,- ...,.-,,.-,,-,,азба;:ляк)т, пр:,: энергично -; лЛо 500 см олкск изсг:ролклсм, П1;слу -:т ыладает э ослд-о;-; в виде товкотО Оелоо порог;;ка. Получают 11,2 г 2 -карбокср IHi--3- ijl-Окскметилзтил-5-тетраяолил)тиокпткл ;- 3-Oi-:oo--7- s (i , 3--дкткол-2-ол -кл)-а летамидо1 -Ь Т и1- 1-г абилкклоГ4 . л , О I октека -м - i 7 -- i ч (о : ;, лчметллооо.:о 1-И НаЛпрно,%г С 3 7 ,. 3 3 : 3-а5- 1 о 17,93:5 23,.S1,, Формула изобретения Способ получения производных цефа лоспорина общей формулы1 pfa tHttONH () (,Hg« о еоон где j- азидогруппа, пиридиниевая группа, (1f3,4-тиадиаэол-2-ил)-тисгруппа, которая может быть замещена алкилом, алкилокси-, алкилт:ио-р алки сульфонил-,амино-,ацетиламиногруппой (1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиогруппа , которая может быть замещена в положе нии 1 ядра алкилом, оксиалкялом, фенилом, оксифенилом или в положении 2 ядра алкилом или- окбиалкилом, (,4 -триаз6л-3-ил)-ТИО-, {4-метил-1-3-ти зол-2-ил)-тио-, (З-метил-1,2,4-тиади азол-5-ил)-тио-,1{1,2,3-тиадиазол-4-ил)-карбонилтиогруппа, при условии, что указанные ввше алкиль и алкильны части радикалов могут быть прямыми ил разветвленными .и содержат от 1 до 4 атомов углерода, или их солей, отличают с я тем, что цефалоспорин формулы I Ote,eos, ,) . подвергают взаимодействию с соответстг;ую11дим меркаптосоединепием или азядом натрия, или пиридином в водной среде в присутствии активатора, такого, как Яодит или тиог;ианат щелочного ме алла, с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли, .74 при R -(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тио, 1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиогруппа, пиридиниевая группа для соединений общей формулы (т) или их солей. 22,05.75 при Д - (1,3,4-тиадиазол-2 ил)-ткогруппа, которая может быть замещена С -С -алкилом, С }-С4-алки;токСИ-, С -С -алкиЛтио, С -С -алкилсульфонильной группой, амино- или ацетаминогруппа, {1,2,3 ,4-тетразол-5-йл) -тио-группа, которая может быть замещена в положении 1 ядра С -С -алкилом, С -С -оксиалкилом., фенилом, оксифенилом, в положении 5 ядра- алкилом, оксиалкилом, (1J2,4-триазол-З-ил)-тио-, (4-меТИЛ--1, 3 тиазол-2-ил) -тио, (3-метил-1, 2 f 4-тиадиазол-5-ил) -тио- , (Т. р 2 , 3-тиадиазол 4-ил)-карбонилтиогруппа для соединений общей формулы (Г) или их солей, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1.Патент Японии № 71 02,342,кл. 1 б Е, 19 71. 2,Патент Японии №, 71 02, 341,кл. 16 Е,1971. по пп -еи 119465, кл. 2р 4/01, U oUyoDJs
