Способ получения производных аминопропанола или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07C217/34 A61K31/138 

I

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе производных с1минопроизводных аминопропанола или их солей, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине.

В патентной и технической литературе широко описано получение производных гшинов взаимодействием аминов с эпоксисоединениями l.

Цель изобретения - синтез новых соединений, которые бы обладали высокой биологической активностью.

Достигается это предлагаемым способом, который основан на известной описанной реакции.

По предлагаемому способу получают производные аминопропаиола общей формулы

R. И -С-С-Кз Шг И

Rj,- водород или метил,

где Rj- гидроксил или группа формулы

-С-О

-с-0

I I

-Ш 0€аН5

ГУ

он

1- водород или бензилгруппа, .Лц- водород или галоген,

20 или их солей заключающийся в том, что сое;динение общей формулы

X

Z -

(ГП)

г-сй-Шх- иш

где - имеет указанные значения, X - гидроксильная группа, Z - реакционнеспособная этерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа или X и г вместе образуют эпоксигруппу, в среде алканола с 1-3 атомами углерода при температуре кипения реакционной смеси с последуюпдам, в случае необгсодшлости, удалением бензилгруппы каталитической гидрогенизацией и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Реакцнонноспособной, этерифицированной гидроксильной группой является преимущественно гидроксильная группа, этерифицированная сильной неорганической или органической кислотой, предпочтительно галогеяводородной кислотой, например хлористоводородно Срсйлистоводородной или йодистоводородной кислотой, кроме того, серной кислотой или такой сильной органической сульфоновой кислотой,как например бензол с уль фоновой 4-бромбензол-сульфоно вой или 4-толуолсульфоновой кислотой. i - хлор, или йод.

в качестве алканола с 1-3 атомами .углерода используют преимущественно. этанол.

Преимущественно в качестве соединения общей формулы 1 используют его щелочную соль, предпочтительно - фенолят натрия который образуется непосредственно в процессе реакции при добавлении щелочного металла,

В случае, когда хотят получить соединение формулы 1 , где Rj - водород, из соединения формулы I , где RJ- бензилгруппа, его подвергают каталитической гидрогенизации известным способсж, например гидрируют врдородс з в среде этанола при атмосферном давлении а присутствии в качестве катализатора палладия на. угле

Целевой продукт выделяют известными методами в свободном виде или переводят в соль, используя для этого такие кислоты, как галогенво- . дородная, муравьиная., уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, .лочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая или пировииоград.1ая фенилуксусная, бензойная, п -аминобенэойная, антраниловая, эт -оксибензойная, салициловая, п -аминосалициловая, метилен- бис-(2 оксинафталиновая кислота-3), метансульфоновая, этансульфоновая, оксизтансульфоновая, этиленсул.ьфоновая кислота, галогенбензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафтилсульфоновая или сульфаниловая

кислоты, метионин, триптофан, лизин или аргинин.

Пример. 2,4 г натрия раствоют в 100 мл этанола и затем добавляют 18,0 г п-бензилоксифенола и 21,7 г 1-{2-фенил-1,1-диметилэтиламй. но )-3-хлорпропанола-2. Смесь нагревают 15 ч в автоклаве над кипящей водяной ва.кной. Затем фильтруют и фильтрат, упаривают досуха. Остаток подкисляют 2 и ЯС1 и экстрагируют эфиром, затем водную фазу подацелачивают 2 н КаОН и экстрагируют этилацетатом, Этилацетат сушат над и получают l-(2-фeнил-l,l-димiвтилэтиламино)-3- п -бензолоксифенокси -пропанол 2. Соединение растворяют г этаноле и гидрируют, применяя палладйевай ката/шзатор на угле (10%PcJ) и водород при атмосферном давлении. Полученное основание переводят is гидрохлорид добавкой НСС в простом эфире. После фильтрации и прс «л®ки ацетонитриломполучают гидроклорид 1- (2 фанил-1,1--диметйдэтйЛамино) 3-{4 оксифеноксй)пропанола-2, т.пл. ..

Выход 68% от теории, 21,6 г. Аналогично получают; , следую11е е соединения, причем соединение по примеру и. получают без каталитической гидрогенизации.

П р и м е р 2. Этил-3 (3-,П оксифенокск-2-окси)-пропиламино -бутират. Выход 17,8 г (67% от тео.рии, масло, основание).

Пример 3. 3 з ti-oкcифeнoкcи-2-oкcипpoпилaминo -бyтиpaмид. Выход 16,2 г (67% от теории, масло, основание).

П р и м е р 4. 1- окси-Tpet. бутиламимо 3-«-оксифеноксипропанол-2.- Выход (НС) 17,7 г (68% от теории) .. t,

П р и м е р 5. I- -2( п -оксифенил 1-метилэтиламино -З-эт -оксифено} сипропанол 2,

Выход (KCt ) 22,2 г (70% от теории) .

Пример 6, I- 2 ( т -оксифенил)-1,2 диметилэтиламино2-З-п оксифеноксипропанол-2.

Выход ( HCt ) 23,7 п (72% от теори Пример 7. 1-р-(Т1 -хлор фенил)-1-метилэтиламино -3- Tt оксифеноксипропанол- 2.

Выход (нее ) 22,6 г (68% от теории) .

П р и м е р 8, 1-циклопвнтиламино-З Г1 -оксифеноксипропанол-2

Выход (KCt ) 17,7 г (69% от теории) .

ПримерЭ. 1- 2-(л -оксифенил)-1,1-диметилэтиламино -3- Q -хлор- Т1- -оксифен6ксипропанол-2. 1° 1,3521 (10% в НгО ) .

( HCt ) 21,6 г (73% от теоВыходрии) . Приме р 10.; l-(2-фeнил-l,l-димeт лэтилaминo)-3- и -оксифеноксипро панол-2. Выход (HCt ) 22,4 г (71% от теории Пример 11. 1- 2-(4-хлорфенил -1,1-диметилэтиламин6}-Э-{4-бензилокси фенокси)-пропанол-2. Выход 71% от теории, т.пл. (НС1). Пример 18. 9 г 3 -бензилок сифенола и 10,25 г 1-(2-фенил-1,1-диметилэтиламино)-2,3-эпоксипропана добавляют к раствору 1,2 г натрия в этаноле. Смесь нагревают в автоклаве над кипящей водяной ванной 10 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильт рат упаривают досуха. Остаток перерабатьшают по примеру 1. Получает гидрохлорид 1-(2-фенш1-1,1-диметилэтиламино)-3-{4-оксифенокси)-пропанола-2 с т.пл. 160С. Выход 57% теории. Формула изобретения Способ получения производных аМино пропанола общей формулы Ej©-/ y-Q-CHj-CHOH-ttHjгде R - циклоалкил с 3-6 атомами углерода или группа Н%г 1 и -C-C-R, CHg Н где Rj- водород или метил. Шй (I) R.- гидроксил или группа фор«с о1,1 Mf J OCjHj RI - водород или бензилгруппа/ йц- водород или галоген, или их солей, отличающийся Тем, что роединение общей формулы Кц- имеют i указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы 2 Ш2--Ш-(Н.1-11НВ (f где S- имеет указанное значение, X- гидроксильная группа, Z- реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа или X и z вместе образуют эпоксигруппу, в среде алканола с 1-3 атомами углерода при температуре кипения реакционной смеси, с последующим, в случае необходимости, удалением бензилгруппы каталитической гидрогенизацией и выделением целевого продукта в свободком виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Бюлер К. Пирсон Д. Органические синтезы., Мир, 1$73, ч, 1 с. 529-530.