Способ получения производных пропаноламина или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07C217/34 A61K31/138 

(S4) qnOCOB ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОПАНОЛАМИНА ИЛ ИХ СОЛЕЙ

где RI я Rj имеют указанные значения, подвергают вэснмодействию с соединением формулы

Z-R

где R имеет указанные значения;

. Z - реакционноспоообная этерифииированная сложный эфир гкщюксмльни группа,

пря BO-lSuC в среде спирта, содержащего углерода, с последующим при несбходнмосги удвленнем бекзнлъной гругаты путем каталипческ&го шдрнрованяя и выделением целевого продукт в свободном виде или в виде соли.

Процесс нроводят предпочтительно в присутствнм основания, такого, как алкоголят щелочного металла, ввпршиер алкоголят натрия или калия, или карбсншт щелочного металла, например карбонат или калия, или мснкно использовать избыток сходного ам1ша.

Реак10 онноспособно& этеряфицированной в сложный эфир гндроксяльной группой яялЛпся псдроксильная групш, этерифицированная сильной неорганической или органической кислотой, предпочтительно галогенводородной, например хлористоводородной,6ромнстоводородной нли йодисто водо{юдной кислотой, кроме того, серной кислотой, или кой сильной органической кислотой, как, например, бензосульфоновая, 4- бромбензолсульфоновая или 4 толуолсульфоновая, Z предпочтительно хлор, бром или йод.

В качестве низшего спирта используют преимущественно метанол ипн этанол.

Удаление бенэильной группы проводят каталитическим гидрированием - водородом при атмосферном давлении в присутствии палладиевого катализатора на угле.

Целевой продукт выделяют в свободиом виде нли переводят в соль, используя для этого такие кнслоты, как серная, фосфорная, азотная, хлорная, муравьиная, J, уксусная, щюпноновая, янтарная, глхколевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскор новая, малеиновая, ок я1малеиновая или пировшюградная, фенилуксусняя, бензойная, п ямияобензойная, антраниловая, п оксибензойная, салициловая ипн п-аминосаляциловая, метилен бис - оксинафталиноваяЗ-кислота), метансульфо«сжая, зтансульфоновая, оксизтансульфоновая, этиленсульфоновая кислоты, галогенбензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нефтнлсульфоиовая или сульфониловая, метиоинн, триптофан, ;шзии или аргинин.

Пример : 10 г- бензнлоксифенилглицидилового зф|фа в 100 мл этанола насьпцают газообразным аммиаком и в течение 4 час нагревают в автоклаве над кипящей водяной баней. Упаривают растворитель, остаток растворяют в этилацетате и вводят газообразный HCI. Осаждается гидрохлорид, который отфильтровьшают и растворяют в 50 мл Этанола, к которому добавляют 2 - фенил - 1,1 диметнл - этиламин и 15 г Смесь в течение iO ч при 130°С игревают в автоклаве, зат.м упаривают растворитель и остаток смешивают с 100 мл

2 н. HCI и Юмл эфира. Определяют водную фазу, подшелачивают 2 н, NaOH и экстрагируют этилацетатом. Фазу растворителя сушат .над К2СО}.и получают 1 - (2 - фенил- 1,1 - диметилэти гамино) 3(п-бензилоксифенокси)- пропанол 2. Соединение растворяют в этаноле и гидрируют, применяя палладиевый катализатор ш угле (10%Pd) при атмосферном давлении. Полученное основание переводят в гидрохлорид добавкой HCi в простом эфире.

После фильтрации и промывки ацетонитрилом получают гидрохлорид 1 - (2 фенил - 1,1 - диметилэтнламино) 3-(4 - оксифенокси) - пропанола - 2; Т.ПЛ. 160°С. Выход продукта 67% от теоретического.

Пример 2. 8г простого 4 - бензилоксифенилглицидилового эфира в 100 мл этанола насыщаю газообразным аммиаком и в течение 4 ч смесь нагрзвают в автоклаве над кипящей водяной баней. Реакционную смесь упаривают, остаток растворяют в зтилацетате и вводят газообразный HCI. 1 1Дрохлорид осаждают, отфильтровывают и растворяют в 50 мл этанола. К раствору добавляют 5,8 г 2 - (4 - хлорфешш) - 1 - метнлэтилхлорида и 15 г KjCOs.tMecb в течение И ч при 80° нагревают в автоклаве, затем ее упаривают. Остаток смешивают с 100мл 2 н. HCI и 100мл простого эфира. Отделяют водную фазу, подщелачивают 2 н. NaOH и экстрагируют этилацетатом. Этиладетатную фазу сушат над Kj СОз, после чего гидрохлорид осаждают. Гидрохлорид растворяют в этаноле и ги.црируют, применяя палладиевый катализатор на угле (10%Pd) и водород при атмосферном давлении. Реакционную смесь фильтруют и упаривают в вакууме. Получают гидрохлорид 1 - 2 - (4 - хлорфенил) - 1 - метнлэтиламино - 3 - (4 - оксифеноксн)- пропанола - 2; т.пл. I2f С. Выход продукта 71% от теоретического.

П рнмерЗ. 8г простого 4 - беизилоксифенилглицкднлового эфира в 100 мл этанола насьпцают газообразным аммиаком и в течеиие 4ч смесь нагревают в автоклаве над кипящей водяной баней.

После охлаждения до комнатной температуры добавляют 5,8 г 2 (4 хлорфенил) - 1 - метилэткпхлорида. Смесь в течение 10 ч при 130° нагревают в автоклаве и затем ее упаривают досуха. Остаток смешивают с 100мл 2 н. HCI и 100мл простого зфира. Отделяют фазу, подщелачивают 2 н. NaOH и экстрагируют зтилацетатом. Этилацетатную фазу сушат над KjCOa, после чего гидрохлорид осаждают добавлением газообразного HCI. По.пучают гидрохлорид 1 {2 - (4 -хлорфенил) 1 метилэтиламино -3- (4-бeнзилoкcифeнoкcи)-пpoпaнола-2; т.пл. 141°С. Выход продукта 71% от теоретического.,

Пример 4.5г простого 4 - оксифекилглицидилового эфира в 75 мл метанола насыщают газообразным аммиаком при одновременной обработке

аргоном и смесь в течение 4 ч нагревают в автоклаве над кипяшей водяной баней. Упаривают растворитель, остаток растворяют в этилацетате и вводят газообразный HCI. Гидрохлорид осаждают, от-фильтровывают и растворяют в 50 мл метанола. К

раствору добавляют 5,6 г 2 - (4 - хлорфенил) - 1 метилзтилхлорида и 15 г Смесь в течение 10 ч при 100° С нагревают в автоклаве, затем упаривают растворитель и остаток смешивают с 100 мл 2 H.HCI и 100 мл простого эфира. Отделяют водную фазу, подщелачивают 2 H.NaOH ft экстрагируют этнлацетатом. Этилацетатную фазу сушат над KjCOs, после чего гидрохлорид осаждаютдр лением газообразного HCI. Гидрохлорид фильтруют. Таким образом, получают гидрохлорид 1 U - (4 хлорфенил) - I - метнлзтиламино - 3 (4 окотфенокся) - пропакола - 2; т.пл. 122С. Выход продукта 6,15 г (61% от теоретического).

Пример 5. 5г простого 4 - гндроксифеиилглнцидилового эфира в 75 мл пропанола иасьшхают газообразным аммиаком при одновременнсй обработке аргоном и смесь в течение 4 ч нагревают в автоклаве над кипящей водяной баней. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 5,6 г 2 - (4 - хлорфенил) - 1 - метилэтилхлорнда. Смесь в течение 10ч при 120° С нагревают в автоклаве н затеку упаривают досуха. Отделяют водную фазу, подщелачивают 2 H.NaOH и экстрагируют эталацетатом. Этилацетатную фазу сушат над КзСОз и гидрохлорид осаждают добавлением газообразного HCI. Гидрохлорид фильтруют н получают гадрохлорид 1 - (2 - (4 хлорфенип) - 1 -метилэтиламино) - 3 - (4 - оксифенокси) пропанола - 2; т.пл. 122°С. Выход продукта г (63% от теоретического).

Аналогично примерам 2-5 получают соединения в примерах 6-13.

Пример 6. 1- (2- Фенил - 2 - окси - 1 метилзтиламяно) 3 и - оксифеноксн - пропанола 2НС1; т.пл. 163°С (выход 70% от теоретитеского).

Найдено,%: С 61,16; Н 6,83; N 3,87; О 18.18

C,8Hj3N04 НС (МОЛ.В. 353,855)

Вычислено,%: С 61,10; Н 6,84; N 3,96; О 18,09

Пример 7. Сложный этяловый эфир 3 {3 л - оксифенокси - 2 окси) - пропнламино масляной Лислоты (выход 69% от теоретического).

Найдено,%:С60,66; Н7,79; ,60; О 26.78

CisHjaNOj (мол.в. 297,357)

ВыадслбКо,%:С60,59; Н7,80; N4,71; О 26.90

Пример В. 3- (3-п- Оксифенокси - 2 оксипропиламино) бутирамид (выход 71% от теоретического).

Пример 9. 1 - Оксн - трет - буталамино) - 3 п - оксифеноксипропанол - 2 (выход 66% от теоретического). Получают л - оксибензоат; т.пл. 190° С.

Пример 10. 1 - 12 - (и - Оксифенил) - 1 метилэтиламино - 3 - п окснфенокснпропанол (выход 72% от теоретического); тлл. гидрохлорида 192°С.

Найдено,% С 61,22; Н 6,80; N 4,01; О 18,01

CjsHijNO HCI (мол.в. 353,855)

Вычислено,%: С 61,10; Н 6,84; N 3,96; О 18,09

П р и м е р 11. 1 - 2 - (л - Оксифешр) - 1,1 г диметЛлэтяламшю - 3 - п оксифеноксипропаноп 2 (выход 73% от теоретшеского); T.IUI. гидрохл рид1219С.

,%:С62 1; Н7,13; N 3,74; О 17.54 Ci,Hj,N04 «HCI (МОЛ.В. 367,882) Б Вычиспено.%: С 62,03; Н 7,12; N 3,80; О 17,40 П р м м е р 12. 1 Цякяолектйлакяно - 3 - я - жсифеясжсапро1шюл 2 (шход 73% от теорепгского); т.пл гядрохл(яда .

Пример 13; 1 - 2 - (п - Оксяфенял) - 1,1 10 -юиметвлэтвламнво) - 3 - о - хлоре - п - оксяфенокошроланол 2 (выход 69% от тсоретшеского).

Формула нзобрвтвя

1. Способ пояучення производных i omaonннвв o6iiiefr формуял Г

Н) -f O-CHjCHOHCHjNHR,

И - цгаслойяхвя с 3-6 помпа углерода $ига группа

где R - водсфод или пцфоюхя; R - групо

Т

-ГвО

ОН

KHj

и й

-/ VQH МАИ

яя/

ес1Ш R - водород, шш R -группа

-О-О если л - гидрокош;

R - водорсА или метшл; Hj - водород шШ гапогзд, или их солей, отлячавш« соедатение общей формулы §

OCHgCHOHCHaNHa

RlO RS

где RI и RS имеют указаннью эшчегаш, подвергают взаимодействию с соединением формулы

Z-R.

где R имеет указанные зпччения;

7

2 - реакциоиноспособздя этврифици-2. Способ поп. 1,отлич« юшийся тем, что

рояиаим в сложный эфвр гндроксмльная группа,гфоцесс {фовояят я присупглпш основания.

пря 80-130 С в среда спнрта, содержащего

атома углерош, с ооспадхюшям при необхода-Источнкки янформащи, яряшпые во внимйиие

мост хдялеюки бакзаилжЛ грушш путем клапя-Q щж экоюртнэе

тяческого пцрирошаш выделемвем овлмого1. Бюлер К. я Пцзсов Д Оргагагакжке синтезы,

продукта в еаибрдиом виде или в виде соли.К, Мвр, 1973, ч. I, с. 5(Н-5СГ7.