Способ получения производных 1,3-пропилендифосфоновых кислот Советский патент 1988 года по МПК C07F9/40 

f-(2}B(iJ}(

(o)fifCcH2v;

Изобретение касается фосфорорга нических веществ, в частности получения производных 1,3-пропилендифос- фоновой кислот (ПФ), которые могут быть использованы для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Цель - разработка доступного способа получения новых активных веществ указанного класса. Синтез ПФ ведут из 1,2,3-замещенного пропана, содержащего в CH,j-группе бром или 80, который обрабатьшают солью щелочного металла (К, Na, Li) с диор- ганофосфитсм (молярное соотношение 1:(2,5-4,8), температура процесса 65-110°С) или с триорганофосфитом (молярное соотношение 1:5-10, температура процесса 110-200 с). Процесс ведут в среде апротонного растворителя - гексана, гептана, бензола, толуола, диметоксиэтана, тетрагидро- фурана или диоксана или в смеси двух любых указанных растворителей. Соединения ПФ являются антагонистами кальция сердечных и гладких мышц, позволяют связывать нитрендипин с мозговыми оболочками (это не является характерный для подобных соединений), оказывают ингибирующее действие на сокращение трахеи (у крыс) при астме, а гипотоническое действие выше известных аналогов. Соединения ПФ имеют общую ф-глу () () (0)Р- CH -CHA-CH,-P(0)(OR)(OR ,), где R, и EJ- одинаковые или разные, С, алкил, С .-С.-алкенил, циклопентилме- тил, циклогексилметил; А выбран из следующей группы радикалов: ,.p(o)-lCH)ri-; w -(0) f (CHiltT Л( ; Q (CH2)j,- г -О /:5ч:(сн,))Н со ел Y

f;H3(CH2it,,(cH2)fo CHj-;

Гуй 2 ьО№Н2 -Г

СНг№2 й

CHaCCHjlnl -tCHjlC O .

/y

,,

СНз(.СН2)п

ilt-lCR lirOk CH V

T-F

CHHcH V

1

Изобретение относится к химии фос- форорганических соединений с G-P-свя- зью, а именно к способу получения новых производных 1,3-пропипендифосфо- новых кислот общей формулы

гХ

СН7.-Р ОХОЯ{)()

дpU

CHT ORiUOI V j

где RI и Rj; - одинаковые или различные ; С,-С j-апкил, С -С -алкенил, цик- лопентилметил, циклогексилметил;

А выбран из следующей гругаш радикалов:

Сь н,ь И: p2:(Q}m (СН2 V-;

О-((сНгЧ-;

ШзX...

(0)rfri-CH,-; Y|}-(OV(CH,)jf i CHy 1 N

(,h

т

где Ъ, m, n, k,t - целые числа; Ъ 3-16; m О или 1; n О - 8; k О - 4; t 1 - 4j X, Y, Z - одинаковые или разные: Н, F, Cl, Бг, CF CHF, CHj, ,j. CH,CH-CH,, M-CjH,, изо-С Нт, H-, изо- или трвт«ч: Н,, ОН, , , ОС -С4-алкил, SCHj, Ш,, N(C,-C -aлкил). 8 табл.

10

5

.CO);-(

/: снг1п-;

,.1I-CCH2 -; /-О/ СНгЪ- .

. .-н

b(0)rir(,)tx l:r QV GH 4-

Uo

О

Y, Z

0

;0 /СНг1п4cHiV-H

(0)T(CH 2)n - 0 i tЧсНг)гг(О)т№г)г

z к

)nl-,N-(CH2)rON-lCHiVOm -/

СН(СН2 ОН(СН2)

20

гЬ-Ош сНг)г

-

СНз(СН2)л

;-(CH24-i25

CH-(CHi)t,-;

Y

«)), vO«))й-(СНг)й-;

(JH,

jQ-CCrtfirC-CHa-; Y Шя

;%(cHiiu(Q)(CHjln-;

Соединения формулы (I) могут быть

применены в качестве терапевтических средств для лечения сердечцо-сосудис- тых заболеваний, таких как грудная жаба и гипертония.

Цель изобретения - разработка спо соба получения производных 1,3-пропи- лендифосфоновых кислот которые обладают терапевтическими свойствами.

Структуру соединений формулы (l) огфеделяют по данным элементного анализа, ИК-спектра, масс-спектра и спектра. Чистоту соединений определяют тонкослойной хроматографией на си-

5

0

5

0

35

40

45

...

ликагеле (при обычных условиях элюи- рования смесью CHClj - CHjOH в соотношении от 95 ; 5 до 80 : 20 (об./об.) и газожидкостной хроматографией на колонке, наполненной 3% Silar, длиной 150 см, внутренним диаметром 3 мм, при общих условиях хроматогра- фического анализа: 120 С (выдержка 2 мин), 4°/мин до 200 - (вьщер- жка 30 мин).

Все соединения формулы (l) пока- зьгоают линии поглощения ИК-спектра, относящиеся к фосфонатным функциональным группам: 1240 см (Р 0) и 1070 - 990 (Р - О - С).

ЯМР-спектр 2-замещенньк I,3-про: :и- лендифосфонатов (l) также дают характерную картину:

Н С--РОзК2

/ н

А-С-НС

П НЬ

Парные метиленовые протоны Н и Н являются диастереотопическими ядрами и образуют линии поглощения при двух различных химических смещениях: cf 2,3 - 2,0 и (/ 2,10 - 1,8. Ниж-. няя область поглощения представляет собой дублет дублета (д. х д. х д.) с тремя константами взаимодействия:

JH Н 7 Гц,

(парное

взаимодействие) 16Гци Ш -Р 19-20 Гц. В более высокой области поглощения аналогичный мультиплет (д. X д. X д.) дополнительно расщепляется взаимодействием дальнего предела со вторым - атомом фосфора. Протон метина Н абсорбируется как широкий мультиплет по соседству с сГ 2,5.

Пример 1. Тетразтил-2-бензил-1. ,3-пропилендифосфонат

,СН2.-Р(0)(ОС2Н5)2

i

СН,-Р(ОЧОСг,Н5)2

Раствор диэтилбензилмалоната (106 г, 0,43 моль) в 300 мл сухого дизтилового зфира вводят в атмосфере азота в -суспензию 24,5 г (0,65 моль) гидрида литийалюминия (LiAlHj в 220 МП сухого -зфира так, чтобы поддерживалось слабое кипение со отеканием флегмы. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение еще 2 ч после прекращения ввода реагента. Избыток LiAlH разрушают, последовательно вводя 50 мл этилацетата, 50 мл воды и 600 мл 15%-ной серной кислоты. Эфирную фазу экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия и высушивают на сульфатом магния. После выпаривания растворителя получают белое твердое вещество и очищают его перекристапли зацией в простом эфире.

Получают 45,8.г (0,28 моль) 2-бен зил-1,3-пропандиола (выход 64%), т.пл. 65-67 С.

ИК-спектр (КВг), см : 3300 (ОН), 1450 (ОН); 1030 (С-О).

В раствор, содержащий 114 г (0,6 моль) п-толуолсульфонилхлорида (хлористого тозила) в 200 мл сухого пиридина, охлажденньй до , вводят раствор 45 г (0,27 моль) 2 бензил- -1,3-пропандиола в 40 мл сухого пиридина. Смесь перемешивают при в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакци- онную смесь охлаждают до -25 С в течение 2 ч. и затем вливают 500 мл ледяной воды. Отделяют белое твердое вещество, извлекают его фильтрацией и очищают путем перекриста ллизации в ацетоне.

Получают 104 г (0,22 моль) дито- зилата 2-бензил-1,3-пропандиола (выход 80%), т.пл. 88-90°С.

ИК-спектр (КВг), 1360; 1170 (-S0.5-).

Затем 3,5 М раствор натрийдиэтил- фосфита приготавливают следующим образом.

9,0 г 80%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (0,30 моль) суспензируют в 15 мл тетрагидрофура- на. После перемешивания в течение 5 мин осаждается твердый продукт. Поверхностный слой удаляют пипеткой, Затем гидрид натрия снова суспензируют в 30 мл сухого тетрагидрофурана и вводят по каплям 45 г (0,33 моль) диэтилфосфита. Наблюдается интенсивное выделение водорода, сопровождае- мое прогрессирующим потреблением гидрида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре еще в теQ5

0

5 о

5

0

5

чение 1 ч и затем разбавляют до общего объема тетрагидрофураном (85мл

Получают совершенно прозрачный раствор, который содержит примерно 3,5 моль/л натрийдиэтилфосфита.

В раствор натрийдиэтилфосфита вводят по каплям раствор 33 г (О,О7 моль) дитозилата 2-беизил-1,3-прЬпандиала, растворенного в 85 мл 1,4-дирксана. Вскоре после нагревания реакционной, смеси до температуры обратного флег- мообразования (примерно ) отделяется массивный белый осадок. После нагревания с обратным холодильником в течение 4 ч реакционную смесь выпаривают в вакууме и распределяют между 50 МП воды и 300 мл хлороформа, Хлороформную фазу высушивают над MgS04 и выпаривают. В результате получают бледно-желтое масло. Летучие вещества удаляют, нагревая сырую смесь до 150 ° С в вакууме 0,05 мм рт.ст. Остаточный продукт затем очищат- Т молекулярной перегородкой в аппаратуре с круглодонной колбой и трубкой.

Получают 21 г (52 ммоль) тетра- и этил-2-6eH3HJr l,3-пропилендифосфона- та в виде бесцветного масла (выход 74%), т.пл, 153-1554 0,05ммрт.ст.

Вычислено, %: С 53,20; Н 7,94; Р 15,24.

C,gHjiO Pa

Найдено, %: С 53,49; Н 8,18; Р 15,00.

ИК-спектр (жидкая пленка), см 3050 (ароматический С-Н); 2990 (алифатический С-Н); 1240 (Р 0); 1170 (P-O-C Hj); 1030 (Р-О-С); 790 (ароматический С-Н).

ЯМР-спектр (CDClj), f : 7,30 - 7,15 (м., 5Н, ароматический Н); 4,15- 3,95 (м., 8Н, P-OCHjCHg); 2,90 (д., J 7 Гц, 2Н, Ph-CHa); 2,58,- 2,40 (м., 1Н, Ph-CH,-CH); 2,04 д. х X д. к д., J 7; 16 и 19 Гц, 2Н, диастереотопический -С(Н°)(н ) - POjEt); 1,83 (тонко расщепленный д, X д. X д., 2Н, диастереотопичес- кий Н S -C(H )() t); 1,28 и 1,30 (два т., J 7 Гц, I2H, Р-0-СН,-СНз), .

Данное соединение может быть получено также путем химического взаимодействия 2-6eH3Hjr-1,3-дибромпропа- на с триэтилфосфитом. .

Трибромид фосфора (13,0 г,48 ммоль) вводят в 2-бензил-1,3-пропаидиол

(0,8 г, 48 ммоль), охлажденный до , Реакционную смесь перемешивают в течение пяти дней при комнатной температуре. Эту вязкую массу нагревают при 100 С в течение 2 ч и вливают в ледяную воду.

После экстракции простым эфиром и вакуумной отгонки получают 7,8 г 2-бензш1-1,3-дйбромщ)опана (выход 56%), т.пл. 79-83 С (0,05 мм рт.ст.).

Масс-спектр, м/е: 294 (М + 4); 292 (М + 2Y , 290 (М) .

Смесь 5 г (17 ммоль) указанного дибромида и 17 г (00 ммоль) триэтил фосфита нагревают с обратным холодильником при в течение 20 ч. После удаления избыточного количества триэтилфосфита с последующей отгонкой в аппаратуре с круглодонной колбой и трубкой получают 4,8 г (выход 70%) тетраэтил-2-бензи1г-1,3-про- шшёндифосфоната. Это соединение и материал, полученный путем химического взаимодействия дитозилата 2-бен- зил-1,3-пропандиола с натрийдиэтил- фосфитом имеют идентичные ИК- и ЯНР- спектры.

Пример 2. Тетраэтшг-2-1фе нил-1,3-пропилендифосфонат

XH2-P(0)(OC2H5l2 ХН2-Р(0)(ОС2Н5 2

2 фенил 1,3 дибромпролан получают путем химического взаимодействия 2 - еншг-1,3 -пропандиола с трибромидом фосфора.

В раствор натрийдиэтилфосфита, полученный путем химического взаимодействия 9,42 г (68 ммоль) диэтил- фосфита с 1,84 г (61 ммоль) 80%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле в 17 мл тетрагидрофурана, вводят раствор 4 г (14,4 ммоль) 2- -фенил-1,3-дибром|1ропана в 17 мл ди- оксана. При нагревании реакционной смеси при в течение 2 ч вьщеля- ется бромистый натрий. Органические растворители вьтариваются и остаточный продукт выпаривания распределяется между простым эфиром и водой. Летучие вещества удаляют путем нагревания органических экстрактов до при давлении 0,05 мм рт.ст. Анализ методом газожидкостной хрома- тографии показьшает, что высококипя- щий остаточный продукт представляет

5 5

0

0

0

5

5

5

0

собой смесь двух продуктов (условия газожидкостной хроматографии: 3% Silar-2100, колонка длиной 150 мл, , внутренним диаметром 3 мм, температурный режим: 120°С (выдержка 2 мин), до 200°С (выдержка 30 мин).

Два соединения разделяют методом хроматографии в колонке с силикаге- лем с использованием хлороформа в качестве элюента.

Первое соединение (1,0 г, выход 18%), которое элюируется из колонки, методами ИК и ЯМР спектроскопии определяют как тетраэтил-1-метил-1-фенил- 1 ,2-этилендифосфонат формулы

СНг

-С-СН2-Р(0)(ОС2Н5 )2 Р(0)(ОС2Н5 )2

ИК-спектр (жидкая пленка), см : 3060 (ароматический С-Н); 2980 (алифатический С-Н); 1240 (Р 0); 1165 (P-0-Et (Et-этил); 1040 (Р-О-С); 790 - 690 (ароматический С-Н).

ЯМР-спектр (CDC1 ,), Г : 7,55-7,2 (м., 5Н, ароматический Н); 4,0j 3,85; 3,70 и 3,50 (четыре раздельных м., 8Н Р-О-СН,-СНз); 2,93 (т. д., J 8;17 и 25 Гц, 1Н, диастереотопичес- кий -C(H )()-PO,Et,); 2,36 (тонко расщепленный т. д., 1 Н, ди- астереотопический Н : С-(Н°)(н )- POjEt.; 1,85 (д., J 18 Гц, 6Н, ответвленная СНо,-группа); 1,25; 1,10; 1,0 и 0,94 (четыре раздельных т., J 7 Гц, 12Н, ).

Второй продукт (1,3 г, выход 24%) аналогично первому методами ИК и . ЯМР спектроскопии определяют как целевое соединение - тетраэтил-2-фенил- - 1,3-гфопилендифосфонат.

ИК-спектр (жидкая пленка), 3050 (ароматический С-Н); 2980 (алифатический С-Н); 1240 (р- 0); 1165 (P-0-Et); 1030 (Р-О-С); 780 - 690 (ароматический С-Н).

ЯМР-спектр (CDC1 ), J : 7,30 - 7,16 м., 5Н, ароматический Н ; 3,95- 3,76 (м., 8Н, P-G-CH 1,-СН г); 3,52 - 3,38 (м., 1Н, Ph-CH); 2,43-2,30 (д. .X д. X д., J 6; 16 и 19 Гц, 2Н, диастереотопический Н° :-С(н) (Н)- ,);. 2,18-2,05 (д. х д. х д., J 9; .16 и 22 Гц, 2Н, диастереотопический (Н° )(Н)-РО,Е-г); 1,15

и 1,16 (два т., J 7 Гц, 2Н, - P-O-CHj-CHj).

Пример 3. Тетраизопропил- 2-бензил 1,3-пропилендифосфонат

//-сн -сн

СИ2-Р(0)(0-СзН7-изО)2 -I

СН2-Р(0)(0-СзН7- изо) 2

Указанное соединение получают путем химического взаимодействия раствора 10,6 г (22 ммоль) дито.зилата 2 бензил 1,3-пропандиола в 25 мл ди- океана с 25 мл 3,5 М раствора нат- рийдиизопропилфосфита в тетрагидрофу ране. После такой обработки реакционной смеси осуществляется перегонка в аппарате с круглодонной колбой и трубкой. В результате получают 5,5 г (выход 54%) тетраизопропил--2-бензил -1,3-пропилендифосфоната в виде бесцветного масла.

Указанное соединение получают также путем нагревания при в течение 6 ч смеси 1,8 г (6 ммоль) 2- -бензил-1,3-дибромпропана и 14,2 г (60 ммоль) триизопропштфосфита.

После отгонки получают 1,9 г(70%) чистого тетраизопропил-2-бензил-1,3- -пропилендифосфоната, т.кип. 160 - ,03 мм рт.ст.).

ИК-спектр (жидкая пленка), 3040 (ароматический С-Н); 2980 - 2940 (алифатический С-Н); 1390 - 1380 (группа изопропила); 1240 (Р 0)j 990 Р-О-С).

ЯМР-спектр (CDClj), с : 7,3-7,15 (м., 5Н, ароматический Н); 4,65 (тонко расщепленный семиплет, J 7 Гц, 4Н, POi(CHMe j),); 2,90 (д., J 7 Гц, 2Н, Ph-CH,-CH); 2,55-2,40 (м., 1Н, Ph-CH7-CH); 2,0 (д. х д. х X д., J 7; 16 и 19 Гц, 2Н, диасте- реотопический Н (С(Н ) (Н )-РО Рг ,) 1,75 (тонко расщепленный д. х д. х д диастереотопический Н :С(Н°)(Н ) - POjiPr); 1,25-1,35 (несколько наложенных д., J 7 Гц. 24Н,,РОз(СН - (CHj),),).

Пример 4. Тетрабутил 2-бен ЗИЛ-I,3-пропилендифосфонат

,CH2-PCO)(0-H-CiiH9)2 55

Ш2-Р(0)(0-Н-С%Н9)2

0

5

5

0

5

Приготавливают 2 М раствор натрий- дибутилфосфита в тетрагидрофуране аналогично примеру 2.

Раствор 15 г (32 ммоль) дитозила- та 2--беизил-1,3 пропандиола в 40 мл диоксана вводят в 40 мл 2 М раствора натрийдибутилфосфита в тетрагид1 офу- ране. При нагревании смеси до вьоделяется массивный осадок натрий . тозилата. Данную температуру поддер живают в течение 15 ч, после чего реакционную смесь выпаривают в вакууме. Остаточный продукт выпаривания рас пределяется меяаду хлороформом и водой. Органическую фазу выпаривают. Остаточный продукт выпариваршя очищают путем отгонки в аппарате с круглодонной колбой и трубкой.

Получают тетрабутил-2-бензил-1,3- пpoпилeндифocфoнaт в виде бесцветного масла (10,0 г, выход 60%).

Это соединение получают и при химическом взаимодействии 8,8 г (30 ммоль) 2-бензидг- ,3-дибромпропана с 50 мл раствора толуола, содержащего 120 ммоль натрийдибутилфосфита. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5ч,

Получают тетрабутил 2--бензил-1,3- -пропилендифосфонат (выход 55%), т.кип. 175-180 С (0,05 мм рт.ст.),

ИК-спектр (жидкая пленка), см : 3040 (ароматический С-Н); 2960 - 2940 (алифатический С-); 1600-1500 (ароматический С-С); 1240 (Р 0); 1070- 1020 - 980 (Р-О-С).

ЯМР-спектр (СБС1э), f 7,3-7,15 (м., 5Н, ароматический Н); 4,06 - 3,94 (м., 8Н, Р-0-СН,;-СН,СНз); 2,90 (д., J 7 Гц, 2Н, Ph-CH,-CH); 2,55- 2,4 (мультиплет, 1Н, Fh-CH -CH);.2,02 (д. X д. X д., J Гц, 2Н диастереотопический Н :С(Н° )(Н ) - POjBu j (Bu-бутил); 1,85 (искаженный д. X д. X д., 2Н, диастереотопический (н)()-РОзВи2); 1,42 (м., 8Н, Р-0-СНг-СН,;-СН5-СНз); 0,90 (т., J 7 Гц, 12Н, Р-О-СН -СН .;-СН ,,-СН э).

Пример 5. Тетрабутил-2-(3- -фенилпропил) -1,3-пропилендифосф.онат

/CH2-P(0)((-H-CitH9)2

О-(СН2)з-СН

СН2-Р(0)(.0-Н-С Н9)2

Дизтилмалонат (211 г, 1,32 моль) вводят в раствор 30,3 г (1,32 моль)

1113

натрия в 1500 мл безводного этанола. Затем вводят в данный раствор нилпропилбромид (249 г, 1,25 моль). Полученную смесь выдерживают при с одновременным перемешиванием в течение 15 ч. Этаноп частично удаляют в вакууме и остаточный продукт распределяют между водой и дихлорме- таном. Высушенную органическую фазу выпаривают.

Получают 282 г диэтил 3 фенилпро- пилмалоната (выход 80%), т.кип. 110- (0,05 мм рт.ст.).

ИК спектр (пленка), 1750 и 1730 (); 1300-1150 (С-О).

Указанное соединение (170 г, 0,61 моль) вводят по каплям в суспензию 25,8 г (0,68 моль) LiAlH в 650 м

простого эфира. Реакционную смесь на-20 фатический С-Ч1); 1600 - 1500 (арогревают с обратным холодильником в течение 15 ч. Избыток LiAlH, разлагают, последовательно вводя 50 мл этилацетата, 40 мл воды и 850 мл 15%-

матический С-С); 1240 (Р 0); 1070- 1040 (Р-О-С).

ЯМР-спектр (CDCl,), : 7,3-7,15 (м., 5Н, ароматический Н); 4,05 иой серной-КИСЛ01Ы. Эфирную фазу вы- 25 3,95 (м., 8Н, Р:Ч)-СН г-СН г-СН г-СН i);

паривают досуха, остаточный продукт выпаривания перекристаллизовьюают из смеси диэтиловый эфир - петролейный эфир.

2,60 (т., J 7 Гц, 2Н, Ph-CH -CH -CH,-); 2,34-2,17 (м., ГН, Ph-(CH7)3-СН-); 2,03 (д. X. д. X д., J 7; 16 и 19 Гц, 2Н, диастереотопический Н

Получают 58 г (49%) 2-(3-фенилпро ЗО С(Н)(Н )-РО,Ви ,); 1,84 (искаженный

X д..

пил)-,3-пропандиола, т.пл. 35-37°С. д. х д

40

ИК-спектр (КВг), см 1030 (С-О).

Раствор указанного двухатомного спирта (57,5 г, 0,296 моль) в 50 мл сухого пиридина вводят при в раствор 135 мл (0,71 моль) хлористого тозила, растворенного в 250 мл сухого пиридина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в , течение ночи и вливают в 500 мл ледяной воды. Отделенную вязкую массу пе- рекристаллизовывают из смеси ацетон - петролейный эфир.

Получают 96 г (выход 65%) дитози- д5 лата 2-СЗ-фенилпроцил )-1,3-пропандиола, т.пл. 54-56°С.

ИК-спектр (КБг), см : 1360 и 1170 (-SOrt-).

Приготавливают раствор натрийди- бутилфосфита, вводя 60 г (0,31 моль) дибутилфосфита в суспензию 9,0 г (0,30 моль) 80%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле в 100 мл тетрагидрофурана. В этот ре-

2Н, диастереотопичес-

3300 (ОН); кий (H° )()-POiBuJ; 1,70-1,58 (м., 12Н, (Ph-CH -CH J , F-O-CH -CHj- CH ,); 1,40 (шестиплет, J 7 Гц, 8Н,

35 P-o-CH,i-CHj,-CH,i-CH3); 0,92 (т., J

7 Гц, 12Н, Р-О-СН г-СН -СН ,,-СН з).

П Р и м е Р 6. Тетрабутил-2-(3- -циклогексилпропил)- ,3-пропиленди ;- фосфонат

/Ш2-Р(оХО-н-с

г--7-(СН2)з-СН

/-- CH2-P(0)(0-H-C4H9h

50

3-Циклогексилпрошшхлорид (70 г, 0,44 моль) подвергают взаимодействию с раствором 0,64 моль натрийдиэтил- малоната в этаноле (270 мл) при 60 с в течение 15 ч.

Получают диэтил-3-циклогексилпро- пилмалонат в количестве 62 г (50%).

ИК- спектр (пленка), см : 1730 (), 1300-1100 (С-О).

Указанное соединение (20 г, 70 ммоль) подвергают взаимодействию

агент вводят раствор 51 г (0,10 моль) , с суспензией LiAlH (3,5 г, 92 ммоль дитозилата 2-(3-фенилпропил)-1,Э-про- в 80 мл .сухого тетрагидрофурана при пандйола в 100 мл диоксана. После нагревания при 80°С в течение 15 ч

нагревании с обратным холодильником в течение 4ч. Реакционную смесь ча-

1

12

реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаточный продукт распределяют, между дихлорметаном и водой. Высушенную органическую фазу выпаривают и маслянистый остаток очищают.путем отгонки в аппарате с круглодон- ной колбой и трубкой.

Получают 39 г (выход 70%) тетра- б у тил-2-( 3-фенилпропил) -1,3-пр ошшен дифосфоната, т.кип. 185-190 С (0,05 мм рт.ст.).

Вычислено, %: С 61,54} Н 9,52; Р 11,38.

C gHsjOjP,

Найдено, %: С 61,26; Н 9,72; Р 11,54.

ИК-спектр (жидкая пленка), см : 3040 (ароматический С-Н); 2970 (алиматический С-С); 1240 (Р 0); 1070- 1040 (Р-О-С).

ЯМР-спектр (CDCl,), : 7,3-7,15 (м., 5Н, ароматический Н); 4,05 3,95 (м., 8Н, Р:Ч)-СН г-СН г-СН г-СН i);

2,60 (т., J 7 Гц, 2Н, Ph-CH -CH -CH,-); 2,34-2,17 (м., ГН, Ph-(CH7)3-СН-); 2,03 (д. X. д. X д., J 7; 16 и 19 Гц, 2Н, диастереотопический Н

С(Н)(Н )-РО,Ви ,); 1,84 (искаженный

,); 1,84 (искаженный

2Н, диастереотопичес-

)-POiBuJ; 1,70-1,58 J , F-O-CH -CHj- стиплет, J 7 Гц, 8Н,

3-Циклогексилпрошшхлорид (70 г, 0,44 моль) подвергают взаимодействию с раствором 0,64 моль натрийдиэтил- малоната в этаноле (270 мл) при 60 с в течение 15 ч.

Получают диэтил-3-циклогексилпро- пилмалонат в количестве 62 г (50%).

ИК- спектр (пленка), см : 1730 (), 1300-1100 (С-О).

Указанное соединение (20 г, 70 ммоль) подвергают взаимодействию

с суспензией LiAlH (3,5 г, 92 ммоль в 80 мл .сухого тетрагидрофурана при

с суспензией LiAlH (3,5 г, 92 ммоль в 80 мл .сухого тетрагидрофурана при

нагревании с обратным холодильником в течение 4ч. Реакционную смесь ча-

стично выпаривают и остаток разбавляют 150 мл простого эфира. Избыток LiAlH разлагают посредством 6 мл воды и 100 мл HjSO.

После выпаривания досуха получают 9 г (49%) 2(3-циклогексилпропил)- -1,3 пропандиола, т.пл, 47-48 С.

ИК спектр (КВг), 3250 (ОН); 1030 (С-0).

Указанный двухатомный спирт (8 г, 40 ммоль) подвергают взаимодействию с хлористым тозилом 19,1 г, 100 ммоль в пиридине (40 мл).

Получают 18,8 г (выход 92%) дито- зилата 2--( 3-циклогексилпропил ) -1,3- -пропандиола, т.пл. 68-70°С.

ИК спектр (КВг), см 1350 и 1170 (-80,-).

Раствор 8 г (15i,7 ммоль) указанно- го дитозилата в смеси 20 мл тетрагид- рофурана и 80 мл диоксана подвергают взаимодействию при 75°С с раствором 63 ммоль натрийдибутилфосфита в 60.мл тетрагидрофур на. После такой обра- ботки, осуществляют вакуумную отгонку.

Получают 6,0 г (выход 69%) тетра- бутил-2-(3-циклогексилпропил)-,3- -пропилендифосфоната, т.кип. 190 - 195°С (0,05 мм рт.ст.).

ИК-спектр (КБг), 2960 (алифатический С-Н); 1240 (Р 0); 1040- 980 (Р-О-С).

ЯМР-спектр (CDClj), / : 4,1-3,96 (м. , 8Н, P-O-CH,-CH,-CH,-CH,); 2,33- 2,14 (м., 1Н, С Н„ЧСН)з-СН-); 2,03 (д. X д. X д., J Гц, 2Н диастереотопический Н :С(н)(Н ) - FOjBu,); 1,84 (искаженный д. х д. х X д., 1Н, диастереотопический С(Н )(Н °) - РОзВи); 1,74 - 1,60 (м., 12И): ,-CH,-(CHj)+P-0-CH2- ); 1,6-1,52 (кв., 2Н, С Н„-СН);, 1,40 (шестиплет, J 7 Гц, 8Н, Р-О-СН -СН -СН -СНз); 1,35-1,10 (широкий м., 11Н, 0,92 (т., J 7 Гц, 12Н, Р-О-СНг СН,,).

Пример 7. Тетрабутшг-2-( 2- феноксиэтил)-,3-пропилендифосфонат

СН2-Р(0)(0-Н-С Н9)2 fyO-lCHnlo-CH СН2-Р(0)(0-Н-С4Н9)2

2-Феноксиэтилбромид (84 г, 0,42 моль) подвергают взаимодействию

с раствором 0,42 моль натрийдиэтил- малоната в 400 мл этанола.

Получают 85 г (выход 72%) диэтил- -2-1феноксиэтш1малоната, т.кип. 130- (0,05 мм рт.ст.).

ИК-спектр (пленка), 1730 (); 1300-1150 (С-0).

Указанное соединение (70 г, 0,25 моль) восстанавливают суспензией 10,92 г (0,28 моль) LiAlH+ в 420 мл сухого простого эфира.

Получают 44 г (выход 62%) 2-(2- - еноксиэтил) -1, Зпропандио л а, т:. пл. 71-72 С.

ИК-спектр (КВг), см 3300 (ОН); 1030 (С-0).

Указанный двухатомный спирт (30 г 0,15 моль) подвергают взаимодействию с 80 г (0,46 моль) хлористого този- ла в 180 мл сухого пиридина.

Получают 62 г (выход 82%) дитози- лата 2-( 2-феноксиэтил) -1,3-пропанди- ола, т.пл. S9-70 C.

ИК-спектр (КВг), см % 1370 и 1170

C-sOj-).

в раствор 190 ммоль натрийдибутилфосфита в 100 мл тетрагидрофураиа вводят раствор дитозилата (20 г, 40 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (50 мл) с диоксаном (150 мол). Полученную смесь нагревают при в течение ночи. После такой обработки осуществляют отгонку в аппарате с круглодонной колбой и трубкой.

Получают 12 г (выход 55%) тетра- бутил 2-(2-феноксиэтил)-1,3-пропш1ен дифосфоната.

Такой же выход получают тогда, когда реакцию фосфонирования осзтце- ствляют в диметоксиэтане.

Приготавливают раствор 160 ммоль натрийдибутилфосфита в 80 мл диметок сиэтана путем химического взаимодействия 35,2 г (180 ммоль) дибутилфос фита с 4,8 г (170 ммоль) 80%-ного гидрида натрия. В этот раствор вводя раствор 20 г (39,6 ммоль) дитозилата 2-(2-феноксиэтил)-1,3-пропандиола в 70 мл диметоксиэтана. Полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи.

После такой обработки получают 17,4 г (выход 60%) тетрабутил-2-(фе- нокснэтил)-1,3-пропилендифосфоната, т.кип. 205-210 -С (0,05 мм рт.ст.).

ИК-спектр (жидкая пленка ), .см 2970 (алифатический С-Н); 1600 аро-

магический С-Н); 1240 (Р 0); 107О- 980 (Р-О-С).

ЯМР спектр (СБС1з), f : 7,3-7,24 и 6,95-6,85 (м., 5Н, ароматический Н); 4j,p9-3,95 (м., 8Н, P-O-CH -CHj-CHj-CHj +PhO-CHi),2,62-2,44 (м., 1Н, PhO - (СН,)-СН-); 2,20-2,06 (м., 4Н, ди- , астереотопический Н:С(Н)(Н) + +PhO-CH,-CH,); « 2,0 (искаженный о дублет дублета дублета, 2Н диасте- . реотопический (н ){н )-РОзВи,; 1,63 квинтет, 8Н, Р-О-СН -СН ,-СН CHj); 1,40 (шестиплет, J 7 Гц, 8Н, Р-О-СН -CHj-CHj-CHj); 0,92 (т., J is 7 Гц, 12Н, Р-О-СН ,-СНз).

Пример 8. Тетраэтил-2-(1-. -нафтилметил)-, 3-пропилендифосфонат

СН -СН2-Р(0)СОС2Н5Ъ

Диэтилмалонат (91 г, 0,57 моль) вводят в раствор этилата натрия, полученный путем растворения 13,1 г (0,57 моль) металлического натрия в 460 мл безводного этанола. Полученную смесь перемешивают при 50 С в те- чение 1 ч, затем в нее по каплям вводят раствор 100 г (0,57 моль) 1-хлорметилнафталина в 50 мл этанола. Вскоре выделяется белый осадок хлористого натрия. Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение ночи. Этаноль- ный раствор смеси выпаривают в вакууме и остаточный продукт распределяют между диэтиловым эфиром и водой. Высушенный эфирный раствор выпаривают. Оставшееся вязкое масло медленно от- верждается.

После перекристаллизации из ди- этилового эфира получают 120 г (0,4 моль) диэтил-(1-нафтил)-метшг- малоната (выход 70%), т.пл. 27-28 С.

ИК-спектр (КВг), см 1750 и 1730 (); 1280 - 1150 (С-О).

В суспензию 19,8 г (0,52 моль) гидрида литийалюминия в 500 мл сухого диэтилового эфира вводят раствор 120 г (0,4 моль) диэтил-2-(1-нафтил) метилмалоната в 80 мл диэтилового эфира и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч. Избыток LiAlH разлагают в ре- зультате последовательного ввода 70 мл воды и 110 мл 15%-ной Н 0 4. Отделенную эфирную фазу промывают

о s

0

5 д .

.,

0

насьщенным раствором бикарбоната натрия и высушивают над MgSOv. После выпаривания простого эфира остаточный твердый продукт.перекристаллизовыва- ют из смеси диэтиловый эфир - петро- лейный эфир в соотношении 95:5.

Получают 35 г (0,16 моль) белых кристаллов 2-(1-нафтилметил)-1,3-про- пандиола (выход 40%), т.пп. 78-81 С.

ИК-спектр (КВг), см : 3250 (ОН); 1040 (С-О); 790 (нафтил С-Н).

Раствор 30 г (0,14 моль) 2-(1-нафтилметил)- ,3-пропандиола в 50 мл пиридина вводят при в раствор 78 г (0,41 моль) хлористого тозила, растворенного в 110 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч и затем вливают в 500 мл ледяной воды. Выделяется вязкая полутвердая масса. Эту массу растворяют в 50 мл холодного диэтилового эфира и в результате получают белое твердое вещество.

После перекристаллизации из смеси ацетона с петролейным эфиром получают 46 г (выход 62%) дитозилата 2-(1- -нафтилметил)-,3-пропандиопа, т.пл. 90-91 С.

ИК-спектр (КВг), 1380 и 1180 (SOj-); 830 и 770 (нафтил С-Н).

Раствор 10 г (19 ммсль) указанного, дитозилата в 20 мл диоксана вводят в раствор, содержащий 65 ммоль натрий- диэтилфосфита в 20 мл тетрагидрофура- на. Реакционную смесь нагревают при 100 с в течение 3 ч, затем смесь растворителей удаляют путем выпаривания. Полученный остаточный продукт выпаривания распределяют между хлороформом и водой. После выпаривания высушенной органической фазы получают вязкое масло, которое очищают путем отгонки в аппарате с круглодонной колбой и трубкой.

Получают тетраэтил-2-(l-нaфтилмe- тил)-l ,3-пропилендифосфонат (5,2 г, 11,4 ммоль) в виде бледно-желтого вязкого масла (выход 60%), т.кип. 195-200°С (0,05 мм рт.ст.).

Вычислено, %: С 57,89; Н 7,46; Р 13,60.

CiiH4406Pi

Найдено, %: С 57,92; Н 7,72;

Р 13,40.

ИК-спектр (жидкая пленка) , см : 3060 (ар,оматический С-Н); 2990 (алифатический ); 1240 (Р 0); 1060- 1040 (Р-О-С); - 800 (нафтил ).

17

ЯМР-спектр (CDClj), tf : 8,28, 7,83 и 7,73 (три д., J 8 Гц, ЗН, ароматические протоны от замещенного фенильного ядра); 7,55 - 7,26 (м,, 4Н, ароматические протоны от конденсированного бензольного ядра); 4,10- 3,90 м., 8Н, Р-О-СН -СН/); 3,35 (д., J 7 Гц, 2Н, CtoH -CHj-CH); 2,75 - 2,58 (м., 1Н, С,,-СН); 2,14 (д. X д. X д., J 7; 16 и 19 Гц, 2Н, диастереотопический н :-С(н ){Н )- POjEt); 1,87 (искаженный д. х д. х X д., 2Н, диастереотопический Н : -C(H)(H )-P03Et ,,);; 1,24 и 1,18 (два т.,. 7 Гц, 12Н. P-O-CH -CHj).

Пример 9. Тетрабутил-2 13 -(3 пиридил)пропил -1,3-пропиленди- фосфонат

15

.CH2-P(OKO-H-CitH9l2

0(СН,.)2

N

Хлоргидрат 3-(3 пиридил)пропилхло-- рида получают путем химического взаимодействия 3-(3-пиридил)пропанала с хлорокисью фосфора в этнпацетате при температуре флегмообразования. Это свободное основание получают в результате растворения указанного хлор- гидрата в 10%-ном растворе гидрата окиси натрия и экстракции органическим растворителем (толуолом или простым эфиром).

Диэтилмалонат (156 г, 0,98 моль) подвергают взаимодействию с раствором 66,5 г (0,98 моль) этилацетата натрия в 400 мл этанола. Затем в реакционную смесь вводят 100 г (0,65 моль) 3-(3-пиридил)пропилхло- рида. Реакционную смесь нагревают при в течение ночи. Этанол выпаривают. Остаточный продукт выпаривания распределя ется между хлорофор- , мом и водой.

После отгонки в аппарате с кругло- донной колбой и трубкой получают 90 г (выход 50%) диэтшг-3-(3-тшри- дил)пропилмалоната в виде бледно-желтого масла, т.кип. 135 - 140 С (0,05 мм рт.ст.).

ИК-спектр (пленка), 1720 (С 0); 1300 - 1150 (С-0).

Указанный малонат в количестве 20 г (72 ммоль) вводят пО каплям в суспензию 3,9 г (103 ммоль) LiAlH4 в 70 мл сухого тетрагидрофурана. Реак137514118

ционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Избыток LiAlH4 разлагают, введя 8 мл воды. Выпавшую в осадок гидроокись отфильтровывают. После выпаривания тетра- гидрофурана получают 11,5 г оранжевого масла, которое очищают путем хроматографического разделения в ко- 0 лонке с силикагелем при элюировании смесью хлороформ - метанол в соотношении 8:2). Получают (3-пиpи- дил)пpoпил -1 ,3-пропандиол в количестве 7,7 г (выход 55%), т.пл. 45- . .

ИК-спектр (КВг), см : 3300 (ОН); 1020 (С-0).

Хлористый тозил в количестве 18,4 г (96,6 ммоль), растворенный в 20 30 мл сухого пиридина, вводят в раствор 6,3 г (32,3 ммоль) указанного двухатомного спирта в 20 мл пиридина, после чего реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в те- 25 чение ночи. Кристаллический хлоргид- рат пиридина отфильтровьшают, после чего раствор пиридина вливают при одновременном перемешивании в 500 мл ледяной воды. Вьщеленньй твердый про- 30 ДУкт перекристаллизовывают из смеси ацетон - простой эфир.

Получают 9,8 г (60%) дитозилата (3-пиридил)пропил пропан-1,3-ди- ола, т.пл. 85-86°С.

ИК-спектр (КБг), 1360 и 1170 ().

В раствор, содержащий 28,8 ммоль натрийдибутилфосфита и 20 мл тетра- гидрофурана, вводят раствор указанного дитозилата (3,4 г, 6,8 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (Ю мл) и ди- океана (30 мл). Реакционную смесь нагревают при 90°С, в ходе чего выделяют тозилат натрия. После нагревания при 90°С в течение 15 ч реакци- онн ая смесь распределяется между водой и хлороформом. После выпаривания высушенной органической фазы осуществляют нагревание масла до в вакууме при 0,05 мм рт.ст. с целью удаления летучих веществ. Остаточный продукт очищают путем разделения в хроматографич ской колонке с силика- гелем с использованием в качестве элюента смеси хлороформа с метанолом 55 в соотношении 9:1.

Получают 2,8 г (выход 75%) 1,3- прошшендифосфоната в виде бледно- желтого масла.

35

40

45

50

ИК спектр (жидкая пленка)i 2970 (алифатический С-Н); 1240 () 1020 - 980 (Р-О-С).

ЯМР-спектр (CDClj), с : 8,46, 7,6 и 7,3 (м., 4Н, гетероароматичес кий Н); 4,05-3,95 (м., 8Н, -СНг-СНз-СНз); 2,65 (т., J 7 Гц, 2Н CsH N-CHs-CH -CHj); 2,35-2,0 (м., 1Н, (CH,, )j-CH-); 2,03 (д. х X д. X д., J 7; 16 и 19 Гц, 2Н,. ди астереотопический н :С(н )(Н ) - POjBuj); 1,84 (искаженный д. х д. х X д., 2Н, диастереотопический C(H )(,Bu,); 1,72 - 1,60 (м., 12Н, Сд Н 4N-CH г- (СН , )j , ,,); 1,40 (шестиплет, J 7 Гц 8Н, P-OCHzCHjCHjCH,); 0,95 (т., J 7 Гц, 12Н, Р-ОСН ,СН ,СН ,СН з).

В раствор указанного соединения в диэтиловом эфире вводят газообразный хлористый водород. После выпаривания растворителя получают хлоргид- ратную соль тетрабутил-2- 3-(3-пири- дил) пропил :1-1,3-пропилендифосфоната,

ИК-спектр, см % 2970 (алифатический С-Н); 2500 - 2200 (N-Н-аммоние-- вая соль); 1240 (Р 0); 1020 - 980 (Р-О-С).

Пример 10. Тетраамил 2-(3- -фенилпропил)-1,3-пропилендифо сфонат

(

CH2-P(0)(0-H C5Hiil2

CH2-PCO)(0-H-G5Hii)2

приготавливают раствор натрийди- амилфенилфосфита путем ввода 80 г (0,36 моль) ди-Н-пентилфосфита в суспензию 8,6 г (0,29 моль) 80%-ного гидрида натрия в 150 мл тетрагидро- фурана, после чего нагревают данную смесь при 60°С до полного израсходования гидрида натрияо В этот раствор вводят 40 г (0,08 моль) дитозилата 2-(3 фенш1пропил)-1,3-пропандиола, растворенного в 150 мл диоксана. Полученную смесь нагревают при в течение ночи, затем осуществляют отгонку в аппарате с круглодонной колбой и трубкой.

Получают 38 г (выход 79%) тетра- амшг-2-(З-фенилпропил -1,3-пропиле1г- дифосфоната, т.кип. 210 - 215 С (0,05 мм рт.ст.).

ИК-спектр (жидкая пленка), 3050 (ароматический С-Н); 2960 (алифатический С-Н); 1240 (Р 0); 1050- 1000 ().

ЯМР-спектр (CDClj), : 7,3-7,15 (м., ароматический Н); 4,05 - 3,95 (м., 8Н, F-G-CHj-C H,); 2,60 (т., J 7 Гц, 2Н, Ph-CHj-CCHj),); 2,35- 2,18 (м., 1Н, РЬ(СНз)з-СН); 2,05 (д. X д. X д., J 7; 16 и 19 Гц, 2Н диастереотопический Н :С(н )(Н ) - POj ( , )j ); 1,85 (искаженный д. х X д. X д., 2Н, диастереотопический , C(H«)(HM-POj(CjH,, ) J; 1,65 (м., 12Н, Ph-CHj(CH,)+pwO-CH7-CH3- -CjHi); 1,35 (м., 16Н, Р-О-(СНг), - -(СНг) г-(Шз); 0,92 (искаженный т., J 7 Гц, 12Н, Р-0-(СН j)-CHj).

Пример 11. TeTpareKCHjr 2- -(З-фенилпропил)-1,3-прошшендифос фона т

л-х , /CH2-PCO)(0-H-CgHB),

(.)з-сн

- СН2-Р(0)(0-Н-СбН1э);,

0 5

0

5

,

.

получают путем взаимодействия 20 г (0,04 моль) дитозилата 2-(З-фенил- пропил)-,3-пропандиола, растворенного в 80 мл диоксана с раствором натрийдигексилфосфита, полученного путем химического взаимодействия 4,2 г (0,14 моль) 80%-ного гидрида натрия с 40 г (0,16 моля) дигексил- фосфита в 80 мл тетрагидрофурана.

После отгонки в аппарате с круг- лодонной колбой и трубкой получают 11 г (выход 42%) тетрагексил 2-(3- -фенилпрошш)- ,3-пропилендифосфона- та, т.кип. 225-230 С (0,05 мм рт.ст.).

ИК-спектр (жидкая пленка), 3040 (ароматический С-Н); 2960 (алифатический С-Н); 1240 (Р 0); 1050- 990 (Р-О-С).

ЯМР-спектр (CDCl,), ,f : 7,3-7,.15 (м,, ароматический Н); 4,05 - 3,95 (м., 8Н, Р-О-СН -СдН,; 2,63 (т., J 7 Гц, 2Н, Ph-CH}-(CH2),); 2,35 - 2,20 (м., 1Н, РЬ-(СН,)э-СН); 2,04 (д. X д. X д., J 7;„16 Гц, 2Н, диас-гереотопический Н :С(Н )() - POj(); 1,85 (искаженный д. х X д. X д., 2Н, диастереотопический (.)()-РО,(,;),); 1,65 (м., 12Н, Ph-CH.,-(CH.j),+P-0-CH,-CH,.,,); 1,42 - 1,26 (широкий м., 24Н, Р-0- -(CE:j)j-( j 0,90 (искаженный т., J 7 Гц, 12Н, P-O-(CHj)5- -CHj).

Пример 12. Бис(этил, амил)- -2-(З-п юнилпропил)- ,3-про пиле иди фос- фонат

.tf

Чсн зCHi-PtoXOCzHsXO-H-CsHu

:CHi HOKOCiH5)((Hl-C5Hu

Амиловый спирт в количестве 44,1 (0,5 моль) медленно вводят в 103,0 г (0,75 моль) PClj, охлажденного-до . Образующийся газообразный хлористый водород удаляется из реакционной смеси струей азота. Раст вор перемешивают дополнительно в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем создают вакуум посредством водяного вакуум-насоса с целью удаления остаточного газа.

Амилдихлорфосфит в количестве 50 г (53%) отгоняют при 66 - .70 С (15 мм рт.ст.).

ИК-спектр (жидкая пленка), 2930 (алифатический С-Н); 1000 (Р-О-С).

39,0 г (0,21 моль) амилдихлорфос та в 10 мл безводного простого эфира вводят по каплям в раствор 19,0 г (0,41 моль) этанола в 90 мл простого эфира, при . Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Эфирный растворитель выпаривают. Остаточный продукт выпаривания отгоняют в вакууме.

Получают 10,0 г (27%) этиламил- фосфита, т.кип. 85-100°С 5 ммрт.ст

ИК-спектр (жидкая пленка |, 2930 (алифатический С-Н); 1250 (Р 0); 970 ().

Масс-спектр, т/е: 179 (М-Г); 83 (основной пик).

В раствор натрийэтилпентилфосфи- та, приготовленный из 5,76 г (32 ммоль) этиламилфосфита и 0,90 г (30 ммоль) 80%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле в 40 мл безводного тетрагидрофурана, вводят растйор 4,0 г (8 ммоль) дитозилата 2-(3-фенилпропил)-I,3-пропандиола в 40 мл безводного диоксана. После на гревания с обратным холодильником в течение 15 ч реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаточный продук распределяется между хлороформом и водой. Высушенную органическую фазу выпаривают и остаточный продукт выпаривания фракционируют путем отгонки в аппаратуре с круглодонной колбой и трубкой.

Получают 0,5 г (выход 2%) бис (этил, амил)-2-(3-фешшпропил)-1,3-- -пропилендифосфоната, т.кип. 195 - 200 С (0,05 мм рт.ст.).

5

0

5

0

5

0

5

0

5

ИК-спектр (жидкая пленка), см : 3040 (ароматический C-fl); 2930 (алифатический С-Н-); 1240 (Р 0); 1020 (Р-О-С).

ЯМР-спектр (CDClj), of : 7,3-7,15 (м., 5Н, ароматический Н); 4,15-4,05 (м., 4Н, Р-О-СН,,-СН }); 4,05 - 3,95 (м., 4Н, P-0-CHj-(CH,)j-CH3); 2,60 (т., 22Н, Ph-OTj-CH,-CH,); 2,35-2,20 (м., 1Н, РЬ-(СН)з-СН); 2,03 (д. х X д. X д., 2Н, диастереотопический (Н )(Н)-Р(0)(ОС,Н)(ОС,Н ,J ); 1,85 (искаженньй д. х д. х д., 2Н, диастереотопический (Н ) (Н ) - Р(0)(ОС,Н5).(ОС,Н „)); 1,65 (м,, 8Н, PhCHj -(СН,) 2-СН+Р-ОСН, СН j( СН .,), СН з); 1,35 (м., 8Н, Р-0-СН СН2(СН2),-СНз); 1,16 (т., 6Н, P-0-CHj-CHj);0,92 (т., ; 6Н, Р-0-(СН,)«-СНз).

Масс-спектр, т/е: 518 (М); 179 (-P(0)(OC,Hj)(OC5H,, )).

Пример 13. Бис(этш1, амил.)- -2-бензил-1,3-пропилендифосфонат

,, г-Р ОСОСгН ХО-Н-СзНи сн2-Р(о)(ос2аз){р-н-С9НйХ

Раствор 25,0 г (0,132 моль) пен- тилдихлорфосфкта.в 50 мл гексана вводят по каплям в перемешанный раствор 12,2 г (0,265 моль) зтанола и 20,9 г (0,265 моль) пиридина в 100 мл гек- сана. В течение этого ввода смесь поддерживают при температуре ниже посредством ледяной бани. Перемешивание продолжают дополнительно в течение 3 ч при комнатной температуре.; Образующийся массивньй осадок хлоргидратной соли пиридина фильтруют, промывают гексаном и фильтрат выпаривают досуха. Остаточный продукт фракционируют путем разделения в колонке VigreiLK.

Получают 8,0 г (выход 29%) диэтил- пентилфосфита, т.кип. 85 - (15 мм рт.ст.).

ИК-спектр (жидкая пленка), 2940 (алифатический С-Н); 1030 (Р-О-С).

2-Бензил-1,3 дибромпропан получают согласно примеру 1,

Смесь 1,0 г (3,4 ммоля) 2-бейзил- -1,3-дибромпропана и 3,6 г (17,0 ммоль) диэтиламилфосфита нагревают с обратным холодильником в . атмосфере азота при 180°С в течение 4 ч..Полученную реакционную смесь фракционируют путем отгонки в аппарате с круглодонной калбой и трубкой.

23137514

Получают 0,4 г (24%) бисСэтил, амил )-2-бензил- 1,3--пропилендифосфона та, т.кип. ISe-igO C (0,05 мм рт.ст.),

ИК-спектр (жидкая пленка), , 2960 (алифатический С-Н); 1250 (Р 0); 1050 (Р-О-С).

ЯМР-спектр (CDCl), о : 7,32 - 7,18 (м., 5Н, ароматический Н); 4,15- 4,00 (м., 4Н, Р-О-СН -СН з); 4,00 - Ю 3,90 (м., 4Н, Р-0-СН.-(СНг)э-СНэЬ 2,90 (д. 2Н, Ph-CH -CH); 2,50 (м., 1Н, Ph-CHj-CH);2,03 (д. х д. х д., 2Н, диастереотопический Н°:С(н )(Н )- Р(0)(ОС,Н5)(ОС5Н „)); 1,85 (искажен-15 ный д. X д. X д., 2Н, диастереотопи ческий (Н)()-Р(0)(ОС,Н5)(ОС,Н„); 1,65 (м., 4Н, P-0-CHiCH(CH),CH jh 1,35 (м., 8Н, Р-0-СН2СН(СН,)СН,); 1,30 (т. 6Н, ,СН,); 0,90 (т., 20 6Н, Р-0-(СН,г)ф-СНз).

Масс-спектр, т/е: 490 (М ).

Пример 14, Бис(бутил, этил) -2-(3 фенилпропил)-1,3 пропилендифос фонат 25

СН2-Р(0)(ОС2Н5)(0-Н-С Нд NM2-P(0)(OC2H5)CO-H-C H9)

Тетрабутил 2-( З-феншшропил )--1,3- -пропилендифосфонат (10 г, 18 ммоль) растворенный в 120 мл раст вора ЫаОН в н бутаноле, нагревают при 60°С в течение 2 ч. Растворитель вьг

паривают. Остаточный продукт выпаривания .распределяется между водой и дихлорметанрм. Органическую фазу выпаривают и остаточный вьшари- вания растворяют в 15 мл 20%-ного ра- створа НС1, Воднокислотный раствор выпаривают, .вводят 20 мл этанола и смесь фильтруют с целью удаления NaCl.

После выпаривания растворителя получают 6,0 г (77% выход) бис(бутил водород)-2 3-фенилпрошш -1,3-про- пилендифосфоната.

ИК-спектр, см : 2900 - 2300 (широкий РО-Н); 1600 (Р(М1); 1240 (Р 0); 1030 (Р-О-С + Р-Ш).

Указанное соединение (5 г, 11,5 молей) растворяют в 10 мл вводят пятикратное избыточное количество раствора диазоэтана в простом зфире. После вьщержки при комнатной температуре в течение 1 ч растворитель выпаривают и получают чистый (как показывает газожидкостная хрома-

24

тография) бис(бутил, этил)-2-(3-фе нилпропил)-,3-пропилендифосфонат (5,6 г, выход 100%), т.кип. 195 -200°С (0,05 мм рт.ст.).

ИК-спектр (пленка ), 2960. (алифатический С-Н); 1250 (Р 0); 1050 - 980 (Р-О-С).

При химическом взаимодействии бис- (бутил, водород)-2-(3-фенилпропил)- -I,3-пропилендифосфоната (5 г, 11,5 моль) с триэтилортоформиатом получают 4,2 г (выход 75%) бис(бутил, этил)-2-(3-фенилпропил)-1,3-пропилен- дифосфоната, т.кип, 195 - (0,05 мм рт,ст.),

Тонкослойная хроматография и гачо- жидкостная хроматография показьшают, что данное соединение идентично продукту, полученному в результате реакции бис(бутил, водород)-2-(3-фенил- пропил)- 1 ,3-пропилендифосфоната с ди- азоэтаном.

Пример 15, Тетрабутил-2- 5- -(3-окс1г-4- оксиметил-2-метил )пириди1г метил -1,3-пропилендифосфонат

0

5

д

5

0

НО

ч

СНо /СНг-Р(0)(0-Н-С Нэ)г HD..JvCH2-CH

СН,Л СН2-Р(0)(0-Н-С Н9)2

Смесь 50 г (0,243 моль) хлоргидра- та пиридоксина в 400 мл сухого ацетона и 55 мл концентрированной HjSO перемешивают в течение ночи при KOIT- натной температуре. Кислотный раствор нейтрализуют до рН 7 гидроокси- дом натрия и выпаривают досуха. Остаточный продукт выпаривания растворяют в CHClj, высушивают и фильтруют.

Получают 51,0 г (выход 100%) изо- пропилиденпиридоксина, т.кип. 90 - 92°С,

ИК-спектр (КБг), см : 1380 (д,, (СНэ).,С),

Раствор хлористого тионила (77,4 г, 0,65 моль) в 50 мл бензола вводят в теплый раствор указанного соединения (88 г, 0,325 моль) в 500 мл бензола. Данную смесь нагревают с- обратным холодильником в течение 15 мин. Осадок фильтруют и пере- кристаллизовывают из смеси этанол - простой Раствор после фильтрации твердого вещества подщелачивают 15%-Hfc f NaOH, -экстрагируют CHClj и

высушивают над карбонатом калия, После выпаривания растворителя полу чают 30 г (выход 41%) 3,4 изогфопили (хлор метил) (ок симе- тил)-2--метилпиридина. Анализ методом газожидкостной хроматографии показывает, что данное соединение является чистым продуктом.

Раствор указанного хлорида (30 г, 0,132 моль) в 100 мл абсолютного этанола подвергают взаимодействию с раствором натрийдиэтилмалоната (0,132 моль) в 120 мл этанола в течение 15 ч.

После удаления избыточного количества диэтилмалоната получают 34,3 г (выход 74%) сырого диэтил-5-(3,4- -изoпpoпилидeн-З-окси-4-оксиметил-2- -метил)пиридилметилмалоната.

ИК-спектр (пленка), см : 1740 (С 0); 1200 (С-0).

Замещенный малонат (34,3 г, 98 ммоль) в 100 мл абсолютного дй-. этилового эфира восстанавливают сус- пензией 4,8 г (0,127 моль) LiAlHi в 250 мл простого эфира. После такой обработки осуществляют перемешивание сырой смеси с холодным простым эфиром. Получают 9,5 г (выход 36% 2-15- -(3,4-изопропилиден-3-окси -4 оксиме- тил-2-метил)пиридилметил}-1,3-про пандиола, т.лл. 127-128 С.

ИК-спектр (КБг), см : 3380 (СН,),С

В результате тозилирования указанного двухатомного спирта (8,15 г, 31 ммоль) в 40 мл пиридина раствором 12 г (63 ммоль) хлористого тозила в 50 мл пиридина получают соответствующий дитозилат в виде коричневого масла, который очищают путем хрома- тографического разделения в колонке на SiO/, при элюировании смесью CHClg- МеОН в соотношении 8:2.

Получают 3,4 г (выход 19%) дито- зилата,

ИК-спектр (пленка), 1350 и 1170 (SOi).

Раствор данного дитозилата (2,7 г, 4,7 ммоль) в 40 мл диоксана подвергают взаимодействию с раствором нат- ридийбутилфосфита (18,8 ммоль) в 40 мл тетрагидрофурана обычным образом. После удаления летучих веществ путем отгонки в аппарате, включающем круглодонную колбу и трубку, полученный остаток очищают в хроматографи- ческой колонке на SiOci, при элюировании смесью CHClj - МеОН в соотношении 95 : 5.

Получают тетрабутил-2-t5-(3,4- -изoпpoпилидeн-3-окси-4-oкcймeтиJГ-2- -мeтил)пиpидилмeтил -1 ,3-пропиленди- фосфонат в виде желтого масла (1,5 г выход 52%).

ИК-спектр (пленка), см- : 2980 (алифатический С-Н); 1380 (д., (CHj-j); 1240 (Р 0); 1060 - 970 (Р-О-С).

Масс-спектр, т/е:.619 (М).

ЯМР-спектр (CDClj), f 7,82 (с., 1Н, пиридил Н); 4,87 (с., ЗН, -СН,- -0,-С(СНз),); 4,0 (м., 8Н, Р-0-СН, э); 2,76 (д., J 7 Гц, 2Н, -CHj-CH-(CH,P03Bu)j); 2,40 (с., ЗН, 2-CHj - пиридил); 2,45-2,30 (м. 1Н, -СН-(СН -РОзВиД 2,10 (д. Х..Д. X д., 2Н, диастереото- пический н :С(н )(Н)-Р05Ви,); 1,84 (д. X д. X д., 2Н, диастереотопичес- кий н :С(н)()-РОзВи.,); 1,70 - 1,60 (м., 8П, Р-О-СН ,-СН j-CH ,-СН ,); 1,55 (с., 6Н, изопропилиден Н); 1,44 1,34 (м., 8Н, Р-О-СН,); 0,95 (т., J 7 Гц, 12Н, Р-О-СН - -CHi-CHj-CH,,).

Снятие защиты с изопропилиденово- го производного осуществляют путем нагревания до 55°С указанного вьппе соединения ( г, 1,16 ммоль) в 13 мл 1 Н. НС1. Реакционную смесь нейтрализуют (рН 7-8) насьш1енным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют в теплый бензол.

После очистки в хроматографической колонке на SiO при элюировании. смесью CHClg - МеОН в соотношении 9:1 получают 0,2 г (выход 30%) тетра бутил-2-15-(3-окси-4-оксиметшг-2-ме- тилпнридилметил -,3-пропилендифос- фоната, т.пл, 43-44°С.

Вычислено, %: С 55,95; Н 8,87; Р 10,68.

C,,H5,NOePi

Найдено, %: С 55,87; Н 76,1; Р 10,49.

ИК-спектр fпленка) см : 3200 (ОН); 2980 (С-Н); 1230 (Р 0); 1040 - 970 (Р-О-С).

ЯМР-спектр (CDC1 ,), , 7,75 (с. 1Н, пиридил Н); примерно 5,85 (широкий с,, замена , гидроксиль- ный Н); 4,03-3,85 (и., 8Н, Р-О- -CHj-CHj-CHs- CHj); 2,8 (д., J 7 Гц, 2Н, -CH,-CH-(CH,2P03BUj)); 2,45 (с., ЗН); 2,50-2,35 (м., Ш,

-СН-(СН,-РОзВи,().;); 2,0 (д. х д. х X д., 2Н, диастереотопический С(н )(н )-РОзВи,); 1,76 (д. х д. хд. 2Н, диастереотопический (Н ) (Н ),); 2,65-2,55 (м., 8Н, -CHj-CH ,-СН,); 1,27 (расщепленный шестиплет, J 7 Гц, 8Н, Р-СКСН,- -CH;j-CHjCHj); 0,94 (несколько триплетов, J 7 Гц, 12Н, P-0-CH -CH,,CHijCH

Пример 16. Тетрабутил-2-С4- -(4-фенилпиперазинилметил)-бензил - 1,3-пропилендифосфонат

ОСЗ ягОгА™

ТЯгР(,

4-Фенилпиперазинил (41,4 г, 0,26 моль) вводят в раствор 4- бром- метил бензонитрила (25 t, 0,13 моль) в 60 мл этанола, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После фильтрации выпавшегр в осадок И-феншшиперазинбромида фильтрат вы- паривают .и остаточный продукт выпаривания перекристаллизовывают в смеси хлороформ-ацетон.

Получают 28,6 г (79% выход) 4-(4- -фенилпиперазинилметил)бензонитрила, т.пл. 154-156°С.

ИК-спектр (КВг) 2200.см

Указанный нитрил (28,0 г, 102 ммоль) растворяют в 150 мл горячего 1-пропанола, вводят в него 60 мл 10 н. раствора гидрата окиси натрия. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения осадок карбокси- лата натрия отфильтровывают, растворяют в 60 мл воды и добавляют 60 мл 37%-ной соляной кислоты при 0°С. Выпавший осадок фильтруют и высушивают в вакууме при . Получают 24 г (выход 62%) дихлоргидрата 4-(4-феншг пиперазинилметил)бензойной кислоты, т.пл. 250-253°С (с разл.).

ИК-спектр (КВг), 3000 - 2500 и 1720 (СООН).

Суспензия литийалюминийгидрида (11,5 г, 303 ммоль) в 240 мл тетра- гидрофурана вводят по каплям в суспензию указанной кислоты (24 г, 65 ммоль) в том же растворителе. Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5ч. После такой обработки получают 12 г (выход 65%) 4-( 4 феншшиперазинилметил )бензило вого спирта, т.пл. 109-111 С.

ИК-спектр (КВг), : 3600 (ОН).

Трибромид фосфора (14,9 г,. 55 ммоль) медленно вводят в раствор спирта (12 г, 42 ммоль) в 60 мл безводного бензола. Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3ч. После фильтрации получают 16,6 г (выход 92%) сырого бромгидрата 4-(4- -фенилпиперазишшметил)бензилбромида Это соединение (16 г, 36 ммоль) реагирует с раствором 100 ммоль натрий- диэтилмалоната в этаноле (ПО мл) при 60°С в течение пяти часов.

После отгонки в аппарате с кругло донной колбой-трубкой (Kugelrohr) получают 5,3 г (выход 35%) диэтил- -- -(4-фенилпиперазинилметил)бензилмало ната в виде бледно-желтого масла, которое медленно кристаллизуется, т.пл. 210 С (0,05 мм рт.ст.).

ИК-спектр (пленка), см : 1750 и 1730 (С 0); ИЗО - 1150 (С-0).

Указанное соединение (5,0 г, 11,8 ммоль) восстанавливают суспензией 0,58 г LiAlH (15,4 ммоль) в 60 мл сухого тетрагидрофурана. После такой обработки получают 3,0 г (выход 75%) 2-С4-(4-фенилпиперазиншг- метш1)бензил-1,3-пропандиола, т.пл. 135-137 С (ацетон - простой эфир).

ИК-спектр (КВг), см ; 3250 (ОН); 1030 (С-0).

Указанный двухатомный спирт (3 г, 8,8 ммоль) подвергают взаимодействию с хлористым тозилом 4,9 г, 26 ммоль в 20 МП пиридина.

Получают 4,3 г (выход 75%) дито- зилата (4-фенилпиперазинилме- тил)бензил -,3-пропандиола, т.пп. 153-154 С (в ацетоне),

ИК-спектр (КВг), см : 1350 и . 1170 (-S0,j.-).

Раствор указанного дитозилата (3,6 г, 5,6 ммоль) в 10 мл диоксана вводят в раствор 23 ммоль натрийди- бутилфосфита в 10 мл тетрагидрофура- на. Полученную смесь нагревают с об- холодильником в течение 24 ч. После такой обработки остаточный продукт очищают в хроматографической колонке (адсорбент: SiO, элюент : смесь СНС1- - МеОН в соотношении 99:1).

Получают 1,5 г (выход 39%) белого масла, представляющего собой тетрабу тил-2 4 4-фешшпиперазинилметил бензил J-1 ,3-ч1ропилендифосфонат.

29

ИК спектр (пленка), см : 2960 (алифатический С-Н); 1600 (ароматический C-C)j 1240 (Р 0); 1060 - 970 (Р-О-С); 690 - 750 (ароматический Н).

Спектр ЯМР (CDClj), « : 7,35- 6,18 и 6,90 - 6,85 (суммарно, 9Н, ароматический Н); 4,1-3,96 (м., 8Н, P-0-CHj-CH,,-CH,-CH3); 3,56. (с., 2Н, ,); 3,25 и 2,65 (два иска женных триплета, 8Н, ); 2,93 (д., 7 Гц, 2Н, CH,-CH(CH,,fOj),); 2,60-2,45 (м., 1Н, -CH-(CH,POj)); 2,08 (д. X д. X д., 2Н, диастереото- пический (H )()POjBu2); 1,88 (д. X д. X д., 2Н, диастереотопичес- кий (Н)(Н 0-РОз-Би,; 1,7.0 - 1,60 (м., 8Н, Р-0-СН,,(СНз); 1,44 (шестиплет, 8Н, Р-О-СН СНгСНг1375141 30 ИК-спектр (пленка), 3400 (ОН 1030 - 1050 (С-0).

В результате, тозилирования согла- с сно стандартной методике (хлористый тозил в пиридине) получают 7 г (выход 70%) дитозилата (2-метил- - 1,3-диок солан-2-ил)пропил -1,3-про- пандиола -в виде вязкого масла, 10 ИК-спектр (пленка), 1360, 1190 - 1170 (-SO.,-).

Раствор указанного дитозилата (4 г, 7,8 ммоль) в 15 мл диоксана подвергают взаимодействию с раство- 15 ром 20 ммоль натрийдибутилфосфита в

15мл тетрагидрофурана при температуре флегмообразования в течение

16ч. После фракционирования в аппа- рате с круглодонной колбой и труб-СНз); 0,98 (т., 12Н, Р-О-СН .;-,20 кой получают 1,8 г (выход 41%) тетра- -СНз). бутил-2- 3--(2-м8ТШ1-1,3-диoкcoлaи-2- П р и м е р 17. Тетрабутил 2- ил)-пропил -},3-пропилендифосфоната, (2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)про-т.кип. 200 С (0,05 мм рт.ст.). ,З-пропилендифосфонат.

ИК-спектр (пленка), см : 2980

25 (алифатический С-Н); 1240 (Р 0); 970, 1030, 1050 (Р-О-С).

СН2-Р(0)(0-Н-С/.Нэ QH

СН2-Р(0)СО-Н-С Н9)2

ЯМР-спектр (CDClj), f : 4,08-3,96 (м., 8H,-P-O-CH2-CHj-CH,-CH3); 3,96- 3,90 (м., 4Н, ,-(СН з)); 2,33- 2,14 (м., 1Н, -CH-(CH,,PQ5Bu,,) ); ,96 (м., 4Н, диастереотопичес- кий H°:C(H)(HV)-POjBu.j+C,(CH,)- ); 1,86 (искаженный д. х д. хд 2Н, диастереотопический н :С(н )(Н

2-(3-Хлорпропил)-2-метилг- ,3-диок- , солан (27 г, 0,164 моль) подвергают взаимодействию в течение ночи при температуре флегмообразования с рав- иополярным количеством натрийдиэтил-

малоната в 100 мл абсолютного этано- Ро Ви ,); 1,65 (частично перекрытый ла. После отгонки в аппарате с круг- ...

лодонной колбой и трубкой получают 22 г (47% выход) диэтил-3-(2-метил- -1,3-диоксолан-2-ил) пропилмалоната, т.пл. 140 С (0,05 мм рт.ст. ).

ИК-спектр (пленка), 1740 (С 0); 1200 С-0).

Раствор указанного соединения 22 г, 76 ммоль) в 30 МП диэтилового эфира вводят в суспензию 3,8 г (100 ммоль) LiAlH 4 в 150 мп диэтилового эфира. Полученную смесь переме-

40

45

квинтет, 12Н, -(СН ,):,-СН(,Ви,:), + P-O-CH -CH -CHj-CH,); 1,42. (шестиплет, .8JH, Р-О-СН СН СН СН ,); 1,33 (с., ЗН, ,(СНз)); 0,95 (т., 12Н, P-0-CH -CH,-CH,-CH,).

Пример 18. Тетраэтил-2-(5- -фенил-1,З-диоксан-2-ил-метил)-1,3- -пропилендифосфонат

:Й.сн,-й5 -«°

СН2-Р(0)(ОС2Н5)2

шивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Вводят 10%-ный раствор NaOH, который разлагает избыточное

Синтезируют 2-бромметил-5-фенш -1,3-диоксан путем химического вз

количество гидрида. Эфирный раствор 0 модействия 1,2-дибромэтш1ацетата

декантируют из гидроокисей.

После выпаривания эфирной фазы и затем отгонки в аппарате с круглодон- нОй колбой и трубкой остаточного продукта выпаривания получают 4 г 55 (выход 26%) (2-метил-1,3-диоксо- лай-2-ил)пропил -1,3-пропандиола, т.кип. 105-120°С (0,05 мм рт.ст.).

5141 30 ИК-спектр (пленка), 3400 (ОН 1030 - 1050 (С-0).

В результате, тозилирования согла- с сно стандартной методике (хлористый тозил в пиридине) получают 7 г (выход 70%) дитозилата (2-метил- - 1,3-диок солан-2-ил)пропил -1,3-про- пандиола -в виде вязкого масла, 10 ИК-спектр (пленка), 1360, 1190 - 1170 (-SO.,-).

Раствор указанного дитозилата (4 г, 7,8 ммоль) в 15 мл диоксана подвергают взаимодействию с раство- 15 ром 20 ммоль натрийдибутилфосфита в

15мл тетрагидрофурана при температуре флегмообразования в течение

16ч. После фракционирования в аппа- рате с круглодонной колбой и трубкой получают 1,8 г (выход 41%) тетра- бутил-2- 3--(2-м8ТШ1-1,3-диoкcoлaи-2- ил)-пропил -},3-пропилендифосфоната, т.кип. 200 С (0,05 мм рт.ст.).

ИК-спектр (пленка), см : 2980

(алифатический С-Н); 1240 (Р 0); 970, 1030, 1050 (Р-О-С).

ЯМР-спектр (CDClj), f : 4,08-3,96 (м., 8H,-P-O-CH2-CHj-CH,-CH3); 3,96- 3,90 (м., 4Н, ,-(СН з)); 2,33- 2,14 (м., 1Н, -CH-(CH,,PQ5Bu,,) ); ,96 (м., 4Н, диастереотопичес- кий H°:C(H)(HV)-POjBu.j+C,(CH,)- ); 1,86 (искаженный д. х д. хд., 2Н, диастереотопический н :С(н )(Н)

Ро Ви ,); 1,65 (частично перекрытый ...

Ро Ви ,); 1,65 (частично перекрытый ...

квинтет, 12Н, -(СН ,):,-СН(,Ви,:),н + P-O-CH -CH -CHj-CH,); 1,42. (шестиплет, .8JH, Р-О-СН СН СН СН ,); 1,33 (с., ЗН, ,(СНз)); 0,95 (т., 12Н, P-0-CH -CH,-CH,-CH,).

Пример 18. Тетраэтил-2-(5- -фенил-1,З-диоксан-2-ил-метил)-1,3- -пропилендифосфонат

:Й.сн,-й5 -«°

СН2-Р(0)(ОС2Н5)2

Синтезируют 2-бромметил-5-феншгг -1,3-диоксан путем химического взаи-

модействия 1,2-дибромэтш1ацетата

(полученного согласно реакции винил- ацетата с бромом в четыреххлористом углероде) с 2-фенил-1,3-пропавдиолом (полученным путем восстановления ди- этилфенилмалоната гидридом литийалю- миния).

2-Бромметил-5-фенил-1,3-диоксан- конденсируют с диэтилмалонатом, в ре-

зультате чего получают соотзетствукг- щий замещенный малонат, который восстанавливают до 2-(5 -фенил 1,3-диoк caн 2 ил-метил)- ,3 пропандиола средством LiAlH4 в диэтиловом эфире. Тозилирование осуществляют обычным способом с использованием хлористого тозила в пиридине. Раствор дитозила- та 2- (5 -фенил 1,3-диоксан 2 Ш1 метшт) -1,3-пропандиола (4,5 г, 80 ммрль) в 20 мл диоксана подвергают взаимодей ствию при комнатной температуре в течение 15 ч с раствором 20 ммоль нат- рийдиэтилфосфита в 20 мл тетрагидро- фурана.

После отгонки в аппарате с кругло- донной колбой и трубкой и последующе го разделения в хроматографической колонке на SiOj при элюировании сме- СЬЮ CHClj - МеОН в соотношении 95:5 получают 2,0 г (выход 50%) тетраэтил™ -2-(5-фенил 1,3-диоксан-2-ил-метил)- -1,3-пропилендифосфоната.

ИК-спектр, 2980 (алифатичес- кий С-Н); 1240 (Р 0); 1165 (P-0-Et 1040 (Р-О-С); 790 (ароматический С-Н).

Пример 19, Тетраметиловый эфир 2-бензил-1,3-дифосфоновой кис- лоты

.СН РОзССНз )

Смесь 5 г (17. ммоль) 2-бензил- -1,3-дибромпропана, полученного по примеру Г, и 12, 4 г (100 ммоль) три метилфосфита кипятят с обратным хо- лодильником при I 10°С в течение 24ч

Дистилляцией с использованием шариковой трубки получают 1,43 г (4,1 ммоль) тетраметилового эфира 2-бензилг- ,3-дифосфоновой кислоты в виде белого масла (выход 24%).

Вычислено, %: С 48,00; Н 6,91; Р 17,68.

С,, H,,OjPi

Найдено, %: С 48,35; Н 6, Р 17,40.

Пример 20. Тетрабутиловый эфир 2-бензил-1,3-дифосфоновой кислоты

CHfCH

/СН2РОз( СН2РОз()2

Смесь 5 г (17 ммоль) 2-бензил- -1,3-дибромпропана, полученного по примеру 1, и 25 г (100 ммоль) трибу- тилфосфита нагревают 10 ч при 200 С. Избыточный трибути 1фосфит отгоняют и фракционируют с использованием шариковой трубки.

Получают 4,1 г (8 ммоль) тетрабу- тилового эфира 2-бензил-1,3-дифосфо- новой кислоты (выход 47%).

Вычислено, %: С 60,22; Н 9,33; Р 11,95.

C7(.480tPl

Найдено, %: С 60,48; Н 9,01; Р 11,65.

Пример 21.

.СН2РОзСС.Нд)2 СН2РО()

Раствор дибутилфосфита натрия получают из 1,05 г (36 ммоль) 80%-ного гидрида натрия и 7,7 г (40 ммоль) дибутилфосфита в 50 мл тетрагидрофу- рана (ТГФ) при температуре кипения с обратным холодильником (66°С). К этому реактиву добавляют 5 г (9,9 ммоль) дитозилата 2-бензил-1,3- -пропандиола, растворенного в 50 мл ТГФ, и результирующую смесь нагревают при кипении с обратнь1м холодильником (6б С) в течение 15 ч.

После доводки и дистилляции с использованием шариковой трубки получают 2,6 г (5 ммоль) тетрабутилового эфира 2-бензил-1,3-пропиленфосфоната (:выход 50%).

Вычислено, %: С 60,22; Н 9,33; Р 11,95.

CitH gOfeP

Найдено, %: С 59,88; Н 9,69; Р 11,52.

Пример 22. Использование Н-гептана в качестве типового растворителя для проведения реакции.

Тетрапропиловый эфир 2-(фенокси- этил)- ,3-дифосфоновой кислоты.

Раствор дипропилфосфита натрия получают из 8 г (48 ммоль) дипропилфосфита и 1 г (43 ммоль) металлического натрия в 40 мл н-гептана. К полученному раствору Добавляют 5 г (10 MMOjjb) дитозилата 2-(2-фенокси- этил)-1,3-пропандиола, растворенного в 40 мл ТГФ, к результирующую смесь

кипятят с обратным холодильником в течение ночи.

Дистилляцией с использованием шариковой трубки получают 3,2 г (6,5 ммоль) тетрапропиловогО эфира 2(2 феноксиэтил)-1,3 дифосфоновой кислоты, т.кип. 195 -200 с (0,05 мм рт.ст.).

ИК-спектр, см : 3040 (ароматичес- кий С-Н); 2980 - 2940 (алифатический С-Н); 1240 (Р 0); 990 (Р-О-С).

ЯМР (CDClj), t/: 7,3-7,24 и 6,.95- 6,85 (м., 5Н, ароматический Н); 4,09 3,95 (м., 8Н, Р-О-СН -СН СНа + PhO- -СН,); 2,62-2,44 (м., 1Н, PhO-(CH,,) -СН-); 2,20-2,06 (м., 4Н, диастерео- тропный H° :C(H )(H)-POjPr ,, + PhO - ); 2,0 (деформированный д. х X д. X д., 2Н, диастереотропньгй Н : С(н)(Н)-РОзРг1); 1,63 (секстет 8Н, P-0 CHy-CHj-CHj-); 0,92 (т., J 7 Рц, 12Н, Р-О-СН -СН -СН,).

Элементный анализ соединений (l).

Пример 1. Тетраэтиловый эфир 2-бензил-I,3-пропилендифосфоно- вой кислоты.

Вычислено, %: С 53,20; Н 7,94; Р 15,24.

С,8 Н ,р.,

Найдено, %: С 53,49; Н 8,18; Р 15,00.

Пример 2. Тетраэтиловый эфир 2-фенил-1,3-пропилендифосфоно- вой кислоты

Вычислено, %: С 52,04; Н 7,71; Р 17,79.

Сп1Ч,,

Найдено, %; С 52,24; Н 7,53; Р 15,41.

Пример 3. 2-Бензил-1,3-про пилендифосфоновая кислота.

Вычислено, %: С 40,83; Н 5,48; Р 21,06.

CfcH,,0,P

Найдено, %: С 40,52; Н 5,09; Р 21,00.

Пример 4, Тетраизопропило- вый эфир 2-бензил-1,3-пропилендифос- фоновой кислоты.

Вычислено, %: С 57,13; Н 8,72; Р 13,39.

.

Найдено, %: С 57,01;.Н 8,81; Р 13,06.

Пример 5. Тетрабутиловый эфир 2-бенэил-I,3-пропилекдифосфоновой кислоты.

0

5

0

0

5

0

5

Вычислено, %: С 60,22; Н 9,33; Р 11,95.

Найдено, %: С 59,91; Н 9,71; Р 11,70-.

Пример 6. Тетрабутиловый эфир 2-(3-фенилпрошш)-, 3-пропилен дифосфоновой кислоты.

Вычислено, %: С 61,54; Н 9,52; Р 11,36.

С,вН5,0,Р,

Найдено, %: С 61,26; Н 9,72; Р 11,54.

Пример7. Тетрабутиловьй эфир 2(3-циклогексилпропнл)-1,3- -пропилендифосфоновой кислоты.

Вычислено, %: С 60,85;,Н 10,58; Р 11,21.

CnHjjO P,

Найдено, %: С 60,58; Н 10,64; Р 11,05.

Пример 8. Тетрабутиловьй эфир 2(2 еноксиэтил)-1,3-пропилен- дифосфоновой кислоты.

Вычислено, %: С 59,11; Н 9,19; Р 11,29.

C,7 5o07l .

Найдено, %: С 58,88; Н 9,21; Р 11,40.

Пример 9. Тетраэтиловый эфир ( 1 нафтилметил)-1 ,3 пропилен- дифосфоновой кислоты.

Вычислено, %: С 57,21; Н 7,46; Р 13,60.

Cj,H 1

Найдено, %: С 57,92; Н 7,72; Р 13,40.

Пример 10. Тетрабутиловый эфир (3-пиридил)пропил 1,3-про- пилендифосфоновой кислоты.

Вычислено, %: С 59,21; Н 9,39; Н 11,31.

Cj,Hj,NO,P,

Найдено, %: С 59,44; Н 9,41; Р 10,90.

Пример 11. Тетраамиловый эфир 2-(3 фенш1Пропил)-1,3-пропилен- дифосфоновой кислоты.

Вычислено, % : С 63,76;, Н 10,03; Р 10,28.

Cj,

Найдено, %; С 63,76; Н 9,95; F 10,02.

Пример 12. Тетрагексиловый эфир 2-(3-фенилщ)опил)-1,3-пропш1ен- дифосфоновой кислоты.

Вычислено, %: С 65,63; Н 10,40; Р 9,40.

35

CjtHtgOtP

Найдено, %: С 65,41; Н 10,21; Р 9,68.

Пример 13. Бис(этил, амил) 2-( )енилпропил) -1,3 пропил ендифос- фонат.

Вычислено, %: С 60,22; Н 9,33; Р 11,94.

Cj,H,,,.

Найдено, %: С 60,49; Н 9,00; Р 11,61.

Пример 14. Бис(этил,.амил)- -2-бензил-1,3-гфопилендифосфонат.

Вычислено, %: С 58,76; Н 9,04; Р 12,63.

Найдено, %: С 59,09; Н 9,39; Р 12,29.

Пример 15. Тетрабутиловый эфир (3-гидрокси-4 гидроксиме- тил-2-метил)-пиридилметил 1,)опи- лендифосфоновой кислоты.

Вычислено, %: С 55,95; Н 8,87; Р 10,68.

,y,N08P

Найдено, %: С 55,87; Н 8,76; Р 10,49.

Пример 16. Тетрабутиловый эфир (4-фенилпиперизинилметил) бензил - ,3- пропилендифосфоновой кислоты.

Вычислено, %: С 64,14; Н 9,02; Р 8,94.

C,,0,P,

Найдено, %: С 65,00; Н 9,39; Р 8,60.

Пример 17. Тетрабутш1-2- З- -С2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)пpoпил - - 1 ,3-пропилендифосфонат, - -

Вычислено, %: С 56,00; Н 9,94; Р 11,11.

Найдено, %: С 55,88; Н 9,60;

Р 11,01.

Пример 18. Тетразтил 2-(5- фeнил-l ,3-диоксан-2-ил-метил)-1 ,3- -пр опил ендифосфона т .

Вычислено, %: С 59,59; Н 9,00; Р 10,24.

га

Найдено, %: С 59,20; Н 9,40; Р 10,01.

ОЪщие свойства 1,3-дифосфонатов формулы (l) приведены в ,табл. 1.

Исследойания показали, что 1,3- дифосфонаты формулы (l) обладают значительным сосудорасширяющим действием. Эти соединения исследовали

) с с-

10

)-

15

20 и-

25

ЗО З-- 40

45

-

35

50

.

4136

также с целью выявления их активности в отношении модулирования связывания -нитрендипина с мозговыми обЪлочками; ингибирования тракеально- го сокращения у крыс, вызванного КС1; изменения изолированного пред сердия у крыс; гипотонической активности крь{с.

По результатам биологических и фармакологических исследований in vivo и in vitro видно,что 1,3-дифосфонаты являются антагонистами кальция, и что они обладают сильным фармакологическим действием, поскольку способны воздействовать на возбудимость сокращаемых клеток. Соединения данного специфического класса изменяют активность кальциевых каналов эйкари отических клеточных оболочек и, следовательно, могут быть использованы для лечения заболеваний, вызванных или связанных с дисфункциями этих каналов, например для лечения сердечных заболеваний, гипертонии, грудной жабы, аритмии, астмы и нарушений желудочно-кишечной деятельности.

Механизм действия антагонистов кальция.

Колебания содержания свободного Са в клетках регулируют различные процессы, такие как мышечное сокраще ние и секреторные функции. В плазмен ных оболочках и во внутриклеточных органеллах происходят процессы ввода вывода и секвестрации кальция. Эти функциональные процессы создают повышенную концентрацию Са в ходе возбужденного состояния и сохраняют и поддерживают низкую концентрацию внутриклеточного Са в состоянии покоя. Мобилизация в ходе сокращения клеточной ткани может инициироваться как внутриклеточнь1ми, так и внеклеточными источниками. Степень этого инициирования зависит от различных факторов. Лекарственные препараты, снижающие влияние кальциевых ионов на клеточные функции, такие как мьш1ечное сокращение, названы антагонистами кальция; классическими примерами таких лекарственных препаратов являются нифедипин, верапамил и дилтиазем, которые с очень высокой специфичностью ингибируют медленные внутренние токи (или импульсы) потенциала действия.

Частота сердцебиения регулируется и вызывается клетками синусового

узла сердца, атриовентикулярным си- нусом и узловыми клетками. Из-за зависимости от кальция синусовые узлы сердца оцень чувствительны к ле карствам блокирования кальция. В этих клетках кальций является частично ответственным за создание потенциалов синусового узла сердца и за проводимость сигнала, несет частично ток, обусловливающий возвышенные и углубленные фазы (фазы гшато и углубления), а также стабилизирует сердечные оболочки и подавляет активность в колонках furkinje.

Все лекарственные препараты, являющиеся ингибиторами Са каналов, оказывают сильное негативное инотроп- ное и хромотропное действие.

Способность лекарственных препаратон блокирования влиять на функ ции сокращаемых клеточных тканей проявляется в очень большой степени на сосудистых гладких мышцах и висцеральных гладких мьшцах (мьшцы трахеи кишечника, матки и мочеточника). Ге- модинамическим результатом блокады Са канала в сосудистой гладкой мыш- де является сосудорасширение, ведущее в некоторых случаях к гипотонии. тивность .средств блокирования кальция в артериальной гладкой мышце особенно значительна в коронарных артериях, в которых они создают глубокое сосудорасширение.

Ингибирующее действием 1,3-дифос- фонатов на сокращение клеток кладких мышц (трахеи), а также гипотоническая активность были определены при соответствующих испытаниях.

I. Модуляция связывания С НЗ-нит- рендипина с мозговыми оболочками по- средством 1,3-дифосфонатов

. Материалы.

Н -нитрендипин, флюнарнзин, прениламинлактат, нифедипин, , вррапамил, днлтиаземхлоргидрат.

Не растворимые в воде соединения растворяют в абсолютном этаноле, получая 10 или 2,5 мМ основные раст воры. Соответствующие разбавления осуществляют в 50 мМ трис-НС1 буферном растворе (рН 7,4), содержащем 150 ммоль WaCl и 1 ммоль Концентрация этанола в конечной аналитической пробе никогда не превьшает 0,1%.

Чистоту радиолиганда и различных агентов, подвергаемых испытанию, кон

г 5

0 5 О ,

О

.

5

„

5

тролируют методом тонкослойной хроматографии на силикагелевых пластинах.

2о Методы.

Взрослых самцов крыс Вестар весом 250-300 г анестезируют двуокисью углерода, а затем обезглавливают. Удаляют головной мозг и погружают его в охлажденную льдом 0,32 М сахарозу и промьшают 2-3 раза свежим раствором. Кору головного мозга измельчают и гомогенизируют (в гомогенизаторе Potter - Elvehijem) в 10 объемах охлажденного льдом раствора сахарозы. Гомогенат центрифугируют (4°С) при 100 об/мин в течение 15 мин. Затем образующийся поверхностный слой центрифугируют при 90000 об/мин ,(30 мин) и гранулы двукратно промы- вают 20 мл охлажденного льдом 50 мМ трис-НС1 (рН 7,4). Окончательно полученные гранулы снова суспензируются в 50 1 трис-НС1 (рН 7,4); концентрация белка составляет 4 мг/мл.

Оболочковая суспензия находится во льду до использования. Анализ на связьшание осуществляется при затемненном свете, чтобы не допустить разложения дигидропиридина. Белок оболочки (400 мг/пробирка) инкубиру- ют в 50 мМ трис-НС1 буферном растворе (рН 7,4), содержащем 150 мМ NaCl и 1 мМ СаС,, с указанными концентрациями радиолиганда и испытьгоаемого соединения или известных антагонистов кальция (обшяй объем 2 мл).

Через некоторое время реакция прекращается в результате быстрой фильтрации через фильтры Ватман 6F - стекловолокно Е (диаметром 2,4 см) на фильтр-основе Миллипор. Испытательную пробирку промывают 2 мл охлажденного льдом 50 мМ трис-НС (рН 7,4), осадок дополнительно промывают тем же буферным раствором (2x5 мл). Фильтры высушивают в нагревательной лампе и экстрагируют 10 мл жидкого сцинтилляционного коктейля (толуол - тритон Х-100 2:1, с содержанием 4 г омнифлюола/1), после чего определяют тритий при -эффективности отсчета,48%.

Значение неспецифического связывания определяют в присутствии 1,О мкмоль Немеченого нифедипина и вычитают его из общего значения связывания, в результате чего получают значение связывания, называемого

3913751

специфическим связьгеанием. Анализы проводят два или три раза. Данные вьфажаются в процентах специфического связывания Н нитрендипина от установленной контрольной величины.

Активность соединения при проведении анализа на связьшание Н -нит- рендипина определяют, используя следующие критерии: tO

а)связьтание Н -нитреидипина при конечной концентрации соединения 1,0 мкмоль либо ниже 95%, либо выше 105% от контрольного значения, кото- , рое определено в отсутствие соеди- j нения.

б)отношение, полученное делением количества специфически связанного Н -нитрендипина при конечной концентрации соединения 0,1 мкмоль на 20 конечную величину, полученную при концентрации испытьтаемого соедине- ния 1 мкмоль, составляет менее 0,9

или более 1,1. Это отношение является показателем взаимосвязи с реакци- 25 ей на дозу в пределах анализируемой концентрации соединения, когда эта величина заметно отличается от 1,0. В некоторых экспериментах вместо Н -нитрендипина используется 30 Pll 200 110, выпускаемый промышленностью специфический дигидропиридин. Результаты сопоставимы с полученными с Н -нитрендипином.

Количество специфически связанного Н -нитрендипина измеряется в присутствии 1 мкмоль известных антагонистов кальция, используемых в качестве эталонных стандартов. Получе- Q ны следующие результаты, % от нитрендипина : ТМВ-8 95;, фпюнаризин 55, прениламин 57; верапамип 44; и нифедипин 0.

Из табл. 2 видно, что среди испы- ., танных 1,3-дифосфонатов имеются сильные ингибиторы (соединения 38; 79; 88; 68; 113, 117, 83, 73, 75) и активаторы (соединения 55 и 56) связьша- ния C Hl-нитрендипина. При исполь- . зовании более специфического дигидро- пиридина t HJ-PN 200 110 (табл. 3) аналогичные результаты получают с со- единвнием 79, используемым в качест-. ве внутреннего стандарта. Кроме того, выявлены некоторые соединения, имею- щие такую же силу действия как нифе- дипин (соединения 90, 93, 92, 89 и 106). Многие 1,3-дифосфонаты явлжот

35

41

40

0

5 0

Q

,

5

ся более активными, чем перечисленные стандартные антагонисты кальция. Эти результаты являются доказательством взаимодействия .1,3-дифосфонатов с кальциевым каналом и/или регуляторны- ми точками. Соединения проявляют полный спектр модуляции связывания Н -нитр ендипина.

II Ингибирующее действие 1,3-ди- фосфонатов на сокращение трахеи , крыс, вызванное деполяризацией КС1 (табл. 4).

В данном исследовании используют самцов крыс с самопроизвольно вызванной гипертонией (SHR), штамм Okamoto Aoki) весом 300-400 г. Крыс умерщвляют путем кровопускания после анестезии пентобарбиталом (Nembutal, abbott Со), 40 мг/кг. Трахею быстро полностью вынимают и освобождают от жира и соединительной ткани в растворе Кребс-Рингера. Приготавливают полосу(4x40 мм)путем выреза трахеи по спирали. Этуполосу сразу же суспензируют в 50 мп раствора Кребс-Рингера, через который непрерывно пропускают в виде пузьфьков смесь Ojf/COj в соотношении 95:5. Температуру ванны поддерживают равной 37 + . Состав раствора Кребс- Рингера, модифицированный посредством Nghiem, следующий, ммоль: NaCl 118,0; КС1 4,7; CaCl 2, MgCl, 1,18; NaHCO, 12,5; КН,Р04 1,18; глюкоза 5,5 в двукратно дистиллированной воде (рН 7,4). Каждую полосу выравнивают при начальном натяжении 1,5-2 г в течение 1-2 ч. Раствор ван ны меняют каждые 30 мин. Реакцию, проявляющуюся в сокращении или рдс- слаблении, изометрически измеряют посредством датчика силового смещения (Ugo - Basile) и регистрируют на полиграфе (Бекмана).

После выравнивания полосы в ванну вводят КС1, так что конечная концентрация его составляет 65 ммоль. Эта концентрация приводит к максимальному сокращению трахеи. При этих условиях фаза плато, показывающая тоническое непрерьшное сокращение, достигается в течение 30 мин. Через 30 мин после достижения фазы плато вводят лекарства (конечная концентрация 1,0 мкмоль). Объем вводимых

41

лекарственных растворов не превышает 100 мкл. Регистрацию остаточного сокращения трахеи осуществляют через 40 мин после ввода лекарства в жидкую ванну. Первоначально вызываемое КС1 сокращение считают максимумом ответной реакции на КС1 (100%). Ре зультаты выражаются в % от максимального сокращения. Нифедипин, пре- ниламин, флюнаризин и дилтиазем используют в качестве эталонных стандартов для подтверждения правильности данного анализа.

Все 1,З-дифосфонаты и лекарства растворяются в солевом растворе (0,9% NaCl) за исключением нерастворимых в воде препаратов, которые в этом случае растворяются в 2%-ном этаноле. Установлено, что. конечная концентрация этанола не оказывает влияния на результаты анализа.

13

значения + S EM. Дпя статистического анализа используют студенческий t- тест. Соединения, которые уменьшают максимальное сокращение (100%), вызванное КС1, до по меньшей мере 95%, рассматриваются как проявляющие активность,

Выданной отобранной модели соеди- нетая 25, 37, 55, 73, 40, 74, 75, 79, 83, 38, 87, 88, 1 17 проявляют высокую фармакологическую активность. Эти результаты подтверждают возможность использования 1,3-дифосфонатов в качестве лекарств, расслабляющих гладкую мышцу, например, при лечении астмы.

III Влияние 1,3 дкфосфонатов на ритм предсердия.

1, Методы

Самцов крыс с самопроизвольно вы званной гиперто1шей (SHR), Штамм (Okamoto - Aoki) анестезируют пенто- барбиталом (Nembutal Abott), 60 мг/к внутрибрюшинно. Быстро вырезают сердце, оба предсердия отделяют от соседних сердечных тканей. Предсердие сейчас же погружают в 50 мл раствора ванны Кребс-Рингера следующего состава, ммоль: WaCl 120,Oj KCl 5,63; CaCl 2,0; MgCl 2,10;NaHCOj 25,0; глюкоза 9,7 (pH 7,4). Через раствор непрерывно пропускают в виде пузырьков смесь 7(95:5).

10

25

15

20

г 7314142

Температуру раствора поддерживают равной 37 + 1°С. Предсердие фиксируют к датчику оптического смещения (IITC, США) при натяжении в неподвижном состоянии 1 г с целью замера ритма предсердия. Система приводится в равновесное состояние в течение 40 шн. Затем определяют интегральные кривые доза - реакция для каждого испытуемого соединения (0,5 - 5 мкмоль/л). Дпя каждой концентрации максимальный эффект обычно достигает ся в течение 30-40 мин.

Основные растворы обычно готовят в 0,9%-ном растворе сопи, нерастворимые в воде соединения - в 50%-ном этаноле. Конечная концентрация этанола не оказывает значительного влияния на ритм предсердия. При испытании соединений с концентр.ацией 0,5 х X 10- моль уменьшение ритма предсердия более чем на 5% считается зна чительным.

Все данные представлены в процентах уменьшения первоначального р итма пр еде ердия (ср едние з наче ния 30 i SEM), Сильный негативный хромотроп- ный эффект был найден у всех испытуемых соединений (табл. 5).-По активности, проявляемой в данном анализе, определена возможность использования 1,3-дифосфонатов для лечения сердечных заболеваний и аритмии.

IV. Гипотоническое действие 1,3- -дифосфонатов, иллюстрируемое на крысах.

Внутривенное гипотоническое действие.

Самцов крыс Вистар анестезируют пентобарбиталом (нембутал 60 мг/кг, внутрибрюшинная инъекция) и вводят гепарин 5 мг/кг (внутрибрюшинная инъекция). После трахеотомии правой сонной артерии вводят канюлю (катетер РЕ 50), измеряют давление крови датчиком давления (Statham Р 23 дБ) и регистрируют его на полиграфе (Векма- на).

соединений 0,5 и 1,5 мг/кг. Менее 100 мкл испытуемых соединений, растворенных в 0,9%-ном солевом растворе, вводят в яремную вену. Нерастворимые в воде соединения суспензируют в 2%35

40

45

55

ном твин-ВО. Введение только лекарственной основы не приводит к заметному гипотоническому действию.

Представленные результаты выражены в процентах снижения начального среднего кровяного давления (среднее + S ЕМ). Определенная гипотоническая активность четко проявляется у всех испытуемых 1,3-дифосфонатов. Соединения 73, 75 и 82 показывают гипотоническое действие, превышающее гипотоническое действие классических гипотонических лекарств и антагонистов кальция, используемых в качестве эталонных стандартов (табл. 6).

Гипотоническое действие, проявляемое на крысах с гипертонией, при вводе препаратов через рот,

Поскольку антагонисты кальция являются гипотоническими лекарствами, крысы с самопроизвольно вызванной гипертонией (SHR) используются допох нительно в качестве модели для де- монстрации гипотонической активности 1,3-дифосфонатов при вводе их через рот. Некоторые отобранные соединения вводят через рот в организм крыс с самопроизвольно вызванной гипертони- ей (SHR) и регулируют кровяное давление, используя метод tail caff. При испытании всех крыс отмечается явная и постоянная гипотоническая активность 1,3-дифосфонатов. Резуль- таты получены через 2 ч после ввода дозы (табл. 8). Исследования иллюстрируют возможность использования 1,3-дифосфонатов для клинического лечения гипертонии людей при вводе их через рот. Некоторые соединения (79, 90, 93, 92, 89 и 91) снижают кровяное давление в такой же степени, -как отмеченные анта гонисты кальция, используемые в качестве эталон- ных препаратов, клиническое использование которых в качестве противо- гипертонических средств уже подтверждено.

Уменьшение среднего кровяного дав ления в зависимости от вводимого лекарства приведено в табл. 7.

Формула изобретения

Способ получения производных 1,3г -прошшендифосфоновых кислот общей формулы

CHo-P(0)(ORi)(OR2l А-СНС

(0)(ORi40P2l ,

где RJ и R-, - одийаковые или различные; Cj-Cg-алкил, С,- Cg-алкенил, циклопен- тнлметил, циклогексил- метил;

А выбран из следующей группы радикалов :f

. -. . ::rv ow-ccH v-/

(0) (Gfii)-. (.CH2)h- ..N- (CHiV 0

,

. °%CH,),H

X.Q

)t- ; Z. -

trS/CH ln- ;

-4

CCHzVH

X

Y -€)- (. ( (CH,- Z Isf

.N4CH,)jr(O)m(

CH3(CH)(CH2)r 0 -O-

,),-О) - (CH,V-;

д

55

CHjCCHx P СНзССН - СН),

СкН,к.(cH,v-(Ob(CH,)iСНз(СН2)п

:N-(CH)K-Offl CH.,4-;

,СН-(СНг)пY

Ob(ofe(CH,V

rV(CH-2)(CH2yt-;

(Ob(CH2)tr

Y

CH,

уО-(0)с-сНг-; снз

X...

)пZ N

0(o)-(cH,V

Y

Ъ - целое число от 3 до 16; m - О или 1;

п - целое число от О до 8;

k - целое число от О до 4;

Z - целое число от 1 до 4j X, Y и Z - одинаковые или разные, такие как Н, F, С1, Вг, CF,, CHF, СН, CjHs, СН СН-СНг, H-CjH,, изо- , Н-С4Н5, изо-С4Нд, трет-С Н,, ОН, CHjOH, -O-CHj-O-, OCHj, OCjHy, . ОСзН7, , SCH,, NH. , NCCH,),, NCCjH,),, заключающийся в том, что 1,2,3-замвщенный пропан общей формулы

15

А-снс;,

. СН201

где А имеет указанные значения; Q - бром или , подвергают взаимодействию с солью щелочного металла диорганофосфита, образованной в результате обработки диорганофосфористой кислоты литием, натрием или калием, или гидридом, или амидом щелочного металла, при молярном соотношении щелочной соли диорганофосфита и 1,2,3-замещенного пропана 2,5-4,8:1 при температуре

65-ПО С, или с триорганофосфитом

при молярном соотношении триорганофо- сфита и 1,2,3-3вмещенного пропана, равном 5,0-10,0:1 при температуре 110-200 С и процесс ведут в среде

апротонного растворителя, выбранного из группы, содержащей гексан, гептан, бензол, толуол, диметоксиэтан, тетрагидрофуран или диоксан, или в в смеси любых двух из указанных растворителей.

Обит caoficTMft 1,

XMrP(0)(ORt)(OR24 fHKOUORiMOfi)

((Щг- .(

(HC2hH- сн, ,V

,,

л и,,

СЙ1

Ci«r

с,н, .

с,в,

с,н,

с,н.

Таблица 1

153-135

2900-2300 (ошрокнй Р-ОН

1500 (арсматтвскяй ОС) 1200-1130 (Р . О) 1000-950 (Р-ОН)

750 (арокатаческвй ОЯ)

2980 (ап|фап1ч скаА С-Ч()

1240 (Р - 0)

1195 (Р-О-СН,)

1030 (Р-О-С)

2980 (алифатический С-Н) ,,,(

1160 (Р-О-С,Иj) 1030 (Р-О-С)

49

,

/-(CHtH.,.(CH.v

w-(cHiH

OCHJ- OCH,C,H,

C,H. C,H,

C,H,

C,H,

C,H,

C,Hy

ct-Q-CHiCH,

o-(cH7V

СНз

C,H,

C,H,

32(З Ь-О- СНгН- c,H,

CHi)i-,

Q-(HcHjV

c.Hj

C,H,

35

-оЧснгЧC,H,

CHjO

ШгC,H,

37

CfH

i

1375141

50 Продолжение табл.1

2980(алифатический С-Н)

1240(P - 0)

1160(Р-ЧМ:,Н,)

1030(P-O-C)

2980 (алмфк-ппвекя С-В)

1240 (F 0) 1160 (РЧЬС,Н,)

1030 (P-O-C) 790 (ароматтвскяй С-Н)

2980 («аиФалпмкя С-Я) 1240 (Г 0)

1160 (,)

1030 (Р-О-С)

790 («роналргас скй С-Н)

se

5Г

58

.(cHih-iWcH sH

сНг э165-170 (0.05) 2980 (алифатический ОН) I390-1385 (нэопрслил)

185-188 (0.05)1240 (Р - 0)

990 (Р-О-С) 185-190 (0.05) 750 (ароматический С-С)

xso-CjH,

HSO-CjH,

59

o-CjH,

w F-O-o- cHiV

e-C,H,

-O-CCHiH- Cl

((сНг)г- :i

(-/иЖ

-CH,

O-o-ccH H€

O-o-CcHji Cl Cl

,,

™-cH-cHr

(сНгЪЙ-с,н,

H-CjH,

ir й-С,Н,

HSO-CjH,

ii30-C,H

6 /::±(сн2Ч70

/:

.N-WHiV

71x5.-CGHtH0

ii-C.H,

72Clir :,H,

73

Л-с,н,

.200-205 (0.05)

195-200 (0.05)

195-200 (0.05)1240 (P - 0)

1000-990 (P-O-C) 210-215 (0.05) .

195-200 (0.05)1390-1385 (иаопропкп)

210-215 (0.05)1240, 990

29SO (ааифаткчеекий С-Н) 1240 (Р - 0)

1070-980 {Р-О-С)

185-190 (0.05) 175-«80 (0,05)

(сНгН.4(СНа)Г д-(/

Шаив/

,Н,

вч:,н.

к«,

а.в,

Продолжение табл.1

2980 (ят пплеяМ (Н) (Р - 0) ()

««

Л

59

1375141

60

Продолжение табл.1

Продолжение табл. 2

Продолжение табл.3