Способ получения производных алканоламина или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07C93/06 

1

Предлагается способ получения пронзводных алканоламина общей формулы

ми, являются тртфторметилпроизаощше фениламинопропана общей формулы Соединения обшей формулы 1, их свойства и шособы их получения в литературе не опи.саны. Цель изобретения заключается в создании способа получения производных алканоламина общей формулы 1, обладающих значительной фармакологаческой активностью и низкой токсичностью. Предлагается способ получения производных алканолаглина общей формулы 1 « ) О Iг-- J ®«ен. гдеР, R2 и п имеют указанные значения, или их солей, заключающийся ,в том, что dt-H-. или d - этиловый эфир N - (1 - трифтормелШфенил2 - пропил) глицина форглулы I F Уен,-сн-ш-(1н -соо-«н,-йн/ ЧкгУj оJ |1 о йодаергают взаимодействию с я ллносш1ртом общей формулы И1 к-(сн, , гдеК,, Ra и n имеют указанные значения, d присутствии метила та натрия при 120-180° С используя 2 моль аминоспирта формулы III на 1 моя соединения формулы-, с выделением целевого пртдукгй в виде свободного соединешш или соли в виде рацемата шш оптического изомера. Процесс обычно проводят прк кготячении регентов в присутствии (етилата натрия и при отгогак образунзщегося этанола. После завершения процесса целевой продугст вьщеляют перегонкой в высоК1эм ,,вакууме. Целевые продукты получают с выходом Рацемические соединения и их оптические изомеры общей формуль 1, а также их физиологачески приемлемые кислые соли Обладают великолепными фармакологическими и терапевтическими свойства М частности они способны уменьшать аппетит и регулировать обмен жирами-и зтлеводами. Их ток(жчность является незначительной и среднелетальшя доза DLso oпpeдeлeннaя-нaмыщax, изменяется от 600 до 1600 мг/кг при перфоральном введенш соединения. Более того, правовращающие изомеры ооедине НИИ общей формулы 1 гораздо болЪе интересны, чем соответствующие рацематы. В таблице представлены для сравнения фармакологические характеристики производных алкаволакшш общей формулы 1 и характеристики двух эталонных соединений: хлоргкдрата (м трифторметил-фенил) 1 - (Д- ацешлоксиэтш1)амино) -2оропана (А) и фенфлюрамина (Б) соответственно формул CHj-CH-KH-fiaj-cHj-o-co-cHj , CHj-CH-KH-CHj-CHj в приводимых далее примерах все части являются весовыми, а температура плавления определею на нагревательном устройстве Кофлера. П р и м е р Г. dl - )3 - Диметиламиноэтил - N - {1-(3- трифторметилфенил) 2 - пропил) глицинат. В 3-литровую трехгорлую колбу, снабженную смесителем, погружаемым термометром, кольцевой колонкой высотой 20 Ьм с термометром, ниСХ.СШЯШИМ холодильником и П{жемником, вводят 1200 4idl - этил - N - 1 - (3 - трифторметилфенил)-2 - пропил глкцината, 740 М - диметиламиноэтанола и 8 чУметилата натрия. Реакционную смесь доводят до кипения и образовавшийся этанол уда.1я.ют дистилляцией. Нагревание продолжают до тех ,:, i-::t:a температура реакционной массы не доCi i,:. . окшература паров 124°С, на что требублся щ.. - :г.-:. атьйо 6 час. Дистилляцию затем продолжают вьюо,..б,. и 1170 чdl- - OTMeTJt-:iKffiK03Tiif- N - 1 - (3 - трифторметилфенил) - 2 - пропил) глицината, т.кип. 135150°С/0,5-0,8 мм рт.ст., выход 85%. К 332 ч, этого глицината, растворенного в 2 л ацетона . быстро добавляют 266 ч. концентрированной соляной кислоты ( 1,19), а затем 4 л ацетона. После охлаждения пояученньш осадок обезвоживают, промывают 2 л ацетона и сушат. Получают 294 ч. олугидратного дихлоргидрата dl - - диметиламиноэтил - N - 1 (3 - трйфторметил) - 2 - прогош глиданата, Т.Ш1. 216-217°С, Найдено,%: С 47ДО; 47,01; Н 6,51; 6,38; W6,95; 6,96; Ci 17,43; J7,34. Вь Числено,%:С47,41; Н6,21; N6,91; CI 17,49. Пример 2. В условиях примера 1-проводят в:йимодействие d - этил - N - 1 - (3 - трифторметилфенил) - 2 - пропил) глицината с - диметиламиноэтанолом, получают d - - диметиламиноэтилN - 1 - (3 - трифторметилфенил) - 2 - пропил глнцинат, т.кип. 131-133°С/0,4 мм рт.ст., выход 78%, + 7,90° (чистое основание, трубка 10 см). Дихлоргидрат получают по методике пртмера 1. Т.Ш1. 215-216°С (изаяропанол), а -4-6° (с 10. СНзСООН). Н 6,03; 6,11; Найдено,%: С 47,19; 47,23; N6,91; 7,18; Ct 17,43; 17,71. N6,91; Ci 17,49. Вычислено,%: С 47,42; Н 6,22; ПримерЗ.В условиях примера 1 проводят взаимодействие I - этил- N - 1- (3 -трифтормЬтилфенил) - 2 - пропил глицината с Р - диметиламинозтанолом Игполучают I - & диметиламиноэтнл -N (1 (3 - трифтОрметилфешш) - 2 - пропил , т.кип. 128-130°С/ 0.25 мм рт.ст., ,3° (чистое основание, труок 10 см;, выход 80,5%, Дихлоргадрат получают по методике примера i, Т.ГО1. 215-216° С,1а ,-6,5° (, CHjCOOH). С 47,16; 47,13; Н6,22; 6,04; N 7.06; 7,16; С1 17,52; 17,88. Вычислено,%: СЧ7,42; Н6,22; N6,91; С1 17,49. Пример 4. В условиях примера 1 проводят взаимодействие dl - этил- N - jtl (3 трифторметилфенил) 2 - пропил ) глиципаг)) о Р - диэтилами юэтанолом и получают dl - Р- диэтламиноэтил- N Ц (3 - трифторметилфенил) - 2 - пропил глицинат, т.юш. 142-144° С 0,1 мм рт.ст., Ъыход 74%. Дихлоргидрат получают по методике примера 1, Т.ПЛ. (изопропанол). Найдено,: С 49,78, 49,70; Н 6,81; 6,94; N 6,35; 6,34; О 16,32; 16,19. BimcjieHo,%: С49,89; Н6,74; N 6,46; С1 16,36. Пример 5.Ч В условиях примера 1 проводят взаимодействие d - этил - N - 1 - (3 - трифторметнлфеяил) 2 - пропил глицииапга ср - Ш1зтиламиноэтанолом и получают d - - дзэтиламиноэтил N 11 - (3 - трифторметилфешш) - 2 - пропил пшцинат, т.кип. 142-143°С/ 0,3 мм рт.ст., lalV ,9 (чистое основание, трубка 10 см), выход 71%. нные микроанализа дли дихлоргищ)ата. Найдено,%: С 49,92; 50,07; Н 6,92; 6,72; N 6,42; 6,44; С 16,35; 16,29. Вычисле Ю,%: С 49, 49,89; Н 6,14 N 6, Ct 16.-. П р и м е р 6. В условиях пртмера 1 проводят вжаьюдзйстаие I - э N - 1 - (3 - трифторъютилфенил) - 2 - пропил} пшцииата с |3 - даметилами;п зтаволом, шлучггет (- fl - дизтиламинозтил - N{1 - (3 - 11 фгорметилфенил) - 2 - пропил) глицинат, TJctaii 142-143°С /0,11 мм рт.ст., (al| 7,6° (чистое осиоваше, 10 ал), выход 66%. Данные микроанализа для дахлоргидрата. Найдеио,%: С 49,87; 49,89; Н 6,74; 6,80; N6,47i 6.41; С1 16,57; 16.53. Выодслено,%: С 49,89; Н 6,74; N6,46; С1 16,36. Пример7.В условиях примера I проводят взаимодействие dl - этил - N - 1 - (3 - тряфторметилфенил) - 2 - Пропил 1 глицината с 0 пиперидинозтанолом. Получают dl - - шшеридиноэтял-Ы 1 (3-трифторметилфенил) -2 - пропил 1 глицинат, т.кип. 154-156° С/ 0,15 мм р.ст., выход 68%. Полугидратный дихлоргидрат получают по методике примера 1, Т.Ш1. 152-154° С (ацетон). Данные микроанализа для хлоргидрата (высушенного). Найдеда,%: С 51,27; Н 6,51) N6,28; С1 15,91. Выадслено.%; С 51,24; Н 6,56; N 6,29; С4 15,92. Пример 8. В условиях примера 1 проводят взаимодействие dl - зтил - N - (i. (з - трнфторметилфенил) - 2 - протшл глицината c/S - диизопропиламинозтанолом. Получают dl - 0 - диизопрошшами1юзтил - N - 1 - (3 - трнфторметилфенил) - 2 -прхшил глицинат, т.пл. 194-197 ° С (возгонка), выход 58%. Данные микроаюяиза для дихлоргидрата. Найпего,%: С 52,28; 52,25; Н 7,31; 7,43; N6,03; 6,02; С1 15,41; 15,42. Вычислеш,%: С 52,06; Н 7,20; N 6,07; С 15,36. Пример 9. В условиях примера 1 проводят взаимодействие dt - зтил - N - 1 (3 - трифторметялфенил) 2 пропил 1 глици1вта с 7 диметиламинопропанолом. Получают dl 7 щшетиламинопрошш - N - 1 - (3 - трифторметилфенил) -2 пропил 1 ткидадат, т.пл. 206-208°С (воагонка), выход 73% мпсроашляж дня двхлоргядрата. Шйде,%; С 48. 4831; Н 6,71; 6,37; N6,57; 6,56; а 1,80; 16,87. Вычнслею,%: С 48,69; Н6,49; N6,68; С1 16,90.

600

5 6 7

1600

1200

3,75 12,5 7

1600 1000

Для орюнвгам

125 (I.P.)

А

Для cfMBHeнм

71 (I.P.)

Б

Доза препарата, выраженная в миллиграммах на 1 кг веса животного, приводяпоя fc ионнжегого на 50, с ар -enrra через 2 час после введения препарата в организм.

9 о fit Y ал )етения

Ошоооб оолучення прсмзводнмх алканоламина oChu формулы 1

I-- Л tf

«-(«Bjt -e-if-Mj-lCH-CH-fHf-/

«И,

где RI н R одивисовые или различные и каждый представляет собс влкил с 1-4.атомамн угяврощ с лвввйвой ялн разветвленной цепью или RI RS образуют с «томом азота, с которым от ооедншяы, пшерядавовый радикал;

п - пвлое всло 2 или Э,|

МЫ|1хсолей,отлнчающййсятем,чтод1-,1-11ли driKirtiBbdl )фяр N |1 трифторметилфенил -2- про(Ицг Т)П1Ц1от обшей формулы.ti

вН-11Н-СН,-ем-СН,-СН,

10

подвергают взаимодействию с аминоспиртом общей формулы Ml

,|„-вК ,

где Bi, Па и п именлг указанные значения, в Tl cyTCTBHM метш1ата ватртя |фя 12( 1 SOilC ишольэуя 2 моль амивоошрт форму|1Ы Ml на 1 моль соединения формулы М, с выделеннем целевого продукта в виде свободного сосдинегагя шш соли, в форме рацемата шш оптического изомера.

Источники информащш, 1финятые во внимание при жоаертязе:

2.Патент СССР N«237737, кл. С 07 С 91/06; С 07 С 89/02,12.02.69.