Способ получения 2-тетрагидрофурфурил6,7-бензоморфанов или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D221/26 A61K31/341 

577 3 основной огеит, например, карбонат нагрня. Проиесс проводят преик1ущвсгвен1ю при температуре от - 10-С по температуры кипения растворителя или смеси рпстворителей. В зависимости от условий реакции и реагентов получешые продукты реакции являются или стерически, однородными соединениями или смесями из рацемических или оптически активных диастереоизомеров. Лля проведетш процесса используют рассчитанное количество алкилирующего агента формулы 1П или предпочтительно избыток его, работают в присутствии связывающего кислоту вещества . такого как, например, триэтиламин, дициклогексиэтиламин, карбонат натрия, карбонат калия и окись кальция или, предпочтительно, бикарбонат натрия. Несмотря на то, что мож но работать и без растворителей, проведение способа в инертных растворителях, таких, как хлороформ, толуол, этанол, нитрометан, тетрагидро4уран, окись сернистого метила и предпочтительно «иметилформамид, является более целесообразным. Можно использовать и смеси приведенных растворителей. В качестве растворителя можно использовать и избыток алкипирующих агентов, например, избыточный бромид тетрагидрофурфурила. Температуру реакции можно варьировать в широких пределах, причем, нижний пр дел задан слишком медленной скоростью рёакции, и верхний предел - возникновением побочных реакций. Целесообразно работать рри температурах между 50 и 150°, предпочтительно около 10О°С. Соединения общей формулы Г являются основаниями и могут быть переведены обыч ным образом в физиологически переносимые соли. Пригодными для образования соли кислотами являются, например, минеральные кис лоты, такие, как соляная, или органические кислоты, такие,как уксусная кислота. Пример 1. Метаноульфонат (-)-2-( D -тетрагидрофурфурил) 1R, 5R, 9R)-2-икси-5,9-диметип-6,7гбензоморфана. 2,17 г (О,О1 моля) {1R, 5R, 9R)-(-)-2 -окси-5,0-диметил-6,7-бензоморфана, 1,26 г бикарбоната натрия и 1,82 г (О,ОН моля) бромида Б -(-)-тетрагиарофурфурила в смеси из 15 мл диметилформамкда и 25 м тетраги дрофу рана кипятят 75 ч с обратным холодильником, перемешивают, упаривают в вакууме и остаток встряхивают с 35 мл хло роформа и 35 мл воды. Водный раствор экс рагируют 2 раза по 15 мл хлороформа. Объе динешые хлороформные экстракты промывают 30 мл воды, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Продукт растворяют в 25 мл хлороформа и раствор чистят хрома тографически на колонне с 50 г окиси алюмиштя (степень активности III, нейтрально хлоро(})орме. Элюирук т смесью х.чсроформс) и метанола 09:1, После а1гализа методом тонксхзлойной хроматографии фракции, соаержаише целевой пропукт объединяют с чистым еществом и упаривают в вакууме. Остаток от упаривания выкристаллизовывают из смеси из 10 мл метанола и 6 мл воды. После выдержки при температуре в течение 10ч. кристаллизат отфильтровывают и промывают небольшим количеством водного метанола, сушат при температуре 80°С. Получшот 2,3 г (76,5% теории) кристаллического основания с т. пл. 197°С, которая повышается при перекристаллизации из водного метанола до 2О10С, oll -108,5°С (с 1, метанол). Для переведения в метансульфонат, добавляя 0,47 г метансульфоновой кислоты, 1,55 г (О,ОО5 моля) кристаллического основания растворяют в 8 мл этанола и раствор смешивают с абсолютным эфиром до начала помутнения (40 мл). После выдержки в течение нескольких суток при 2°С соль выделяют в виде грубых кристаллов. Кристалдизат отфильтровывают, промывают смесью этанол/ /эфир (1:1), эфиром и сушат 50°С. Получают 1,4 г (7О,5% -теории) продукта с т. пл. 70°, Пример 2. (+)-2(1, -тетрагидрофгур4урил)-(15 , 5S , 9 3)-2-окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфан. Из 2,17 г (0,01 моля) (13, 5S, 9S)-(+)-2 -окси-5,9-диметип-6,7-6внзоморфана, 1,26 г бикарбоната натрия и 1,82 г (0,031 моля) бромида L -( + )-тетрагидро(|урфурила, как описано в примере 1, из водного метанола получают 2,2 г (72,5% теории) указанного соединения с т, пл, 199°, которая после перекристаллизации из водного метанола повышается до 20О°, ,3 (с 1, метанол). Пример 3. (-)-2-( 1 -тетрагидро4урфурил)-(1Я, 51, 91)-(-)-2-окси-5,9-димегип-6,7-бензом6рфак. Из 2,17 г (0,01 моля): (IT ,5R,91)-(-)-2-окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфана, 1,26 г бикарбоната. натрий и Ij82 г (О,О11 моля) бромида L .-(+)-№трагидрофурфгурш1а аналогично примеру 1 в качестве первого кристалпизата из водного метанола получают 2,3 г (76,5% теории) указанного соединения с т. пл. 133°, которая при перекристаллизации из водного метанола повышается до 1370,о1 -98,5° (с 1, метанол). Пример 4, (+)-2-( 1)-тетрагидро1|УР4Урил)-(& , 55 , 95 )-2-окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфан}. Из 2,17 (0,О1 моля) (IS ,5S ,95 )-(+)-2-окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфана 1,26 г бикарбоната натрия и 1,82 г(,0,О11 мопя) бромида) -(-)-тетрагилрофурф рила

аналогично примеру 1 из водиогч) метанола получают 2,1 г (00,5% от теории) указшшого соепинения с т, пп. 133, которая после перекристаллизации повышается до 137°, Y . 98,2.

Пример 5, (-)-2-(D-тетрагидро.:{|урфурил)- (IR , 5R , OR )-2-окси-5,9-циметил-6,7-бенэоморфан и (-)-2-( L-тетрагидрофур4урил)- (1R , 5R , 9R )-2 -океи-S,9-диметил-6,7-белаомо х|)ан,

21,7 г (О,1 моля) (iR ,5R , ЭЯ )-(-)-2 -океи- 5,9-диметил-6,7-бензоморфана, 1 2,6гбикарбоната натрия, 18,2г (0,11 моля) бромида (t/-тетрагидрофурфурила и 2 г йодида калия в 200 мл диметилформамида, перемешивая 18 ч нагревают до 100°, охлаждают и 30 мин при перемешивании смешивают с 40О мл воды. Выделившийся при этом криеталлизат перемешивают еще 2 ч при комнатной, температуре. Затем отфильтровывают, промывают несколькими порциями воды, отфильтровывают при 8О°С, сушат до постоянства веса.

Получают 21,0 г смеси укйзанных диа стереоизомеров. Маточный раствор сохраняют

Лля разделения диастереоиаомеров криеталлизат перекристаллизовывают из 22О мл метилэтилкетона. Охлаждают в течение 10 ч при 2 , отсасывают и промывают набольшим количеством холодного метипэтилкатона, Маточный раствор сохраняют, кристаллы С7 шат при температуре 80°. Получают 11,7 г кристаллов с т. пл. 197°, из которых после перекристаллизации из 27О мл метанола и 135 мл воды получают 1О,6 г чистого (-)-2-(3)-тетрагидро4ур4урил)-(11г , SR.SR)-2 окси-5,Э-димвтил-6,7-бензоморфана 1 с т. пл. 2О1°.

Второй Д 1ас1гереоизомер получают иа маточных растворов диметипформамида и 4eтилэтилкетойа.. Мат очный раствор диметилформамида упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из 5О ми-Днметилформамида и 200м воды. Выстаивают 2 6уток при комнатной температуре, oTcactraatot промывают водой и сушат при 80°, получшэт 4,1 г второго диастереоизомера. Дополнительное количество вещества выделяют иа маточного раствора метилэтилкетона. Его упаривают и остаток кристаллизуют из ЗО мл метилэтилкетона, &лстаивают в течение ночи при комнатной температуре, отсасывают, получают маточный раствор 2 метилэтилкетона и 4,4 г высушенного при температуре 80°С кристалпизата, Криеталлизат перекриеталлизовывают из 35 мл метилэтилкетона, причем получают маточный раствор 3 метнлэтилкетоиа и 1,4 г криеталпизата. Кристаллисшт еостоит из смеси .обоих диастереоизмероввеоотпошении 1:1 и опять может быть разделен вышеогшеанным

образом. Магочшле растворы 2 и 3 объеди fflior и упарнв 1ют в вакууме.Оетаток от упривания,как Еыделентгый из маточного рпствора диметилформамида вторичный криетал; И зат (4,1 г), еостоит изаторого диастереоизомера. Их вместе кристаллизуют из смееи трлуола е бензином {60-80°) в объемном соотношении 70 : 30. После выстаивания в течение 10 ч при комнатной температуре отсасывают, промывают бензином, сушат при температуре 80°. Получают 6,5 г (-)-2-{U-тетрагидрО(|ур(1урнл)-( IR , 5R , ОТ )-2 -окси-5,9-диметип-6,7-бензоморфана} с т. пл. 137°. Из остатка от упаривания маточного раствора путем криеталлизацни из 50 мл смеси толуол/бензин получают еще 2,7 г вещества с той же г, пп. Выход второго диаетереомера -.

Пример 6. .Метанеулы1юнат (-)-2-тетрагидрофур1|) -окси-5,9-9-триметип-6,7-бензоморфана.,

Из 1Д6 г (О,ОО5 моля) ()-2 -окси-5,9,9--три1.гетил-6,7-бензоморфана н 0,91 г бромида D ()-тетрагидрофур41урила аналогично примеру 1 получают вышеуказанное соединение с т. пл. 182°, которая после перекристаллизации КЗ емеен этанол/эфир не изменяется. Получают один из двух оптически акти;в}{ых днастереоизомеров. Второй можно выделить из маточзФлх растворов.

Пример 7, (1г )-2-тетрагидрофур4урил-2 -окси-5,9о(,-аиметил-6,7-бензомор4|ан (рацемические диаетареоизомеры 1 и П).

21,7 г {0,1 моля) (± )-2-oкcи-5,9 -дймeтнn-6,7-бeнзoмopфaнa, 13,7 г бикарбоната натрия, 19,9 г (0,12 моля) бромида (i )-тетрагидрофурф рила и 2 г йодида калия перемешивают в 2ОО мл диметилформамида, 18 ч нагревают до 100°. Охлаждают, смешивают с 4ОО мл воды, отсасывают и остаток неоднократно промывают.водой, отсасывают, сушат при 80°С. Получают 25,4г крнеталлизата, состоящего из обоих рацемических диастереонзомеров J -Ц

; Рацемические диастереонзомеры и выд ляют в виде гидрохлорндов следующим образом, Лобавляя 7,3 мл концентрированной соляной киелоты, смесь дйаетереоизомеров растворяют в 1ОО мл этанола. Выстаивают 1О ч, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают смесью этяиол/эфир 1:1, эфиром сушат на воздухе, а датам при 8О-ЧЗ. Получают 13,5 г гппрохлорид диаетереоизомера 1 и маточный раствор 1. После перекриеталлизацни из 350 мл этанола получают 8,1 чистого вешесгва с т. пл. 294°С и маточный раствор 2. После упаривания маточного раствора 2 до 1ОО мл получают 2,0 г второго кристаллизага с т. пл. 287-288 и маточ Ый раствор 3. 1(х;леаиий вместе е маточным раствором 1 упаривают в вакууме и остаток кристаллт1зуют из 50 мл этанола, причем пояучают еще 1,3 г вещества с т. пп, 287-288° и маточный раствор 4. Кристаллизаты с т. гш. 287-288°С объединяют (4,1 г) и перекристаллизовывают из 40 мл этанола. Получают еще 2,9 г чистого гидрохлоридадиастереоигомера 1 с т. пл. 294°С и маточный раствор 5, Общий выход чистого вещества с т. пп. 294°С оставляет 11,0г. Диастереоизомер II выделяют из маточных растворов 3,4 и 5. Маточные растворы упаривают в вакууме я остаток встряхивают с 75 МП хлор(, 76 мл воды и 10 мл кони, аммиака. После отделения хлороформовой фазы Б делите.сьной воронке, водную фазу еще раз экстрагируют 25 мл хлороформа. Объединенные экстракты хлороформа промыва ют водой, cyiiie.T сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток состоит из сырого основания диастереойзомерЗ II. Его перекрис таллизовывают из 100 мл смеси толуола и бензина (60-80°) в объемном соотнощении 70: ЗО, выстаивают. 10 ч при комнатной тем пературе, отсасывают, промывают небольшим количеством холодной смеси толуол/бензин, бензином и сушат при 8О°С. Получают 1О,6 чистого диастереоизомера II с т. пл. 166°С Упариванием маточного раствора получают 3,5 г остатка, состотцего из смеси обоих диастереонзомеров, который вновь может быть подвергнут описанному разделению. Аналогично примеру 7 получают 11,0 г идрохлорида ( i )-2-тетрагидрофур4урил-2 - -окси-5,91 -дкметил-6,7-бензоморфана (диа стереоизомер 1) и 10,6 г ( 1 )-2-тетрагид ро {ур4урил-2 -окси-5,9о1-димегил-6,7-бенаоморфана (диастереоизомер 11). Путем расщепления рацемата в качестве оптических антиподов из диастереоизомера 1 получают описанные в примерах 1 и 2 соеди нения и из диастереоизомера i , описанные в примерах 3 и 4 соединения. Пример 8. (i )-2-гетрагидрофур4у,: ог рнл-2 -OKCB-S, 9оС-диметил-6,7-бензоморфан (рацемический диастереоизомер Т). 2,17 г (О,О1 моля) 2-оксв-5,9о1-диме тил-6,7-беизом{ фана, 1,26 бикарбоната нат рия и 2,82 г (О,О11 моля) тетрагидрофур- фурилового эфира пара-толуол-сульфокислоты перемешивают и 6 ч кшшгят с о атным холодильником в смеси из 2 О мл днметилформамида и 25 мл тетрагидрофурана. Не охлаж дая смеси, Ьнлыруют и фильтрат в вакууме при температуре примерно 5О° отделяют от гетрагидрофурана. После добавления 4О мл г.оды, как это описано в примере 7, смесь циастереоизомеров кристаллизуют, разделяют и получают 1,0 г гидрохлорида диастереоизо мера 1 с т. пл. . Для переведения в снование гидрохлорид растворяют в 1О мл оды и добавляют по каплям 1 н, аммиак. ыстаивают 1О ч при комнатной температуе, основание отфильтровывают, промывают одой, отфильтровывают и перекристалпизоывают из 2О мл метанола и 7 мл воды. олучают О,75 г вещества с т. пл. 17576°С, которая после перекристаллизации з водного метанола не изменяется. Пример 9. Метансупьфонат (i )тетрагидрофу|эфурип-2/ -окси-5,9,9-тримет1Ш6,7-бензоморфана. ( рацемический диастереовзо ер 1).,. Из 1,16 г (0,ОО5 моля) (±)-2 -окси5,9,9-триметил-6,7-бензоморфана и О,91 г 0,0055 моля) фомида (± )-твтрагиарофурурила аналогично примеру 1 поучают укаанное соединение с т. пл. 207-21О , которая после перекристаллизации из смеси эта90Л/ЭФИР повышается до 21О°С. Получают один из обоих радемических диастереоизомероб, L,.. Второй может быть выделен из маточг1ых растворов.I Пример 1О. ( i )-2-те1ршгидро йгр4урил-2-окси-5-метил-Э(31-этил-6,7-бвнзоморфан.. Смесь 2,31 г (О,01 моля) (± )-2 -окси-5-гаетил-9оС-этип-6,7-беизоморфанй 1,3 г бикарбоната натрия, 1,97 г (О,О12 моля) бромида (;)-гвтрагидрофур(}урила и 0,2 г йодида натрия с 15 мл днметклформамида и 25 мл теграгидро4урава, перемешивают, кипятят с обратным холодильником 6О ч. Продукт реакции выделяют аналогично примеру 1, очищают хроматографически на 75 г окиси алюминия и кристаллизуют из водного метанопа. Выход 1,2 г. Т. пл. 171°С он изменяется .после перекристалпизапиЬ из 20 мл метанола и 5 мл воды. Полученное ветцество является одним из рацемических диастереоизомеров. диастереоизомер может бйыть выделен из маточных растворов. Пример il. ( i )-2-тетрагидро(|урфурил-2 -окси-5-этил-9 Л,-мет1ш-6,7-бензо- морфан.. Из 2,31 г (0,61 моля) (± )-.2-окси-5 этил-9сС-метип-6,7-бензоморфана и 1,97 г (О,О12 моля) бромида (1: )-тетрагидрофур(}урнпа аналогично примеру 1О получают 1,3 г вышеуказанного соединения с т. пп. 17ООС, которая при перекрвсталли- зации из ЗО МП метанола и 1О мп воды не изменяется. Полученное таким образом выкристаллизовавшееся вещество является одним из обоих образовавшихся во время реакции рацемических диастереоизомеров. Второй днастереоизомер может быть выделен из м&ч точных растворов.